1、 n免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础。的基础。n自自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用甚广。肾脏病临床治疗中应用甚广。n 1960 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 激素激素n 1970 抗抗T细胞抗体细胞抗体n 1980 环胞素环胞素A 3 其他单克隆抗体其他单克隆抗体n 1990 咪唑立宾咪
2、唑立宾 他克莫司他克莫司 霉酚酸酯霉酚酸酯 来氟米特来氟米特 n 西罗莫司西罗莫司 抗抗25单抗单抗 利妥昔单抗利妥昔单抗n 。治疗肾小球疾病基本药物之一机理：抑制炎症反应 免疫抑制 需要糖皮质激素治疗的肾脏疾病原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损失 初量足、减量慢、维持长n小剂量激素小剂量激素 10n中剂量激素中剂量激素 0.50.8n诱导剂量激素诱导剂量激素1n n大剂量冲击大剂量冲击 5001000n重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血系重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血系统损害、狼疮脑病）统损害、狼疮脑病）n新月体肾炎新月体肾炎n重症过敏性紫癜肾炎重症过敏性紫癜肾炎n系统性血管炎系统性
3、血管炎n新月体型肾病新月体型肾病诱发和加重感染 库欣样综合征水、电解质紊乱 糖尿病类固醇性溃疡 高血压三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛骨质疏松和骨坏死 促发高凝精神神经症状n严格掌握适应症n详细了解病人有无禁忌症n遵循疗程和方案n密切观察副作用作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久n 2-3日分两次口服n 200 滴注隔日n冲击治疗：0.5-0.752体表面积，每月1-2次n 总量6-8g(150)n胃肠反应n出血性膀胱炎n肝损害n骨髓抑制n感染n严重脱发n性腺抑制n致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等
4、 通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断和合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用 n用法：为1-2日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月n毒副作用：胃肠道反应、骨髓抑制、感染、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等 2抑制作用抑制作用 对对4的作用的作用 对对8的作用的作
5、用 （）（）()对对10的作用的作用 -副作用副作用:多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生 -高血压、高脂血症高血压、高脂血症 -肾毒性肾毒性 高血糖高血糖 -神经系统神经系统 -对对的作用的作用 提高提高 -抑制抑制受体受体 -n 抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2产生。n 可用于轻至中度狼疮、紫癜肾炎、肾炎及类风湿关节炎合并肾损害的治疗和环磷酰胺、骁悉诱导缓解后的维持治疗n 初始剂量50-100，3天后改为2030维持，不良反应有恶心、腹泻、皮疹、肝脏损害n作用于免疫抑制的多个环节：n 1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖n 2.抑制细胞核因子，抑制2产生n
6、 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态n适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性肾小球肾炎均适宜使用n n常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片n用法：雷公藤多甙片剂量10-20，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月n毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等 n雷帕霉素雷帕霉素(,)/(,)/西罗莫斯（西罗莫斯（,）n用于移植术后抗排斥治疗，特别环用于移植术后抗排斥治疗，特别环胞素肾毒性患者，有报告引起蛋白胞素肾毒性患者，有报告引起蛋白尿，肾脏病领域使用经验不多
7、。尿，肾脏病领域使用经验不多。n是一种直接对抗B淋巴细胞上20抗原的单克隆抗体n主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治疗一些自身免疫性疾病、肾脏疾病。(、特发性膜性肾病）1级：我们推荐（多数患者应接受推荐的治疗方案）2 级：我们建议(不同的患者可有不同的选择，个体化建议患者选择最佳的治疗方案）未分级：根据临床普遍认识提供相应指导无适当的证据支持 支持证据的质量评价等级分为A（高）、B（中）、C（低）、D（极低）四级。n急进性肾炎急进性肾炎n肾病肾病n局灶节段性肾小球硬化（）局灶节段性肾小球硬化（）n膜性肾病膜性肾病n狼疮性肾炎狼疮性肾炎n血管炎血管炎n 分为三型n 型：抗基底膜型：血
8、浆置换为首选治疗n 型：免疫复合物型（、过敏性紫癜、等）n 型：寡免疫沉积型（血管炎）n 甲强龙冲击疗法：适于、型n 7-15(0.5-1.0)3天，1-3疗程，后继口服泼尼松1，4-12周后减量n 需联合或、爱诺华等n尿蛋白大于3.5：激素正规治疗n尿蛋白1-3.5：（3-6月）、激素(0.5-0.8，两月始减量，至少用半年）n尿蛋白小于1：为主（双倍剂量）n 以上都需结合肾脏病理n 新月体型肾病：有大量新月体形成者，给予甲基强的松龙冲击，环磷酰胺及抗凝剂积极治疗。并辅以血液净化等。n 250,病理肾小球硬化 50%以下，病理活动性病变为主，（强的松40并在两年内减至10，1.5用3月,然后
9、予硫唑嘌呤1.5治疗至少2年）n 若硬化多，只考虑（肾功许可）n不建议患者使用激素联合或，除非有新月体且肾功能迅速恶化(2D)n不建议30的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体且肾功能迅速恶化（2C）n 以、降压、降脂为基础n 足量糖皮质激素，较长时间用药 泼尼松1(最大剂量为80）至少4周，若耐受最长16周n 激素抵抗性，建议3-5,分2次服药，至少使用4-6个月，如果获得缓解，建议继续使用治疗至少12个月，之后逐渐减量。n 其他免疫抑制剂：普乐可复、爱诺华n蛋白尿3，无，肾功正常：n尿蛋白3-6，无症状：，监测n尿蛋白6，6月以上或血25：激素、他克莫司n不推荐激素单药n推荐口服/静脉激素隔
10、月交替并联合口服烷化剂，6个月n与苯丁酸氮介相比，建议使用n推荐初始方案后进行至少6个月保守治疗（除非肾功能恶化），再对患者缓解情况进行评估n不推荐激素单药、不建议、用于初始治疗n对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用或至少6个月n若治疗6个月未缓解，建议终止其治疗n获得或后，建议在4-8周内逐渐降低药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月I I轻微系膜性狼疮肾炎轻微系膜性狼疮肾炎系膜增生性狼疮肾炎系膜增生性狼疮肾炎局灶性狼疮肾炎局灶性狼疮肾炎(活动性病变和硬化性病变活动性病变和硬化性病变)弥漫增生性狼疮肾炎（节段弥漫增生性狼疮肾炎（节段(S)(S)与球性与球性(G)(G)，活动，活动
11、性性(A)(A)和硬化性和硬化性(C)(C)）V V膜性狼疮肾炎膜性狼疮肾炎晚期硬化性狼疮肾炎晚期硬化性狼疮肾炎 .J 2004;15:241-250仅有血清学检查异常仅有血清学检查异常无临床表现无临床表现 密切追踪暂不用药密切追踪暂不用药轻症表现，尿蛋白轻症表现，尿蛋白3无大量无大量肾功正常，病理肾功正常，病理型者型者P20-40?肾病综合症、尿多少不定肾病综合症、尿多少不定肾功正常病理肾功正常病理、型型P1全身活动病变和全身活动病变和/或肾炎或肾炎综合征、少尿综合征、少尿病理病理型细胞坏死型细胞坏死血管炎、襻坏死血管炎、襻坏死P冲击治疗冲击治疗 伴血栓性血小板减少伴血栓性血小板减少加用小剂
12、量阿司匹加用小剂量阿司匹林等抗血小板凝聚药物林等抗血小板凝聚药物病情呈慢性过程病情呈慢性过程,肾病理肾病理改变也以慢性病变为主改变也以慢性病变为主不要盲目长期大剂量不要盲目长期大剂量使用激素和细胞毒药物使用激素和细胞毒药物狼疮肾炎出现肾衰竭狼疮肾炎出现肾衰竭治疗的指针治疗的指针 指对规范治疗无效或依赖，疾病迁延不愈或反复发作。指对规范治疗无效或依赖，疾病迁延不愈或反复发作。患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮质血症和高血压患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮质血症和高血压 肾脏病理常为型、型、肾脏病理常为型、型、V型或型、型型或型、型 治疗：治疗：激素冲击激素冲击 激素激素加用免疫球蛋白、血浆置换、免
13、疫吸附加用免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附大剂量化疗或加干细胞移植大剂量化疗或加干细胞移植激素激素激素激素506多靶点治疗多靶点治疗n 骁悉骁悉 0.5g n （体重（体重50的患者剂量为的患者剂量为0.75）n 506 2（n （体重（体重50的患者剂量为的患者剂量为3）n 使血药浓度维持于使血药浓度维持于4-7。n 甲基强的松龙甲基强的松龙 冲击治疗（冲击治疗（0.53天）天）n 强的松强的松0.6d4 8周后缓慢减量维持周后缓慢减量维持n 白细胞计数白细胞计数30003，4计数计数200，应减量治疗，应减量治疗n 白细胞计数白细胞计数25003，4计数计数150，应停止治疗，应停止治疗 激
14、素及免疫抑制剂使用取决肾外狼疮临床表现（未分级）尿蛋白大于3g，病理改变轻微或增生硬化改变，建议使用激素或钙调蛋白抑制剂（)（2D）初始诱导缓解：推荐联合应用糖皮质激素初始诱导缓解：推荐联合应用糖皮质激素(1A)和免疫抑制剂（如环璘酰胺和免疫抑制剂（如环璘酰胺(1B)或霉或霉酚酸酯酚酸酯(,1B)对于严重增生性肾炎（快速进展肾功不全，对于严重增生性肾炎（快速进展肾功不全，弥漫性（弥漫性（50%）肾小球新月体形成或血管）肾小球新月体形成或血管襻坏死），考虑采用足量间断冲击治疗。襻坏死），考虑采用足量间断冲击治疗。维持治疗：推荐将小剂量糖皮质激素（维持治疗：推荐将小剂量糖皮质激素（10泼尼松或其他
15、等量糖皮质激素）与泼尼松或其他等量糖皮质激素）与(1-3)(1B)、硫唑嘌呤（、硫唑嘌呤（,1.5-2.5()(1B)或或(当不能当不能耐受及时耐受及时)(2C)联合使用联合使用 对于蛋白尿属非肾病综合征范畴且肾功正常单纯型，推荐使用羟氯奎、肾脏保护及控制肾外狼疮治疗(1B)对于持续存在肾病综合征范畴蛋白尿单纯型，建议用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗，即、(2D)、(2C)或(2C)对于肾活检确定+、+型的患者，推荐治疗方案分别同或型患者(1C)对于复发患者建议使用原治疗方案诱导缓解治疗(2B)若重复使用原方案治疗导致过量，推荐使用不含的初始治疗方案(2B)若怀疑患者肾脏病理分型发
16、生变化或不能确定肾脏病变程度，可考虑重复肾活检（未分级）对于多种常规治疗都无效，可考虑丙球、利妥昔单抗(2D)重症治疗重症治疗甲强龙冲击疗法：甲强龙冲击疗法：肺出血、肾脏小血管纤维素样坏死、肺出血、肾脏小血管纤维素样坏死、肾小球细胞新月体形成的患者，肾小球细胞新月体形成的患者，0.5-0.5-1.01.0次，每日次，每日1 1次，次，3 3次为一个疗程，继次为一个疗程，继以口服强的松治疗。以口服强的松治疗。血浆置换：血浆置换：主要适应证为合并抗抗体主要适应证为合并抗抗体+、严重肺、严重肺出血者，出血者，每次置换血浆每次置换血浆2-4L2-4L，每日，每日1 1次，连续次，连续7d7d，其后可隔
17、日或数日一次，其后可隔日或数日一次，直到肺出血或等活动指标得到控制，直到肺出血或等活动指标得到控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆交替使置换液可用白蛋白或新鲜血浆交替使用。用。诱导缓解期治疗诱导缓解期治疗 糖皮质激素联合（证据）糖皮质激素联合（证据）强的松（龙）初期治疗为强的松（龙）初期治疗为1 1，4-6W4-6W，病情控制后逐步减量，治疗病情控制后逐步减量，治疗3 3个月可减至个月可减至1010，再维持，再维持6 6月（也有主张维持疗程月（也有主张维持疗程1.5-1.5-2.02.0年）；年）；口服剂量为口服剂量为2 2，分两次服用，持续，分两次服用，持续3-3-6 6月。（静脉冲击疗法：月。
18、（静脉冲击疗法：0.6-1.00.6-1.0月月6 6，改每改每3 3月月1 1次，疗程次，疗程1.5-2.01.5-2.0年，较口服副年，较口服副作用低）作用低）维持期治疗维持期治疗 小剂量糖皮质激素联合，一般认为应小剂量糖皮质激素联合，一般认为应在诱导缓解完成后维持至少在诱导缓解完成后维持至少2 2年，也有年，也有作者认为应延长到作者认为应延长到4 4年。年。但考虑的副作用但考虑的副作用,累积量达累积量达10 g 10 g 左右左右时建议换用其他细胞毒药物或免疫抑时建议换用其他细胞毒药物或免疫抑制剂。制剂。（1 1）硫唑嘌呤是替代证据最强的药）硫唑嘌呤是替代证据最强的药物物,2 (d),2 (d)可维持可维持2 2 年左右。年左右。（2 2）吗替麦考酚酯也是有前景的药物）吗替麦考酚酯也是有前景的药物（3 3）来氟米特）来氟米特20-3020-30有报道维持缓解有报道维持缓解获得成功。（缺乏证据）获得成功。（缺乏证据）n较大剂量n较长疗程n肯定的毒副作用n 个体化衡量治疗疾病控制治疗疾病控制减轻蛋白尿减轻蛋白尿副作用发生可能副作用发生可能和承受能力和承受能力
