1、高血压合并CKD患者该如何选择联合治疗方案？祝胜郎华中科技大学协和深圳医院 高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 80的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素K/DOQI.American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.高血压合并CKD的患者该选择何种药物进行血压控制呢？中国超过80%的CKD患者合并高血压林静等.中华肾脏病杂志.2009;25(11):827-31.应用问卷调查和体检等方式对2006年11月至2007年3月复旦大学附属中山医院肾内科门诊的900
2、例慢性肾脏病(CKD)患者进行横断面调查，其中维持性透析患者354例(血透228例，腹透126例。了解CKD患者高血压的发病和治疗情况。2007年ESH/ESC指南建议给与CKD患者RAS阻滞剂单药治疗，如患者尿蛋白1g/d，可予以两种RAS阻滞剂联合治疗。2007 ESH/ESC指南RAS阻滞剂单药或联合治疗2012KDIGO指南推荐RAS阻滞剂 2013ESH肾脏疾病降压治疗策略推荐意见推荐/证据应考虑收缩压降至140 mmHgaB出现明显蛋白尿时，如监测到eGFR变化，应考虑收缩压降至130 mmHgbBRAS阻滞剂比其他类别降压药在减少蛋白尿上更有效，因此在高血压患者出现微量白蛋白尿或
3、明显的蛋白尿时适用A血压达标通常需联合治疗，推荐联合RAS阻滞剂和其他降压药。A尽管两种RAS阻滞剂的联用可能在降低蛋白尿时更有效，仍不推荐这种联用ACKD患者中不推荐醛固酮拮抗剂治疗，特别是RAS阻滞剂联用。因为有肾功能恶化、高钾血症风险C2013版ESH指南为何不再推荐RAS阻滞剂的联用？我们该选择何种降压药联合治疗？2013版ESH指南为何不再推荐RAS阻滞剂的联用？我们该选择何种降压药联合治疗？RAAS阻滞剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸”现象Struthers AD.Heart.2004;90:1229-1234血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II醛固酮血钾醛固酮醛固
4、酮逃逸：RAAS阻滞剂可导致血浆醛固酮急性下降，但之后醛固酮水平逐渐再次上升，恢复到基线水平，在部分患者中甚至高于基线。10RAAS阻滞剂治疗不能预防体重增加和增加尿钠的排泄Schrier RW,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Jun;5(6):1132-0.血压血压(mmHg)体重变化体重变化(kg)尿钠尿钠(mmol/24h)11临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应药物药物不良反应不良反应利尿剂利尿剂 噻嗪类噻嗪类血尿酸升高血尿酸升高 保钾利尿剂保钾利尿剂血钾增高血钾增高 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 (安体舒通等安体舒通等)血钾增
5、高血钾增高RAAS阻滞剂阻滞剂 ACEI血钾增高血钾增高 ARB血钾增高血钾增高对肾功能不利中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-61612RAAS阻滞剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素研究对551例在住院期间出现高钾血症的患者进行调查，评估高钾血症发生的相关影响因素Indermitte J,et al.Drug Saf.2007;30(1):71-80.保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通；高钾血症的定义：血钾5.0 mmol/L13醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者,可导致血钾升高和肾功能恶化一项回顾性研究，评估醛固酮拮抗剂的长期安全性。研
6、究入组了36例患者，中位随访了312天。Pisoni R,et al.J Hum Hypertens.2011 Jun 16.doi:10.1038/jhh.2011.60.Epub ahead of print14ACEI与ARB联合进一步提高血钾水平一项前瞻性、随机、开放标签研究，在165例CKD患者中分析依普利酮对蛋白尿和eGFR的作用，以及评估醛固酮水平与蛋白尿的相关性。其中部分患者基线时接受了ACEI、ARB或ACEI+ARB的联合治疗。Bianchi S,et al.Kidney Int.2006 Dec;70(12):2116-23基线时的治疗基线时的治疗15ACEI与ARB联合
7、对醛固酮无叠加效应ACEI和和ARB对对RAAS的影响的影响Ferrario CM.Life Sci.2010;86(9-10):28999.ACEIARBACEI+ARB血管紧张素或非ACE依赖的血管紧张素存在阻断阻断血管紧张素或血管紧张素或血管紧张素(1-7)+醛固酮无叠加效应16ACEI与ARB联合较单药增加老年高血压患者肾脏不良预后的风险一项以人群为基础的纵向分析，入组了32 312例老年高血压患者，随机接受ACEI、ARB或两药联合治疗评估临床中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联合治疗的安全性McAlister FA,et al.CMAJ 2011.
8、DOI:10.1503主要终点事件：肌酐倍增，进展至主要终点事件：肌酐倍增，进展至需透析的终末期肾病、全因死亡需透析的终末期肾病、全因死亡年龄：年龄：65岁岁HR:2.36(95%:1.51-3.71)单药治疗单药治疗(n=23,376)联合治疗联合治疗(n=1,424)0 1 2 3 4 5 60.000.060.040.020.100.08随访时间，月随访时间，月主要终点的概率主要终点的概率 单药治疗单药治疗23376 23376(33)(33)23324 23324(47)(47)23198 23198(53)(53)23038 23038(47)(47)22752 22752(74)(
9、74)21597 21597(74)(74)20386 20386 联合治疗联合治疗 14241424(4)(4)12591259(6)(6)10251025(2)(2)669669(8)(8)235235(1)(1)200200(1)(1)174174病人数：病人数：17在高血压合并CKD患者中，ACEI与ARB联合较单药对心血管无额外获益，甚至可能导致肾功能受损加剧Tobe SW,et al.Circulation 2011;123:1098-107ONTARGET和和TRANSCEND的事后分析的事后分析18Schoolwerth AC,et al.Circulation.2001;10
10、4:1985-91.AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一192013版ESH指南为何不再推荐RAS阻滞剂的联用？我们该选择何种降压药联合治疗？2013 ESH/ESC指南推荐ACEI联合CCB2013版ESC/ESH高血压管理指南指出，来自ACCOMPLISH研究结果显示ACE抑制剂-钙拮抗剂联合用药比ACE抑制剂-利尿剂联合用药能更有效的预防血清肌酐翻倍和ESRD。同时，指南不建议两种RAS阻滞剂的联合应用。为何2013版ESC/ESH高血压管理指南会推荐ACEI+CCB的联合治疗方案呢？DHP-CCBs具有阻断醛固酮诱导的盐皮质激素受体活化的作用 一项报告显示，DHP-
11、CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮受体活化Dietz JD,et al.Hypertension.2008;51:742-48 22CCBs显著增加尿醛固酮排泄研究入选了10例高血压患者，给予非洛地平10mg bid治疗8周，评估血压、24小时尿醛固酮、去甲肾上腺素、肾上腺素等的变化。Katzman,et al.Br.J.clin.Pharmac.1986;21:633-640.23CCBs显著增加尿钠排泄量新生Wistar大鼠皮下注射辣椒辣素，对照组大鼠注射对照液，哺乳期后挑选出雄性大鼠分成4周，检测鼠尾收缩压、体重、淋巴细胞胞浆游离钙、血浆降钙素基因相关肽、血管
12、紧张素II、内皮素浓度和24h 饮水量、尿量、尿钠、尿钾韩运峰等.中华心血管病杂志.2005;33(3):255-61.24CCBs可改善实验大鼠醛固酮诱导的肾脏受损评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大鼠分成3组，CNEP(单侧肾切除，饮用水中加 1%NaCl,n=9);ALDO(与CNEP组相同，同时持续静脉滴注0.75 g/h醛固酮,n=12)；ALDOF(与ALDO组相同，同时 在饮用水中加入30 mgkg-1day-1,非洛地平，n=10).所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较(CTL 组,n=10).Matsubara BB,et
13、al.Braz J Med Biol Res.2010;43(5):506-14.*与对照组相比与对照组相比P0.05CTL CNEP ALDO肾损害评分肾损害评分0648102121416*肾损害评分根据出现血管受损、严重动脉受损的程度和是否出现急性肾小管坏死进行评分ALDO+非洛地平非洛地平25CCBs可改善实验大鼠醛固酮诱导的心脏受损评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大鼠分成3组，CNEP(单侧肾切除，饮用水中加 1%NaCl,n=9);ALDO(与CNEP组相同，同时持续静脉滴注0.75 g/h醛固酮,n=12)；ALDOF(与AL
14、DO组相同，同时 在饮用水中加入30 mgkg-1day-1,非洛地平，n=10).所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较(CTL 组,n=10).Matsubara BB,et al.Braz J Med Biol Res.2010;43(5):506-14.*与对照组相比与对照组相比P0.05CTL CNEP ALDOCTL CNEP ALDO184268161412100184268161412100右室损害评分右室损害评分左室损害评分左室损害评分*与对照组相比与对照组相比P0.05心脏损害评分根据心肌细胞受损、出现血管受损、严重动脉受损和血管外周受损的程度进行评分ALDO+非洛地平非洛地平
15、ALDO+非洛地平非洛地平26CCBs与RAAS阻滞剂联合，作用互补RAAS阻滞剂阻滞剂ACEI抑制血管紧抑制血管紧张素转换酶张素转换酶ARB阻断血管紧张阻断血管紧张素素II-1型受体型受体血压血压钙拮抗剂钙拮抗剂阻断血管平滑肌细阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道胞上的钙离子通道中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011,39(7):579-616 2010中国高血压防治指南中国高血压防治指南Ang II扩张动脉扩张动脉和静脉和静脉扩张动脉扩张动脉细胞内细胞内Ca2+27虽然2013AHA建议书推崇起始利尿剂但ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降低高血压
16、患者心血管事件发生及死亡风险达20%Jamerson K et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.一项多中心、随机、双盲研究，纳入了一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者例伴心血管高危因素的高血压患者主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和冠脉血运重建的心血管复合终点和冠脉血运重建的心血管复合终点发生主要终点事件的发生主要终点事件的患者患者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险降低
17、风险降低20%时间（月）时间（月）P0.001ACEI/利尿剂利尿剂(n=5762)ACEI/CCBs(n=5744)6795520 6 12 18 24 30 36 421614121086420CCB疗效优于利尿剂？29ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白一项随机、开放、平行组研究，纳入了37例伴糖尿病肾病的高血压患者，随机分别给予维拉帕米 180mg/d、群哚普利2mg/d或两药联合治疗，调整剂量以在8周内达到血压目标(140/90 mmHg)，评估三种治疗方案对高血压伴糖尿病肾病患者血压和蛋白尿的影响Bakris GL,et al.Kidney Int.199
18、8;54(4):12839.尿蛋白尿蛋白(mg/d)时间时间(月月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)联合组联合组(n=14)*联合组与两单药组相比：联合组与两单药组相比：P0.05*160013001000700400基线基线3691230OSCAR 研究：在伴心血管疾病患者中，ARB/CCBs组较高剂量ARB组显著降低主要终点事件风险一项多中心、活性对照、双组、平行组对照比较研究，采用前瞻、随机、开放、盲终点(PROBE)的研究设计。对入组的1164例老年高危高血压患者分别给予高剂量ARB或ARB+CCB治疗。主要终点：复合的致死和非致死性心血管事件(脑血管疾病、冠脉疾病、心衰、其他
19、动脉粥样硬化疾病、糖尿病性微血管疾病、肾功能不全）和全因死亡ARB/CCBs组组高剂量高剂量ARB组组处于危险中的患者处于危险中的患者40539136434632931530640740438736935234433110主要终点事件发生率（主要终点事件发生率（%）061218243036200高剂量高剂量ARB组组(51事件事件)ARB/CCBs组组(34事件事件)HR=1.63(95%CI,1.06-2.52)p=0.0261（log-rank test）(月)Hisao Ogawa,et al.Late-breaking clinical trial ACC 60th Annual Sc
20、ientific session,April 5,2011,in New Orleans 31CCB联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压（前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者）Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65ACEI 联合CCB有效控制血压 R+F(n=51)R(n=53）F(n=54)SBP变化变化 -19.0*-14.3*-13.5*DBP变化变化 -14.5*-15.0*-13.3*SBP值值 134(127-144)#139(130-153)139(129-152)DBP值值 85.2(79
21、.9-88.3)87.7(79.3-94.3)85.7(82.3-88.3)*与基线相比与基线相比 P0.001#与与R组相比组相比P0.05 Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65ACEI联合CCB更有效延缓肾病进展-3.2-4.7-4.8-6-4-20非洛地平雷米普利 雷米普利非洛地平(ml/min/y)GFR下降(N=45)(N=41)(N=50)*与基线(0)相比p0.001y=1年雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）以非洛地平为基础的联
22、合降压治疗可降低伴肾功能损害的难治性高血压患者血压研究纳入了14例伴肾功能受损的重度高血压患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或4种降压药物，但血压仍控制不佳，加用非洛地平5-10mg8例肾功能中度受损患者的肾小球滤过率在非洛地平治疗6个月及12个月时均显著增加，其中有6人在随访的5-8年中对肾小球滤过率的情况进行复查，结果显示之前非洛地平治疗的改善情况得到了维持 Herlitz H.Kidney Int Suppl.1992;36:S110-3 治疗前治疗前 6个月个月 12个月个月 24个月个月收缩压收缩压 25020015010050 0舒张压舒张压血压（血压（mm Hg）2171231
23、4690911519215335非洛地平联合ACEI有效降低高血压伴早期肾功能损害患者的尿微量白蛋白研究入选了106例伴早期肾功能受损的原发性高血压患者，停服2周降压药物、降脂药物及保肾药物后，分别给予波依定 5mg/d+赖诺普利10mg/d联合或赖诺普利10mg/d单药治疗，观察波依定联合赖诺普利对肾功能的影响。任军。中西医结合心脑血管杂志。2010,8(12):1413-141436CCBs(非洛地平)联合ACEI较ACEI剂量加倍，降压效果更好入选的217例高血压患者随机接受依那普利5mg和非洛地平缓释片5mg联合治疗或依那普利10mg单药治疗6周联合治疗组SBP/DBP与基线相比，降低
24、14.2/10.6 mm Hg，显著优于依那普利单药治疗组的9.6/7.4 mm HgElliott WJ,et al.Am J Hypertens 1999;12:691-6收缩压收缩压舒张压舒张压0-2-4-6-8-10-12-14-16血压自基线下降的幅度（血压自基线下降的幅度（mm Hg)P0.05P0.0114.29.610.67.4波依定波依定5mg+依那普利依那普利5mgn=109依那普利依那普利10mgn=10837FACTS研究：CCBs(非洛地平)联合ACEI降压达标率高达80%一项多中心、随机、开放临床试验。评价以非洛地平缓释片为基础的联合美托洛尔、赖诺普利或氢氯噻嗪的联
25、合用药方案与非洛地平缓释片单药比较其对中国轻、中度原发性高血压患者治疗12周后血压达标率及安全性、耐受性情况Chen YY,et al.Journal of Peking University.2007;39(6):619-23.血压达标率（血压达标率（%）78.778.679.002040联合氢氯噻嗪联合氢氯噻嗪（n=91）联合美托洛尔联合美托洛尔(n=84)联合赖诺普利联合赖诺普利（n=84）8W80.280.574.112W60血压达标：血压达标：BP140/90 mmHg血压达标率血压达标率在三组间两在三组间两两比较无统两比较无统计学差异计学差异8010038CCBs导致高钾血症的风险
26、显著低于ACEI研究入组了1094例非糖尿病的高血压合并CKD患者，受试者随机接受ACEI、阻滞剂、或二氢吡啶钙拮抗剂治疗，随访3-6.4年，评估血钾水平高于5.5 mEq/L或被诊断为高钾血症的患者比例。Weinberg JM,et al.Arch Intern Med.2009 Sep 28;169(17):1587-94随机组比较随机组比较多变量分析多变量分析变量变量风险率风险率(95%CI)P值值风险率风险率(95%CI)P值值BB vs CCB2.07(0.70-6.16)0.192.45(0.79-7.65)0.12ACEI vs CCB3.84(1.35-10.89)0.017.
27、00(2.29-21.39)0.001ACEI vs BB1.85(1.02-3.36)0.042.85(1.50-5.42)0.001392010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降压治疗方案中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616终末期肾病的降压治疗：未透析者一般不用终末期肾病的降压治疗：未透析者一般不用ACEI或或ARB及噻嗪类利尿剂；可及噻嗪类利尿剂；可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗。用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗。40总结2013ESH高血压治疗指南推荐ACEI联合CCB治疗高血压合并CKD患者，不再推荐RAS阻滞剂的联
28、用；众多循证证据发现醛固酮拮抗剂长期应用会引起高钾血症及肾功能危害；研究证实CCBs与RAAS阻滞剂联合，作用互补，可有效降压，减少尿蛋白，安全性更佳；虽然2013AHA高血压建议书推荐噻嗪类利尿剂，但ACCOMPLISH研究发现ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降低高血压患者心血管事件发生及死亡风险达20%，故合并CKD患者是否首选利尿剂尚待商榷。讨论主题1.研究证实CCBs与RAAS阻滞剂联合，作用互补，那CCB联合ARB是否适合合并CKD的患者呢？2.CCBs与RAAS阻滞剂作用互补，既能有效控制血压，又能延缓肾病进展，那么我们是否应跳过单药治疗，直接将CCB+RAAS阻滞剂作为高血压合并CKD患者的首选治疗呢？
