1、.免疫学基础与高免疫学基础与高IgMIgM综合征综合征.免疫学概述一、免疫（一、免疫（immunityimmunity）的概念）的概念v传统概念传统概念 免除瘟疫即抵御传染病的能力免除瘟疫即抵御传染病的能力v现代概念现代概念 免疫是指机体识别和排除抗原性异物的特异性生免疫是指机体识别和排除抗原性异物的特异性生理反应，其作用是维持机体的生理平衡和稳定，理反应，其作用是维持机体的生理平衡和稳定，其结果通常对机体是有利的，但在一定条件下也其结果通常对机体是有利的，但在一定条件下也可以有害。可以有害。.二、免疫的功能v免疫防御免疫防御 ：抗感染：抗感染 过低或缺如过低或缺如 免疫缺陷免疫缺陷 过强过强
2、 超敏反应超敏反应v免疫监视：免疫监视：识别、清除突变细胞识别、清除突变细胞 肿瘤肿瘤/病毒持续感染病毒持续感染v免疫稳定免疫稳定 ：自身免疫耐受和免疫调节：自身免疫耐受和免疫调节.成熟成熟T T、B B淋巴细胞定淋巴细胞定居、免疫应答场所居、免疫应答场所T T、B B淋巴细胞分化淋巴细胞分化成熟的场所成熟的场所三、免疫系统的组成三、免疫系统的组成.免疫系统免疫系统=国防系统国防系统 中枢性免疫器官中枢性免疫器官=国防部国防部 外周性免疫器官外周性免疫器官=各大军区各大军区 免疫细胞免疫细胞=战士战士 免疫分子免疫分子=武器武器.基本过程分为以下基本过程分为以下四四个阶段个阶段:抗原识别；抗原
3、识别；淋巴细胞的活化增殖与分化；淋巴细胞的活化增殖与分化；免疫效应免疫效应；（4）淋巴细胞的凋亡淋巴细胞的凋亡。四、免疫应答四、免疫应答.免疫应答过程免疫应答过程第三阶段第三阶段 免疫效应免疫效应第四阶段第四阶段 淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡DC细胞对抗原的识别、摄取、加细胞对抗原的识别、摄取、加工、提呈抗原给工、提呈抗原给T细胞的过程细胞的过程（APC）T细胞提供共刺激因子和细胞细胞提供共刺激因子和细胞因子，辅助因子，辅助B细胞合成免疫球细胞合成免疫球蛋白蛋白抗原第一阶段第一阶段 抗原提呈抗原提呈 第二阶段第二阶段 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖 T T细胞、抗体和淋巴因子细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫
4、效应（发挥免疫效应（TCLTCL、ADCCADCC）.按照免疫应答获得的方式和作用特点分为：按照免疫应答获得的方式和作用特点分为：固有免疫、适应性免疫固有免疫、适应性免疫 组织屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构 固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、T细胞、NK细胞、NKT细 胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱 性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。.适应性免疫适应性免疫v细胞免疫：T细胞介导v体液免疫：B细胞介导.B细胞的发育阶段细胞的发育阶段.识别抗原传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号.重链可变区基因重排示意图重链可变区基因重排示意图.ICAM-1LFA-122.协同刺激分子协同刺激分子 B淋巴细胞重要的表面分子
5、示意图淋巴细胞重要的表面分子示意图.分泌型分泌型Ig（抗体抗体）是发挥免疫功能的效应分子，）是发挥免疫功能的效应分子，膜结合型膜结合型Ig（mIg）构成识别抗原的受体。）构成识别抗原的受体。.NH3+coo-*.单体、双体、五聚体单体、双体、五聚体.抗体结合抗原产生的生物学作用抗体结合抗原产生的生物学作用 1.中和作用：中和作用：.v _v 初次应答初次应答 再次应答再次应答v _v 潜伏期潜伏期 长长 短短v 高峰浓度高峰浓度 低低 高高v 维持时间维持时间 短短 长长v AbAb类型类型 主要为主要为IgM IgM 主要为主要为IgGIgGv Ab Ab效价效价 低低 高高v 亲和力亲和力
6、 低低 高高v _抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律.IgAIgMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7Receptors.高高IgMIgM综合征综合征.内内 容容 治疗治疗.v1961年由Rosen等首次报道，是一种罕见的原发性免疫缺陷病 v特点为血清IgM正常或升高，IgG、IgA、IgE明显减少或缺乏v临床主要表现为反复细菌感染，常有中性粒细胞减少、淋巴组织增生，可伴自身免疫性疾病和肿瘤 v男性多见，多为X染色体连锁遗传(70)，个别为常染色体隐性或显性遗传，后天获得性HIGM也有报道。.v其缺陷与免疫球蛋白类别转
7、换(immunoglobulin class-switch recom-bination,Ig CSR)障碍有关 v根据缺陷分子的不同将HIGM主要分为四种类型 v病死率在10%左右 v异基因骨髓移植(all-BMT)是目前治疗HIGM最为有效的手段.发病机制发病机制CD40与CD40LvCD40分子属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族。CD40表达于成熟B细胞、某些上皮细胞和内皮细胞、淋巴样并指细胞、滤泡样树突状细胞及活化的单核细胞表面。vCD40配体又称CD154，为TNF超家族成员，属五类跨膜蛋白，以三聚体形式结合CD40分子。CD40L主要表达在活化的CD4+T细胞、部分CD8+T细胞
8、和T细胞，而静息的T细胞不表达CD40L。.CD40与与CD40LvT细胞一旦活化便迅速表达CD40L，与B细胞表面组成性表达的CD40结合，是B细胞进行免疫应答、形成淋巴结生发中心、进行免疫球蛋白类别转换的关键信号。v主要介导以下几方面功能:作为协同刺激信号参与对B细胞应答，参与TD-Ag诱发的免疫应答，包括促进B细胞增殖分化，产生抗体和类别转换;诱导记忆性B细胞形成;参与B细胞阴性选择和阳性选择。vCD40L基因突变的结果改变了CD40蛋白的晶体结构，使其与CD40结合位点不能有效暴露或增强该区的厌水性，从而不能与CD40分子结合，导致T细胞依赖的抗原再次免疫应答障碍。.分分 型型v根据缺
9、陷分子的不同将HIGM主要分为四种类型：HIGM1 HIGM2 HIGM3 HIGM4.HIGM1vHIGM1是由CD40L基因(位于Xq26.3-27.1)突变引起的，因为CD40L基因位于X染色体上又称为X-连锁HIGM。vHIGM1患者CD40L基因突变可以发生在整个基因区域的不同部位，但在第5号外显子更为多见。vCD40L基因突变具有高度的异质性，目前已发现100多种CD40L基因突变类型。.CD40L基因一旦发生突变，v可使T细胞表面CD40L表达降低，v或导致CD40L不能与CD40分子结合，v或影响了CD40分子三聚体的形成，从而使T细胞表面不表达CD40L。.vCD40L不能作
10、用于CD40分子，使B细胞分泌的免疫球蛋白发生类别转换障碍。vB细胞表面仅表达IgM、IgD，B细胞分化停留在IgM阶段，不能进一步分化成为可合成其他免疫球蛋白的浆细胞。v若取出患者的B细胞在体外培养，以抗CD40抗体与淋巴因子刺激，则可生成正常免疫球蛋白，从而证实患者主要存在T细胞内在缺陷。LOGOB细胞细胞Th细胞细胞独特型独特型转换转换CD40CD40LTCRMHC-Ag细胞因子细胞因子IgMIg GIg AIg EIL-2IFN-感染感染细胞外细胞外病原菌病原菌细胞内细胞内病原菌病原菌T-B细胞相互作用细胞相互作用.HIGM2 v由CD40活化的RNA编辑酶胞苷脱氨酶(activati
11、on-induced cytidine deaminase,AID)基因(位于常染色体12p13)突变所引起。v由于AID的脱氨基作用最终可导致DNA损伤和双链破坏,而DNA双链破坏系免疫球蛋白发生类别转换和体细胞高频突变共有的中间过程,故AID缺陷可导致免疫球蛋白类别转换障碍。.HIGM3 v由CD40基因(位于常染色体20q12-13.2)突变所引起。该突变使B细胞表面CD40分子表达降低，因此与CD40L缺陷一样可导致免疫球蛋白类别转换障碍。vB细胞内在缺陷同样导致免疫球蛋白类别转换障碍记忆细胞产生障碍和体细胞高频突 变缺陷。v与HIGM2相比，HIGM1与HIGM3 在免疫学特征、临床
12、表现方面更为相似，且不易鉴别。.HIGM4 v发病机制目前尚不清楚vHIGM4患者的胞苷脱氨酶基因和胞苷脱氨酶诱导的DNA双链破坏均正常,并且体细胞高频突变也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA转葡糖基酶异常。v故认为引起HIGM4的异常发生在AID作用于DNA并使其双链破坏之后v推测可能与DNA修复过程中的免疫球蛋白类别转换特异性因子选择性缺陷，或已发生类别转换的B细胞存活障碍有关。.其他类型其他类型HIGM的发病机制的发病机制vNF-B必需调节分子（NEMO）基因突变 NEMO基因突变可导致CD40与CD40L相互作用所介导的NF-B抑制蛋白I-B不能降解，NF-B不能活化和转位，因此B细胞不能
13、发生免疫球蛋白类别转换。v尿嘧啶DNA转葡糖基酶(UNG)缺陷 UNG是一种碱基切割修复酶,其缺陷也可以引起常染色体遗传性HIGM。由于UNG参与了AID作用下DNA双链的破坏,从而影响到了免疫球蛋白类别转换。.临床表现临床表现 v患者在生后第1年即出现反复细菌和机会性感染，卡氏肺孢子虫肺炎比较常见。v隐孢子虫感染可以导致严重胆管疾病和肝癌。v部分患者可能因出现慢性重症腹泻而需要予胃肠外营养。v部分不典型的病例可能在第2或第3个10年才出现反复感染、贫血或肝炎。.机会性感染机会性感染：正常情况下无害的菌群或毒力很弱的外源性微生物所造成的感染。通常发生于机体免疫功能低下或长期应用广谱抗生素致肠道
14、菌群紊乱时。.机会性感染常见病原体机会性感染常见病原体v细菌：革兰阴性大肠埃希菌革兰阴性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、变形杆菌、非结核分枝杆菌、革兰阳性葡萄球菌等。v病毒：水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱 疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人类疱疹 病毒6、7、8型等。v真菌：卡氏肺孢子菌、念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、马尔尼菲青霉和组织胞浆菌等。v寄生虫：弓形虫、隐孢子虫、微孢子虫及粪类圆线 虫等。.机会性病原体的主要特点：v毒力弱或无明显毒力v常为耐药菌或多重耐药菌v不断有新的病原体出现.vHIGM患者体检可见扁桃体、颈部淋巴结肿大，肝脾肿大也可出现。v超过50%
15、患儿有慢性或周期性中性粒细胞减少症,并常常伴口腔溃疡。原因：并未出现抗中性粒细胞抗体，而是异常的 CD40L与浆细胞作用导致无效的细胞因子 生成（如：G-CSF）证据：注射G-CSF，患者粒细胞可升至正常水平.实验室检查实验室检查v病理检查显示淋巴结异常，很少见到滤泡和生发中心，浆细胞也少见。v血清学检查免疫球蛋白总量可正常vIgM可降低、正常或增高。IgM为多态性，轻链可为或链。vIgD正常或增高v血清IgG通常低于2g/LvIgA、IgE大多明显降低或缺如vT细胞数量正常，但增殖反应降低.vCD40L检测：流式细胞仪检测活化T细胞上 CD40L分子的表达vCD40L基因分析LOGO患儿患儿
16、正常对照正常对照CD40LFig1.HIGM 患儿与正常儿童活化患儿与正常儿童活化T淋巴细胞淋巴细胞CD40L的的表达表达.诊断标准诊断标准 泛美免疫缺陷病组和欧洲免疫缺陷病协会于1999年提出原发性免疫缺陷病的诊断标准v诊断标准分为3类:明确诊断标准、可以诊断标准和可能诊断标准 符合明确诊断标准患者有98%的几率在20年随访后仍维持原有诊断不变。基因突变检测是获得明确诊断的最可信的方法。符合可以诊断标准患者仅有临床和实验室表现而无明确的基因异常,也无其相应mRNA或蛋白质缺乏的证据。患者有85%的几率在20年随访后仍维持原有诊断不变。符合可能诊断标准的患者仅有部分临床和实验室表现。.X-连锁
17、高连锁高IgM综合征诊断标准综合征诊断标准 明确诊断标准明确诊断标准:男性患者血清IgG水平水平相应年龄正常值至少2s，并符合以下任何1项:CD40L基因突变;母系的表兄、舅舅或侄子确诊为XHIM。.X-连锁高连锁高IgM综合征诊断标准综合征诊断标准可以诊断标准可以诊断标准:男性患者血清IgG浓度低于相应年龄正常值至少2s,并符合以下所有标准:T细胞数量正常,并对丝裂原有正常增殖反应;B细胞数正常或增高,但缺乏抗原特异性IgG抗体;以下1项或多项感染或合并症:生后5年内反复发生细菌感染;生后第1年发生卡 氏肺囊虫感染;中性粒细胞减少症;隐孢子虫相 关腹泻;硬化性胆管炎;微小病毒B19导致的再障
18、;用可溶性CD40和抗CD40L的单克隆抗体在活化的 CD4+T细胞上不能标记出CD40L。.X-连锁高连锁高IgM综合征诊断标准综合征诊断标准 可能诊断标准可能诊断标准:男性患者血清IgG水平低于相应年龄正常值至少2s,T细胞和B细胞数正常,并符合以下1项或多项:血清IgM水平高于相应年龄正常值至少2s;生后第1年出现卡氏肺囊虫感染;微小病毒B19导致的再障;隐孢子虫相关腹泻;严重肝脏疾病(硬化性胆管炎)。.健康儿童血清免疫球蛋白含量健康儿童血清免疫球蛋白含量g/L(均值均值).鉴别诊断鉴别诊断vT、B细胞联合免疫缺陷 X-连锁严重联合免疫缺陷病（SCID）T细胞活化缺陷(如T细胞体外活化后
19、不表达CD69或CD25);CD4+T细胞缺陷;MHC分子缺陷;v以抗体为主的体液免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 vHIV感染v影响免疫系统的药物.X-连锁严重联合免疫缺陷病（连锁严重联合免疫缺陷病（SCID）v最常见的T、B细胞联合免疫缺陷病。vXL-SCID是由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15共同拥有的受体链（c）基因突变引起。v患儿出生后最初数月内就反复发生严重感染，主要表现为中耳炎、肺炎、败血症、持续腹泻和皮肤感染等。并易发生白色念珠菌病，分枝杆菌感染、卡氏肺孢子虫性肺炎，巨细胞病毒感染和接种活疫苗后的全身性疫苗病。婴儿期即出
20、现消瘦、生长停滞。未经恰当治疗，多在1岁内死于严重感染。.v实验室检查淋巴细胞减少常2109/L，但有时可正常，缺乏成熟的T细胞，增殖反应低下和NK细胞消失。B淋巴细胞数量正常，但Ig产生能力严重受损，三种Ig浓度均低下，甚至缺如。淋巴细胞转化试验阴性。v证实c基因突变可确诊XL-SCID。v一般不应该接受任何活菌免疫接种。输注血制品前必须放射照射。v外周血干细胞移植、骨髓干细胞和脐血干细胞移植是治疗SCID的有效方法。.X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（XLA）v 本病又称先天性无丙种球蛋白血症和Bruton综合征。v由于X染色体上的brk基因突变或缺失，导致酪氨酸激酶合成障碍，
21、使B细胞发育成熟障碍引起的免疫缺陷病。v该病为男性发病，女性为携带者，特点是血循环中B细胞及各类Ig均减少或缺乏，T细胞数量和功能正常。v通常在生后612月开始出现以反复严重的化脓性感染，如鼻窦炎、肺炎、脑膜炎、中耳炎、败血症和脓疱病等。常并发恶性淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病如皮肌炎、类风湿关节炎、溶血性贫血等。.v扁桃体发育差。v浅表淋巴结活检无淋巴滤泡和生发中心，浆细胞缺如。v实验室检查示白细胞计数及分类一般正常，但B淋巴细胞计数下降。体液免疫功能低下，血清免疫球蛋白总量常低于2.5g/L（250mg/dL），IgG常少于1g/L（100mg/d1），IgM、IgA的含量常难以测出，缺乏
22、同种红细胞凝集素和接种白喉、破伤风、百日咳菌苗后的抗体应答。细胞免疫功能正常。v治疗应终身给予丙种球蛋白制剂，.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 v本病为原因未明的自限性疾病，患儿体内可能存在细胞因子产生障碍或B细胞对细胞因子反应异常。v男女均可发病，偶有家族史。v以婴儿自身丙种球蛋白合成迟缓为体征。自身合成的Ig在生后918个月才开始出现，至24岁时其含量才达到正常儿童水平，v血浆丙种球蛋白水平长时间低于正常儿生理水平，而易导致由革兰氏阳性菌所致的皮肤、呼吸道和脑膜感染。v血清免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA）总量定量测定：Ig总量4.0g/L（400mg/dl），不低
23、于300mg/dl；IgG 2.5g/L（250 mg/dl）不低于200 mg/dl；IgM、IgA的含量接近同龄正常婴儿水平。.获得性免疫缺陷综合征（获得性免疫缺陷综合征（HIV）vHIV感染人体后主要引起CD4+T淋巴细胞的损伤和减少，细胞免疫功能严重受损甚至衰竭，对免疫反应的调控能力也严重受损，因而体液免疫也出现异常，表现为高免疫球蛋白血症和自身抗体出现。v生后3个月内可见IgA、IgM升高，1岁时IgG可超过1g/L，其后可超过4g/L，是B淋巴细胞功能亢进的反应。vCD4+T淋巴细胞计数减少vHIV抗体、HIV-DNA阳性.治治 疗疗v 静脉输注免疫球蛋白（IVIG）每月按500m
24、g/kg输注IVIG对减少感染的频度和严重程度十分重要，血清IgG应保持在正常IgG值的高限。常规输注IVIG可使血清IgM水平降低或正常，恢复正常生长，临床症状消失，部分患儿中性粒细胞减少症得到缓解。v 用替代剂量10mg/ml，其对体内免疫细胞如T细胞、NK细胞、DC细胞均有作用，作用于CVID患者B细胞，可促进其增殖及免疫球蛋白合成(不依赖T细胞），且可调节细胞因子的分泌，修复免疫缺陷通路，重建免疫平衡。.v以阿奇霉素、磺胺类抗生素预防感染，可以明显减少致命性感染的发生，改善患者生存状况，但这并不减少患者肝脏、血液系统并发症的出现以及肿瘤的发生。vHIGM患者仅20%可生存约30年，75%患者在病情进展中会出肝脏并发症。vAllo-BMT是治愈HIGM的有效手段。v基因治疗是可望治愈人类HIGM极有潜力的手段，但目前仍有许多问题尚待解决。.谢谢！谢谢！祝双节快乐！祝双节快乐！
