1、铁蛋白的临床应用铁蛋白的临床应用南海区人民医院检验科南海区人民医院检验科赵学峰赵学峰常见不明原因发热病因与实验室检查常见不明原因发热病因与实验室检查Cui-Ping Liu,Zhi-YongLiu,et al.Diagnostic Value of Common Inflammatory Markers on Fever of Unknown Origin.Jpn.J.Infect.Dis.,69,378383,2016成人成人Still病是病是FUO的常见原因的常见原因Ferrtin肿瘤和结缔组织病肿瘤和结缔组织病PCT感染性疾病感染性疾病血清铁降低而铁蛋白升高，你如何解释？血清铁降低而铁蛋
2、白升高，你如何解释？感染病例感染病例透析病例透析病例Suchdev PS,Williams AM,Mei Z,et al.Assessment of iron status in settings of inflammation:challenges andpotential approaches.Am J Clin Nutr.2017 Dec;106(Suppl 6):1626S-1633S铁蛋白预测血液学疾病的评分权重最大铁蛋白预测血液学疾病的评分权重最大Bone Marrow Scorep 外周血涂片红系、白系的改变：6分p 铁蛋白1000ng/ml：5.5分p 脾肿大：4分p PLT减
3、少：2分p LDH、贫血、粒细胞减少：各1分Cut-off取值取值6时，对正常免疫功能人群预测血液病的敏感性时，对正常免疫功能人群预测血液病的敏感性93%、特异性、特异性58%Hao-Yuan Wang et al.A Bone Marrow Score for Predicting HematologicalDisease in Immunocompetent Patients With Fevers of Unknown Origin.Medicine Volume 93,Number 27,December 2014重症登革热：铁蛋白升高显著重症登革热：铁蛋白升高显著铁蛋白铁蛋白CD16
4、3CD25登革热患者登革热患者Ferritin显著高于其它炎症发热病例显著高于其它炎症发热病例 ferritin 取值取值1291ug/L时时,诊断敏感性诊断敏感性82.6%、特异性、特异性100%.Roy Chaudhuri S,Bhattacharya S,Chakraborty M,et al.Serum Ferritin:A Backstage Weapon in Diagnosis of Dengue Fever.Interdiscip Perspect Infect Dis.2017:463-489.临床常见极端升高铁蛋白的调研临床常见极端升高铁蛋白的调研LIS检索：极度升高铁蛋白
5、疾病分布pA单位年Ferrtin检测量：25966，极度升高病例141(3000)pB单位年Ferrtin检测量：53815，极度升高者41例（10000)p随着Ferrtin升高，死亡率增加Ferrtin3000ug/LFerrtin10000ug/L综合医院综合医院:升高铁蛋白的临床指向升高铁蛋白的临床指向p 回顾1394 高铁蛋白患者p ferritin 平均浓度1024g/L,49.2%的结果处于 501-1000g/L.p 高铁蛋白最常见原因:l 非HIV类免疫缺陷病毒感染l 实体瘤l 肝功异常l 肾衰l 血液学疾病p 升高人群:51%存在多个病理原因SenjoSenjo H H,H
6、iguchi THiguchi T,Okada Okada S S,et,et al.al.HyperferritinemiaHyperferritinemia:causes and significance in a general hospital.:causes and significance in a general hospital.Hematology.Hematology.2018 Jun 19:1-6 2018 Jun 19:1-6铁代谢途径示意图铁代谢途径示意图p 实验证明TNF-、IL-1能刺激铁蛋白的分泌p 铁蛋白对Fe2+螯合成Fe3+,降低自由基活性p 肝细胞、Ku
7、pffer细胞、肾近端小管细胞、巨噬细胞是铁蛋白的主要分泌细胞类型p 预示病情严重，预后不良铁代谢的病理生理学铁代谢的病理生理学p 贮存铁的蛋白：在哺乳类动物的肝和脾中含量最多p 铁蛋白含量测定是目前诊断隐性贫血最早最准确的指标，诊断符合率可达95.5%。p 肝癌、肺癌、胰癌、白血病等时标志物p 肝癌患者有铁蛋白增高的原因可能是：肝癌细胞能合成和分泌铁蛋白或异铁蛋白。肝癌组织对铁蛋白的摄取及清除受到影响。肝细胞损害坏死，贮存在肝细胞浆中的铁蛋白溢入血中p 除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道肿瘤如食管癌、胃癌、直结肠癌均不升高铁蛋白的结构与功能铁蛋白的结构与功能铁蛋白降低：铁蛋白降低：铁贮存减
8、少、铁蛋白合成减少、维生素C缺乏等、甲低Ferrtin是缺铁性贫血最有价值的指标铁蛋白升高：铁蛋白升高：过多输血、不恰当铁剂治疗、炎症或恶性病变、肝脏炎症、急性心肌梗死早期也出现铁蛋白升高。铁的体内代谢与功能铁的体内代谢与功能铁蛋白与其它标志物联合为铁蛋白与其它标志物联合为FUO提供线索（提供线索（1）p 112例FUO，20余指标p 确诊：感染30.4%,肿瘤10.7%,非感染炎症33%，其它 5.4%，未确诊25%p 感染依据：CRP60 mg/L(OR：6.0），嗜酸性粒细胞40/mm(OR4.1)，铁蛋白 =2 以上风险因子，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为 91.4%,9
9、2.3%,86.5%,和 95.2%侧重于铁蛋白在细菌感染性是正常的Efstathiou SP,Pefanis AV,Tsiakou AG,ey al.Fever of unknown origin:discrimination between infectious and non-infectious causes.Eur J Intern Med.2010 Apr;21(2):137-43.铁蛋白与其它标志物联合为铁蛋白与其它标志物联合为FUO提供线索（提供线索（2）高Ferrtin和轻链或血清蛋白电泳要怀疑淋巴瘤、非感染性炎症Cunha BA,Durie N,Selbs E,Pherez
10、 F,et al.Fever of unknown origin(FUO)due to Rosai-Dorfman disease with mediastinal adenopathy mimicking lymphoma:diagnostic importance of elevated serum ferritin levels and polyclonal gammopathy.Heart Lung.2009 Jan-Feb;38(1):83-8.矛盾点：铁蛋白在感染时升高Brendan J.Kelly,MD,MSCE,Ebbing Lautenbach,et al.Combined
11、biomarkers discriminate a low likelihood of bacterial infection among surgical intensive care unit patients with suspected sepsis.Diagn Microbiol Infect Dis.2016 May;85(1):109115Jennifer H.Han,a,b,cIrving Nachamkin,dSusan E.Coffin.Use of a Combination Biomarker Algorithm To Identify MedicalIntensive
12、 Care Unit Patients with Suspected Sepsis at Very Low Likelihood of Bacterial Infection.Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2015（59）：6494-6500没有确定结论没有确定结论铁蛋白升高预后不良铁蛋白升高预后不良p 感染和SIRS检验组(n=3417)、验证组(n=1704).p 检验指标：Ferritin,sCD163,IL-6,IL-10,IL-18,IFN-、TNF-p MALS 发生率：3.7%p ferritin 4420 ng/ml 者死亡率 66
13、%p Ferritin 与IL-6,IL-18,INF-,sCD163正相关 p 铁蛋白下降39）83100肌痛肌痛8498关节炎关节炎8894咽痛咽痛5092皮疹皮疹8790体重下降体重下降1976淋巴结肿大淋巴结肿大4874脾肿大脾肿大4555浆膜炎浆膜炎2353腹痛腹痛948肝大肝大2944心包炎心包炎2437肺炎肺炎931实验室检查 实验室检查实验室检查ESR（50mm/h）白细胞升高（1240109/L）贫血中性粒细胞增加（80%）低蛋白血症肝酶升高血小板增多出现率（出现率（%）96-10071-9759-9255-8844-8535-8552-62p低蛋白血症：近半数患者平均315
14、g/Lp免疫球蛋白高，多数为IgG；p90%以上患者抗核抗体和RF阴性；p80%以上患者血清铁蛋白高，常5倍，尤以急性期显著Calabro标准标准p 无其他原因的高峰热（无其他原因的高峰热（39），每日），每日1-2个高峰。个高峰。p 关节炎或关节痛或肌痛关节炎或关节痛或肌痛p ANA和和RF阴性（标准方法）阴性（标准方法）p 至少具备以下至少具备以下2项：项：JRA皮疹，全身性淋巴结病，脾肿大，皮疹，全身性淋巴结病，脾肿大，肝肿大，一种心肺表现（胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌肝肿大，一种心肺表现（胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌炎），中性粒细胞增加（炎），中性粒细胞增加（WBC15109/L）p 排除
15、其他原因的高热，皮疹，关节炎或关节痛。排除其他原因的高热，皮疹，关节炎或关节痛。p 确诊：满足以上五项可确诊，否则只是试验性诊断。该标确诊：满足以上五项可确诊，否则只是试验性诊断。该标准敏感性准敏感性90%，特异性，特异性100%其它标准：Reginato标准和Medsger标准，大同小异误诊误诊与与原因分析原因分析p 误诊率高p 缺乏对该疾病的足够认识；p 该疾病的诊断属于排除性诊断p 辅助检查不能在短时间内完成，使得医生满足于常见病的诊断p 起始激素量使用不够，动摇诊断方向p 同时存在的感染引向错误方向p 该病在晚期可符合“系统性红斑狼疮”、“类风湿性关节炎”的全部诊断标准及“风湿热”的部
16、分诊断标准，使得临床医生在诊断该疾病时出现动摇治疗策略治疗策略p 抑制全身的炎症反应；p 减轻受累脏器病变；p 防止复发及保持关节功能。p NSAIDp 皮质类固醇激素（剂量要大）p 抗风湿病制剂p 剂量较大噬血细胞综合征噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS）原发性噬血细胞综合征，原发性噬血细胞综合征，HLHHLHp 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。p 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。p 多发生于婴幼（0.12/10万）p 未经治疗中位生存时间10 000
17、 g/L10 000 g/L时才对时才对确诊确诊HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的特异性的特异性 不同疾病血清铁蛋白初始值不同疾病血清铁蛋白初始值Allen CE,et al.Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.细胞免疫功能异常细胞免疫功能异常 n可有自然杀伤可有自然杀伤(NK)(NK)细胞数量及活性降低细胞数量及活性降低n诊断标准之一诊断标准之一n有研究认为有研究认为NKNK细胞数量明显降低及细胞数量明显降低及CD8CD8十十T T细胞数量明细胞数量明显升高者均预后不良显升高者均预后不良 Janka G.Klin Padi
18、atr 2009 Sep;221(5):278-85.HLHHLH临床表现及辅助检查阳性率临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.HLH-2004HLH-2004诊断标准诊断标准(中文版）中文版）满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:1.分子生物学诊断符合HLH 2.满足以下8条中的5条诊断标准 原始诊断标准(所有患者均需要评估)发热(持续时7 d,最高体温38.5)脾大（肋下3cm）血细胞减少：影响2或3系外周血细胞(血红蛋白90 g/L(新生儿:血红蛋白l00g/L)血小板100 x 109/L，中性粒细胞1.0 x109/L)高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症 禁食后三酰甘油3.0
19、 mmol/L 或正常值3个标准差 纤维蛋白原1.5g/L或正常值3个标准差 骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据 新增诊断标准 NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标)铁蛋白500 g/L 可溶性CDR(sIL-2r)2 400 U/mL 备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。p 早期诊断早期治疗早期诊断早期治疗p 治疗目标治疗目标n 抑制严重的免疫活化状态抑制严重的免疫活化状态n 杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）n 针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等针对存在诱发因素的治疗如
20、感染、肿瘤等n 替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植 HLHHLH治疗策略治疗策略HLHHLH治疗用药物治疗用药物依托泊苷：依托泊苷：n 细胞毒类药物，细胞毒类药物，n 对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强n 目前是家族性目前是家族性HLH(FHL)HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。的首选药物，也是治疗的关键药物。皮质激素：皮质激素：地塞米松地塞米松(DEX)(DEX)，其通过血一脑脊液屏障较泼尼松，其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价好，并有较高的治疗效价支持支持/对症治疗：对
21、症治疗：p抗感染p血浆/血浆置换p凝血因子、血小板、红细胞p抗DIC，水电酸碱平衡p营养、热量p器官功能维持:呼吸支持等。小小 结结铁蛋白极度升高常见于：铁蛋白极度升高常见于：l 严重败血症严重败血症l 嗜血细胞性淋巴细胞增多症嗜血细胞性淋巴细胞增多症l 肝病肝病l 恶性肿瘤（肝癌、胰腺癌、白血病）恶性肿瘤（肝癌、胰腺癌、白血病）l 铁摄入过多（输血）铁摄入过多（输血）l 成人发作的成人发作的StillStill病病l 嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征铁蛋白的特异性还是欠佳，即使是极度升高铁蛋白的特异性还是欠佳，即使是极度升高建议纳入炎症标志物，缩小诊断方向建议纳入炎症标志物，缩小诊断方向山东莱博生物科技有限公司:2018年-2020年连续三年对优秀的检验医学科普、科研人才进行奖励！
