1、第二篇第二篇疾病的分子生物学基础生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室李有杰李有杰Molecular biology 疾疾病病基因型基因型基因表型基因表型基因或基因组中存在的变异基因或基因组中存在的变异或多态性或多态性基因变异在表达产物的表现基因变异在表达产物的表现蛋白质修饰状态的改变蛋白质修饰状态的改变功功能改变能改变疾病的分子机制疾病的分子机制第十章第十章基因变异与疾病基因变异与疾病Molecular biology 前言性状：性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点生物所具有的形态、功能或生化的特点基因基因变异：变异：在世代传递过程中，基因的组成和结在世代传递过程中，基因的
2、组成和结构发生的改变，从而引起性状的改变构发生的改变，从而引起性状的改变单核苷酸多态性单核苷酸多态性拷贝数多态性拷贝数多态性意意义义进化的源泉进化的源泉 表型多样性和疾病易表型多样性和疾病易感性的遗传学基础感性的遗传学基础遗传病产生的根源遗传病产生的根源Molecular biology 致病突变：致病突变：导致疾病发生的基因变异导致疾病发生的基因变异生殖系突变生殖系突变体细胞突变体细胞突变突变基因可通过生殖细胞产生的配突变基因可通过生殖细胞产生的配子传递给后代，使后代产生遗传病，子传递给后代，使后代产生遗传病，是是人类遗传病人类遗传病的本质之一的本质之一生殖细胞以外的突变生殖细胞以外的突变
3、是引发是引发肿瘤肿瘤的重要因素的重要因素前言Molecular biology 第一节第一节 基因变异的基本概念基因变异的基本概念一、基因变异包括一、基因变异包括DNADNA多态性和致病突变多态性和致病突变二、人基因组中有多种类型的基因变异二、人基因组中有多种类型的基因变异三、基因变异是可以遗传的三、基因变异是可以遗传的基因变异：基因变异：是指是指DNA的序列组成或结构在传递过的序列组成或结构在传递过程发生了改变，也称基因突变程发生了改变，也称基因突变Molecular biology 一、基因变异包括一、基因变异包括DNADNA多态性和致病突变多态性和致病突变依据基因变异在依据基因变异在人群
4、中的分布和生物学效应人群中的分布和生物学效应，将其分将其分为为DNA多态性多态性和和致病突变致病突变DNA多态性多态性 着重说明着重说明DNA序列序列在人群中不同个体、在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性不同等位基因间的差异性致病突变致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变强调遗传变异会引起基因功能的显著改变 中性突变：中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能发生在结构基因上而不影响基因功能的基因突变的基因突变Molecular biology 二、人基因组中有多种类型的基因变异二、人基因组中有多种类型的基因变异依据：依据：DNA序列变异的序列变异的物理形态及其对基因功能的影响物理
5、形态及其对基因功能的影响点突变（点突变（point mutation）大片段突变（大片段突变（gross mutation）短串联重复突变（短串联重复突变（short tandem repeat mutation,STR mutation）拷贝数变异（拷贝数变异（CNV）每一类基因变异均包含每一类基因变异均包含DNA多态性多态性和和致病突变致病突变Molecular biology 人基因组中三类常见的人基因组中三类常见的DNA多态性多态性变异变异类型类型定义定义人基因组中的人基因组中的频率频率SNP给定人群中基因组的给定位点发现给定人群中基因组的给定位点发现的单个核苷酸变异，人群中出现的的单
6、个核苷酸变异，人群中出现的频率频率1%人基因组中约有人基因组中约有1000万个万个STR可变数目的可变数目的16bp核心单元组成的核心单元组成的重复序列，一般总长度重复序列，一般总长度1%时，称为拷贝数多态性时，称为拷贝数多态性目前尚不清楚，目前尚不清楚，估计估计50kb的的LCV约占人约占人DNA序列序列的的12%Molecular biology Molecular biology 几种常见的结构基因突变几种常见的结构基因突变点突变点突变突变类型突变类型定义定义生物学效应生物学效应同义突变同义突变发生在三联密码子的发生在三联密码子的第三位碱基第三位碱基仍编码相同的氨基酸，仍编码相同的氨基酸
7、，不影响蛋白质结构，可不影响蛋白质结构，可不产生表型变化不产生表型变化错义突变错义突变通常涉及三联密码的通常涉及三联密码的头二位碱基中的一个头二位碱基中的一个氨基酸发生改变，当影氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，响蛋白质活性中心时，影响其功能，有时不影影响其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明响蛋白质的活性，无明显表型改变显表型改变无义突变无义突变突变使编码氨基酸的突变使编码氨基酸的密码子变成三个人类密码子变成三个人类基因终止密码子之一基因终止密码子之一多肽链合成提前终止，多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽通常产生无活性的多肽链链Molecular biology 突变类型突变类型定
8、义定义生物学效应生物学效应剪接突变剪接突变位于内含子与外显子位于内含子与外显子内或交界处影响内或交界处影响RNA剪接的突变剪接的突变使剪接效率降低或产生异使剪接效率降低或产生异常剪接子，抑制正常基因常剪接子，抑制正常基因表达表达启动子突变启动子突变位于启动子区影响基位于启动子区影响基因转录的突变因转录的突变使受累基因转录水平抑制使受累基因转录水平抑制或增强或增强移码突变移码突变在在DNA分子中插入、分子中插入、缺失少数几个非三的缺失少数几个非三的整倍数的碱基整倍数的碱基突变位点以下的所有氨基突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，由于其酸序列发生改变，由于其下游出现新终止密码使产下游出现新终止密
9、码使产生缩短或延长的多肽链，生缩短或延长的多肽链，蛋白质失活或功能异常蛋白质失活或功能异常几种常见的结构基因突变几种常见的结构基因突变点突变点突变Molecular biology 几种常见的结构基因突变几种常见的结构基因突变大片段突变和大片段突变和STR突变突变突变类型突变类型定义定义生物学效应生物学效应大大片片段段 突突变变缺失缺失在特定位点减少了在特定位点减少了一段数十到数千个一段数十到数千个碱基对碱基对DNA片段片段结构基因序列丢失使基因结构基因序列丢失使基因产物缺如；重排造成编码产物缺如；重排造成编码产物异常或影响基因表达产物异常或影响基因表达插入插入在特定位点增加了在特定位点增加了
10、一段数十到数千碱一段数十到数千碱基对基对DNA片段片段使插入点序列重排导致受使插入点序列重排导致受累基因表达失活或激活累基因表达失活或激活重排重排特定位点的特定位点的DNA片片段的排列顺序改变，段的排列顺序改变，如倒位、重复等如倒位、重复等通常可使基因表达产物剂通常可使基因表达产物剂量增加或影响基因表达，量增加或影响基因表达，导致细胞功能的紊乱导致细胞功能的紊乱STR突变突变三联体三联体重复扩重复扩增增DNA中的三个核苷中的三个核苷酸重复序列的拷贝酸重复序列的拷贝数异常扩增数异常扩增一般发生在结构基因区，一般发生在结构基因区，通过影响基因的表达导致通过影响基因的表达导致受累基因功能异常受累基因
11、功能异常返回目录返回主页返回目录返回主页Molecular biology 基因变异与蛋白质的活性改变的关系基因变异与蛋白质的活性改变的关系返回目录返回主页Molecular biology 三、基因变异是可以遗传的三、基因变异是可以遗传的Molecular biology 第二节第二节 基因变异的生物学效应基因变异的生物学效应功能失去性突变功能失去性突变功能获得性突变功能获得性突变使基因功能减弱使基因功能减弱使基因功能增强使基因功能增强u单倍型不足单倍型不足u反义反义RNARNA转录转录/基因组修饰基因组修饰u转录因子基因变异转录因子基因变异u影响影响mRNAmRNA稳定性的变异稳定性的变异
12、u显性负效应显性负效应u转录增强作用转录增强作用u增强子的位置效应增强子的位置效应u剂量效应剂量效应uSNPSNP创造新启动子创造新启动子u获得性获得性RNARNA堆积堆积Molecular biology 单倍型不足单倍型不足给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持正常的细胞功能正常的细胞功能GATA3与与HDR综合征综合征抑癌基因失活与肿瘤抑癌基因失活与肿瘤使基因功能减弱的变异使基因功能减弱的变异单倍型：单倍型：人体二倍体细胞中成对染色体中的一人体二倍体细胞中成对染色体中
13、的一条染色体的全部基因组条染色体的全部基因组Molecular biology 反义反义RNARNA转录转录/基因组修饰基因组修饰 结构完整的基因由于反义结构完整的基因由于反义RNARNA封闭和甲基化封闭和甲基化作用而沉默作用而沉默使基因功能减弱的变异使基因功能减弱的变异Molecular biology 使基因功能减弱的变异使基因功能减弱的变异转录因子基因变异转录因子基因变异转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因子，即会影响其调节的下游基因的正常转录，子，即会影响其调节的下游基因的正常转录，导致基因功能减弱的生物学效应导致基因功能减弱的生物学效应GA
14、TA1与与-地贫地贫HSF4与儿童白内障与儿童白内障 -珠蛋白正常表达珠蛋白正常表达-珠蛋白正常表达量减少珠蛋白正常表达量减少Molecular biology 使基因功能减弱的变异使基因功能减弱的变异影响影响mRNAmRNA稳定性稳定性的变异的变异mRNAmRNA非翻译区的变异导致非翻译区的变异导致mRNAmRNA稳定性下降稳定性下降-珠蛋白变异与珠蛋白变异与-地贫地贫Molecular biology 使基因功能减弱的变异使基因功能减弱的变异显性负效应显性负效应基因变异导致参与组成蛋白质复合体的某一成基因变异导致参与组成蛋白质复合体的某一成员蛋白产生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生员蛋白产
15、生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体完全或部分丧失了功能，引发显性表型完全或部分丧失了功能，引发显性表型P53与肿瘤与肿瘤长长Q-T间期综合征间期综合征Molecular biology 第二节第二节 基因变异的生物学效应基因变异的生物学效应功能失去性突变功能失去性突变功能获得性突变功能获得性突变使基因功能减弱使基因功能减弱使基因功能增强使基因功能增强u单倍型不足单倍型不足u反义反义RNARNA转录转录/基因组修饰基因组修饰u转录因子基因变异转录因子基因变异u影响影响mRNAmRNA稳定性的变异稳定性的变异u显性
16、负效应显性负效应u转录增强作用转录增强作用u增强子的位置效应增强子的位置效应u剂量效应剂量效应uSNPSNP创造新启动子创造新启动子u获得性获得性RNARNA堆积堆积Molecular biology 使基因功能增强的变异使基因功能增强的变异转录增强作用转录增强作用一部分调节序列的变异会增强基因转录，一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基因表达水平提高，产生异常表型使基因表达水平提高，产生异常表型人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFHHPFH）另一方面，一些转录因子与某些另一方面，一些转录因子与某些DNADNA特异性序列特异性序列结合，可抑制基因转录活性
17、结合，可抑制基因转录活性当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合的的DNADNA序列产生突变时，其结合性能改变，从而序列产生突变时，其结合性能改变，从而使其对下游的靶基因失去转录抑制作用使其对下游的靶基因失去转录抑制作用WT1WT1与与WilmsWilms肿瘤肿瘤Molecular biology 使基因功能增强的变异使基因功能增强的变异增强子的位置效应增强子的位置效应 -地贫地贫增强子：距离调控的靶基因启动子增强子：距离调控的靶基因启动子1 130Kb 30Kb 通过调节特有的通过调节特有的染色质高级结构染色质高级结构及其及其特异性特异性蛋白因子的
18、结合蛋白因子的结合作用接近被调节的靶基因作用接近被调节的靶基因Molecular biology 使基因功能增强的变异使基因功能增强的变异剂量效应剂量效应 基因拷贝数的变异是使基因功能增强基因拷贝数的变异是使基因功能增强的主要机制之一的主要机制之一PMP22PMP22基因扩增与腓骨肌萎缩病的基因扩增与腓骨肌萎缩病的C-MYCC-MYC基因扩增与肿瘤基因扩增与肿瘤Molecular biology 使基因功能增强的变异使基因功能增强的变异SNPSNP创造新启动子创造新启动子SNPSNP：给定人群中基因组的给定位点发现的：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异单核苷酸变异不直接影响基因编码功
19、能，但有一些有不直接影响基因编码功能，但有一些有潜在的调节功能潜在的调节功能-地贫地贫Molecular biology 使基因功能增强的变异使基因功能增强的变异获得性获得性RNARNA堆积堆积不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型肌强直肌强直性腺衰竭性腺衰竭胰岛素耐药性胰岛素耐药性心血管畸形心血管畸形白内障白内障肌营养不良肌营养不良强直性肌营养不良症强直性肌营养不良症基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物学效应可以理解为以下两方面学效应可以理解为以下两方面 突变使受累基因所表达的蛋白质发生剂量改变（剂突变使受累基因所
20、表达的蛋白质发生剂量改变（剂量不足或过量），从而影响其功能。量不足或过量），从而影响其功能。蛋白质结构的改变，此类变异可伴有或不伴有基因蛋白质结构的改变，此类变异可伴有或不伴有基因表达水平的改变，即突变使受累基因所表达的蛋白表达水平的改变，即突变使受累基因所表达的蛋白质发生结构改变（一级结构导致高级结构改变）从质发生结构改变（一级结构导致高级结构改变）从而影响其功能。而影响其功能。总结名词解释：名词解释：基因变异基因变异 生殖系突变生殖系突变 中性突变中性突变 单倍型单倍型 显性负效应显性负效应简答题：简答题：简述基因突变的常见类型简述基因突变的常见类型简述基因突变的生物学效应简述基因突变的生物学效应 总结
