1、宫颈癌预防与宫颈癌预防与HPV疫苗在全球及中国的应用疫苗在全球及中国的应用宫颈癌的流行病学HPV与宫颈癌宫颈癌的一级预防（疫苗）宫颈癌的二级预防（筛查）2肠道相关Cancer Statistics in China,2015，Chen WQ et al.CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-1322015年，估计中国宫颈癌新发病例新发病例98,90098,900例例，死亡病例死亡病例30,50030,500例例。中国宫颈癌疾病负担中国宫颈癌疾病负担3肠道相关中国宫颈癌疾病负担中国宫颈癌疾病负担在中国所有年龄段女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第6位，死亡率为恶性肿瘤中
2、第8位。Estimates of cancer incidence and mortality in China,2013,Zheng et al.Chin J Cancer(2017)36:664肠道相关每100,000例女性中宫颈癌的发病率和死亡率年龄组中国中国不同年龄组不同年龄组女性女性宫颈癌宫颈癌发病率和死亡率发病率和死亡率(20122012年年)1 11.International Agency for Research on Cancer.GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldw
3、ide in 2012.http:/globocan.iarc.fr/Pages/age-specific_table_sel.aspx.Accessed December 12,2016.5肠道相关在中国30-44岁女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第2位；45-59岁女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第4位。中国中国30-4530-45岁女性宫颈癌预计新发病例数岁女性宫颈癌预计新发病例数Cancer Statistics in China,2015，Chen WQ et al.CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-1326肠道相关中国宫颈癌的发病趋势中国宫颈癌的发
4、病趋势(2003-20102003-2010年年)1 1在农村和城市地区，2003-2010年间中国女性宫颈癌的发病率稳步升高。1.Di J,et al.Asian Pac J Cancer Prev.2015;16:74017407.年年2003200420072009200520062008201039876541110发病率发病率(每每100,000人人)全国城市农村10.79.89.17.67.47.27.46.96.86.46.16.05.55.45.35.24.94.73.83.56.97.46.85.57肠道相关小结30岁及以上年龄组宫颈癌发病率迅速上升，约于45岁达到峰值。中国
5、30-44岁女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第2位。2000年后，我国宫颈癌发病率整体呈上升趋势。中华预防医学会妇女保健分会.子宫颈癌综合防控指南.北京：人民卫生出版社.20178肠道相关宫颈癌的流行病学HPV与宫颈癌宫颈癌的一级预防（疫苗）宫颈癌的二级预防（筛查）9肠道相关宫颈癌的病因宫颈癌的病因高危型人乳头瘤状病毒（HPV）持续性感染是导致子宫颈癌及其癌前病变的主要病因。1国内外病因学研究历程1800s：与性行为相关1960s-80s：感染因子(HSV-2)1980s-90s：发现HPV与宫颈癌有关1990s-：被确认为宫颈癌的主要病因99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA持续H
6、PV(+)/HPV(-)的相对危险比(OR)高达250归因危险百分比(ARP)超过95%HPV(-)者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)1.子宫颈癌综合防控指南,中华预防医学会妇女保健分会,人民卫生出版社，201710肠道相关人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPVHPV）1.Roden RB,Lowy DR,Schiller JT.Papillomavirus is resistant to desiccation.J Infect Dis.1997 Oct;176(4):1076-9.2.Howley PM,Lowy DR.In:Knipe DM,Howley PM,eds.Philadelph
7、ia,Pa:Lippincott-Raven;2001:21972229.3.Castellsagu X et al.Gyn Oncol.2009;115:S15-S23.4.Koutsky L.Am J Med.1997;102:38.5.Centers for Disease Control and Prevention.Human papillomavirus.In:Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases,The Pink Book:Course Textbook.13th ed.http:/www.cdc.
8、gov/vaccines/pubs/pinkbook/index.html.Accessed January 15,2016.6.Weaver BA.J Am Osteopath Assoc.2006;106(suppl 1):S2-S8.乳多空病毒科，乳头瘤空泡病毒A属HPV是一种常见病毒，耐酸碱，外界存活可达1周1传播广泛，主要通过性传播，75%-80%性活跃的男性和女性一生中感染过HPV3-6，绝大多数被自身清除引发生殖系统疾病无包膜双链DNA病毒211肠道相关 HPVHPV的分型的分型200种型别被鉴定1 40种与生殖道相关1,2 12种高危型1,2HPV16和18型与70%的宫颈癌相
9、关3除HPV 16/18外，31,33,45,52,58 引起17%病例 1015种低危型 HPV6和11型与90%的生殖器疣相关2,41.International Human Papillomavirus Reference Center.http:/www.hpvcenter.se/html/refclones.html,accessed February 2017.2.Wiley DJ,Douglas J,Beutner K,et al.Clin Infect Dis.2002;35(suppl 2):S210S224.3.Muoz N,Bosch FX,Castellsagu X,e
10、t al.Int J Cancer.2004;111:278285.4.Jansen KU,Shaw AR.Annu Rev Med.2004;55:319331.生殖系统生殖系统HPVHPV分型分型高危险类型 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68*、73*低危险类型 6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、CP6108 12肠道相关中国宫颈癌样本中的中国宫颈癌样本中的HPVHPV感染亚型分布感染亚型分布1 11.Bruni L et al.Human papillomavirus and related diseases report
11、:China.http:/ February 6,2016.5060403020100561185852333916HPV亚型亚型31594559.41.19.78.26.53.51.52.72.61.9患病率患病率(%)13肠道相关生殖道HPV感染很常见，通过性行为传播，感染风险与年龄和性行为习惯相关性行为后高危型HPV的感染风险增加前瞻性队列研究显示在开始性行为后的3年感染HPV的风险约为50%50%大多数感染会被清除，随着年龄的增长，女性清除的能力减弱 1.Collins S,et al.Br J Obstet Gynaecol 2002;109:9698;2.Schiffman M,e
12、t al.J Natl Cancer Inst 2003;31:1419;3.Sellors JW,et al.CMAJ 2003;168:421425;4.Dunne EF,et al.JAMA 2007;297:813819;5.Brown DR,et al.J Infect Dis 2005;191:182192;6.Koutsky L,et al.Am J Med 1997;102:38;7.Bosch FX,et al.J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:313;8.Castle PE,et al.J Infect Dis 2005;19:180818
13、16.首次性行为后的时间(月)HPVHPV主要通过性行为传播主要通过性行为传播14肠道相关HPVHPV感染导致宫颈癌的发生感染导致宫颈癌的发生1.Woodman CB,Collins SI,Young LS.The natural history of cervical HPV infection:unresolved issues.Nat Rev Cancer 2007;7(1):11-22LSILHSIL细胞学细胞学 组织学组织学 CIN=CIN=宫颈上皮内瘤变宫颈上皮内瘤变;HSIL=;HSIL=高级别鳞状上皮内病变高级别鳞状上皮内病变;LSIL=LSIL=低级别鳞状上皮内病变低级别鳞状
14、上皮内病变 15肠道相关HPV感染与宫颈癌发生0-1 年0 5年1-20年HPV感染HPV持续感染CIN 2/3 or AISCIN 1HPV感染清除宫颈癌+辅助因子(病毒性，宿主性与环境的)1.Braaten KP et al.Rev Obstet Gynecol.2008;1:210.2.Schiffman M and Wentzensen N.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2013;22:553560.3.B Pinto AP et al.Clin Obstet Gynecol.2000;43:352362.16肠道相关宫颈上皮内瘤变(CIN)向宫颈癌
15、转变的风险1,21.Ostor AG.Int J Gynecol Pathol.1993;12:186192.2.Braaten KP et al.Rev Obstet Gynecol.2008;1:210.CIN 1CIN 2CIN 35%1%12%发展至宫颈癌的几率宫颈癌17肠道相关成都19.9%重庆27.3%贵阳20.5%海口31.9%济南25.7%沈阳25.3%吉林25.3%天津25.1%上海22.6%南宁22.3%广东20%福州19.9%杭州19.9%南昌18.4%中国细胞学正常女性人群中的HPV患病率(按地区显示)1中国15-60岁女性中HPV患病率的地理差异1.Wang R et
16、 al.BMC Infectious Diseases.2015;15:257266.差异可能源于不同的性行为(比如,初次性交年龄和性伴侣数量).患病率患病率：是指某特定时间内总人口中某病新旧病例之和所占的比例。患病率可按观察时间的不同分为期间患病率和时点患病率两种。对慢性病进行现况调查，最适宜计算的指标为患病率总体：总体：21.1%18肠道相关一项中国多中心、基于人群的研究1显示：中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布：第一个高峰在“17-24岁”，第二个高峰在“40-44岁”#同时有其他研究2,3表明中国HPV感染存在双峰现象，研究中双峰出现的年龄均在25之前和40岁以后中国女性HPV感
17、染率按年龄呈“双峰”分布1.Wu EQ,Liu B,Cui JF,et al.Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women:a multi-center,population-based cross-sectional study.Cancer Causes Control.2013;24(4):795-803.2.Wang R,Guo XL,Wisman GB,et al.Nationwide prevalence of human papillomavirus infect
18、ion and viral genotype distribution in 37 cities in China.BMC Infect Dis.2015;15:257.3.Wu Q,Zhao X,Fu Y,et al.A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11,064 Chinese women.Cancer Med.2017;6(5):1091-1101.19肠道相关男性年龄别HPV感染率上海男性生殖器疣患者年龄别HPV感染率成双峰
19、分布（P 0.05）11.Chen X,Li L,Lai Y,Liu Q,Yan J,Tang Y.Characteristics of human papillomaviruses infection in men with genital warts in Shanghai.Oncotarget.2016;7(33):53903-53910.doi:10.18632/oncotarget.9708.20肠道相关随访时间随访中发生CIN2随访中发生CIN3HPV基线感染情况相对风险HPV基线感染情况相对风险HPV阴性HPV阳性HPV阴性HPV阳性绝对风险%（95%CI）绝对风险%（95%CI
20、）绝对风险%（95%CI）绝对风险%（95%CI）年轻女性：22-32岁3y0.3(0.1-0.4)2.8(1.9-3.8)9.30.2(0.08-0.3)2.2(1.3-3.0)115y1.0(0.8-1.3)6.8(5.4-8.3)6.80.8(0.6-1.0)5.5(4.2-6.8)6.910y3.7(3.0-4.4)16.2(13.4-19.0)4.43.1(2.4-3.7)13.6(10.9-16.2)4.4老年女性：40-50岁3y0.8(0-0.2)6.3(0-13.0)78.80.08(0-0.2)4.3(0-9.9)53.85y0.4(0.04-0.7)11.3(1.6-20
21、.0)28.30.4(0.4-0.7)9.3(0.4-17.3)23.310y1.9(0.8-3.0)22.9(4.4-37.8)12.11.7(0.6-2.8)21.2(2.7-36.1)12.5 不同年龄女性HPV感染后发生病变的风险The Absolute Risk of Cervical Abnormalities in High-risk Human PapillomavirusPositive,Cytologically Normal Women Over a 10-Year Period,Cancer Res 2006;66:(21).November 1,2006细胞学正常，高
22、危型HPV阳性女性，年龄越大，进展为CIN2+和CIN3+的风险越高。21肠道相关小结HPV持续性感染是导致子宫颈癌及其癌前病变的主要病因。HPV16和18型与70%的宫颈癌相关，HPV6和11型与90%的生殖器疣相关。中国细胞学正常女性人群中的HPV患病率为21.1%，按年龄呈“双峰”分布。22肠道相关宫颈癌的流行病学宫颈癌与HPV宫颈癌的一级预防（疫苗）宫颈癌的二级预防（筛查）23肠道相关对于接种HPV疫苗给予公共卫生补偿的国家/地区:87(does not include GAVI Demos)3North AmericaCanada*MexicoUSA*12South AmericaA
23、rgentina*Brazil*Bolivia(GAVI grad)ChileColombiaEcuadorFrench GuianaGuyana(GAVI grad)ParaguayPeruSurinamUruguay Middle East&AfricaBotswanaIsrael*KazakhstanKuwaitLesothoLibyaRwanda(GAVI)SeychellesSouth AfricaUAEUganda(GAVI)Uzbekistan(GAVI)17Asia PacificAustralia*BhutanBruneiHong KongPunjab,IndiaIndone
24、siaLaos(2019)JapanMacauMalaysiaNew Zealand*PhilippinesSolomon Islands(2019)South KoreaSri Lanka(GAVI)TaiwanThailand29EuropeAustria*BelgiumBulgariaCroatia*CyprusCzech Republic*DenmarkEstoniaFinlandFranceGermanyGreeceHungary*(G9 JN 18)IcelandIreland*Italy(80%G9)*LatviaLiechtenstein*LithuaniaLuxemburgM
25、acedoniaNetherlandsNorwayPortugal*SloveniaSpain*SwedenSwitzerland*United KingdomCaribbean&Central AmericaAntigua*ArubaBelizeBahamas Barbados*Bermuda*Cayman IslandsDominican RepublicGuatemalaGuatemalaHonduras(GAVI grad)Panama*Puerto Rico*Trinidad&Tobago*St Martin(COM part of EU)14FUNDING:4v/9vHPV Onl
26、y 2vHPV Only Both vaccines*Male Recommendation*Male Reco&Funding sub-national(50%)GAVI Demo Projects-Global GAVI Demo Projects-Global(30)(30)Armenia,Armenia,Bangladesh,Bangladesh,Benin,Burkina Faso,Benin,Burkina Faso,Burundi,CambodiaBurundi,Cambodia CameroonCameroon,CoteCote dIvoire,dIvoire,Ethiopia
27、Ethiopia,Gambia,Georgia,Gambia,Georgia,Ghana,Indonesia,Kenya,Ghana,Indonesia,Kenya,Laos,Liberia,Laos,Liberia,MadagascarMadagascar,Malawi,Mali,Moldova,Malawi,Mali,Moldova,Mozambique,Nepal,Mozambique,Nepal,Niger,Niger,Sao Tome,Senegal,Sao Tome,Senegal,Sierra Sierra LeoneLeone,Solomon Islands,Solomon I
28、slands,TanzaniaTanzania,Togo,ZimbabweTogo,Zimbabwe6868 个国家仅涵盖女性个国家仅涵盖女性;1919个国家涵盖男性和女性个国家涵盖男性和女性1224肠道相关HPVHPV疫苗种类及其特征商品名商品名二价疫苗二价疫苗四价疫苗四价疫苗九价疫苗九价疫苗全球上市时间全球上市时间200720062014中国中国获批获批时间时间2016.72017.5NA预防预防HPV亚型亚型HPV16、18HPV6、11、16、18HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58疫苗佐剂疫苗佐剂500 g 氢氧化铝氢氧化铝50 g 3氧化氧化4单磷酰脂单磷酰脂2
29、25 g无定形羟基无定形羟基磷酸铝硫酸盐磷酸铝硫酸盐500 g无定形羟基无定形羟基磷酸铝硫酸盐磷酸铝硫酸盐重组表达系统重组表达系统昆虫细胞昆虫细胞酿酒酵母酿酒酵母酿酒酵母酿酒酵母接种方案接种方案0 0、1 1、6 6月（月（3 3次）次）0 0、2 2、6 6月（月（3 3次）次）0 0、2 2、6 6月（月（3 3次）次）中国适用人群中国适用人群9-459-45岁女性岁女性20-4520-45岁女性岁女性16-2616-26岁女性岁女性25肠道相关四价四价HPVHPV疫苗全球批准情况疫苗全球批准情况3 3North America:USACanada Mexico9 9South Ameri
30、ca:Brazil Bolivia+ArgentinaUruguayPeruEcuadorColombiaChileParaguay38382424Asia Pacific&Japan:Kyrgyzstan+Uzbekistan+KazakhstanAustraliaIndonesia KoreaTaiwanHong KongSingaporeNew ZealandMacauMalaysiaPhilippinesThailandIndia+Vietnam+FijiBhutanJapanSri LankaBruneiAzerbaijanPakistan+Turkmenistan4242Europ
31、e:GermanyCyprusIreland France Czech RepublicLatviaUK DenmarkLithuaniaSpain EstoniaLuxembourgItaly FinlandMaltaAustriaGreeceNetherlandsBelgiumHungaryNorwayBulgariaIcelandPolandPortugalRomaniaSlovakiaSloveniaSwedenSerbiaMontenegroSwitzerlandLiechtensteinBosnia/Herzegovina+RussiaBelarus CroatiaTurkey U
32、kraineMacedoniaAlbaniaGeorgiaCaribbean&Central America:Costa Rica Trinidad/TobagoPuerto RicoEl SalvadorGuatemalaHondurasCuracao Nicaragua+BermudaPanamaBahamasCayman IslandsBarbadosArubaJamaicaDominican Republic1616全球133个国家/地区获批，分发超过2.27亿剂(数据截止至2017年5月)公共卫生政策:(数据截止至2017年4月)62个国家/地区卫生主管部门推荐接种HPV疫苗 76个
33、国家/地区对于接种HPV疫苗给予公共卫生补偿Middle East&Africa:GabonNamibiaIsraelC.A.R.+MoroccoMauritiusKenya+KuwaitMauritaniaUAE Guinea Eq.Ethiopia+Uganda+Togo+Malawi+Congo BrazzavilleCongo Kinsh(DRC)+JordanEgyptNiger+Cote dIvoire+Burkina Faso+Ghana+Chad+BahrainBotswanaLebanonTanzania+Zambia+South AfricaCameroon+Nigeria
34、+TunisiaMali+QatarGuinea Conakry+Saudi ArabiaRwanda+26肠道相关HPVHPV病毒和病毒样颗粒病毒和病毒样颗粒(VLP)(VLP)病毒样颗粒是HPV疫苗的主要活性成分通过基因重组技术，疫苗中的HPV L1蛋白自动装配成病毒样颗粒，与HPV的表面结构、形状和大小类似HPV病毒样颗粒不含病毒DNA，保留了免疫原性，而无感染性。Palmer KE,et al.Exp Mol Pathlo.2009 Jun;86(3):224-33.27肠道相关HPVHPV感染的自然病程80-90%的生殖道HPV感染能自然清除，但存在再次感染和疾病的风险自然感染后约5
35、0%产生低水平抗体，对再次感染能提供部分但不是全部的保护HPV重复感染可能缘于低水平持续感染的激活或相同HPV类型再次感染接种接种HPVHPV疫苗疫苗能否预防同种类型能否预防同种类型HPVHPV再感染？再感染？Carter JR,et al.Aust N Z J Obstet Gynaecol.2011 Apr;51(2):103-8.28肠道相关仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发九价九价HPVHPV疫苗临床研究进展疫苗临床研究进展07-2020-VACC-1262386-0000九价九价HPVHPV疫苗概述疫苗概述九价九价HPVHPV疫苗全球临床研究疫苗全球临床研究保护效力免疫原
36、性长期随访结果安全性目录仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发30肠道相关九价HPV疫苗是目前覆盖HPV型别最多的疫苗3133455258四价四价HPV疫苗：佳达修疫苗：佳达修包括HPV6、11、16、181九价九价HPV疫苗：佳达修疫苗：佳达修9除四价已包括的HPV型别，额外增加HPV31、33、45、52、582HPV=人类乳头瘤状病毒1.佳达修说明书2.佳达修9说明书61116186111816仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发31肠道相关全球范围内，约90%的宫颈癌、80%的高级别病变、50%的低级别病变与九价HPV疫苗覆盖的病毒型别相关3不同不同HPVHPV型别对
37、型别对宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变的归因估算的归因估算a,ba,b3.ICO HPV Information Centre.Human Papillomavirus and Related Diseases Report.World,30 June 2017全球范围内约90%的宫颈癌与九价HPV疫苗所含型别相关7050259080500102030405060708090100宫颈癌高级别病变低级别病变HPV6/11/16/18HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58a不是所有的宫颈癌前病变和病变，以及外阴癌，阴道癌和肛门癌都是由HPV引起的。b高度宫颈
38、癌前病变定义为宫颈上皮内瘤变（CIN）2/3仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发32肠道相关在中国，高达93%的宫颈癌、95%的高级别病变、67%的低级别病变与九价HPV疫苗覆盖的病毒型别相关47048289395670102030405060708090100宫颈癌高级别病变低级别病变HPV6/11/16/18HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58不同不同HPVHPV型别对型别对宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变的归因估算的归因估算a,ba,ba不是所有的宫颈癌前病变和病变，以及外阴癌，阴道癌和肛门癌都是由HPV引起的。b高度宫颈癌前病变定义为宫
39、颈上皮内瘤变（CIN）2/34.ICO HPV Information Centre.Human Papillomavirus and Related Diseases Report.China,27 July 2017中国人群约93%的宫颈癌与九价HPV疫苗所含型别相关仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发33肠道相关九价HPV疫苗所含高危HPV型别在中国宫颈癌病人中比例高于全球0 0101020203030404050506060707080809090100100chinachinaworldworld其他HPV6HPV11HPV16HPV18HPV31HPV33HPV45HPV
40、52HPV58流行率流行率(%)HPV16及18型可导致69.1%的女性宫颈癌；九价HPV疫苗新增型别（HPV31、33、45、52、58）可导致额外的23%宫颈癌3,a九价HPV疫苗覆盖的高危HPV52/58型别在中国宫颈癌中的占比为14.7%，远远高于全球宫颈癌占比7.4%3,47.4%14.7%a.不是所有的宫颈癌前病变和病变，以及外阴癌，阴道癌和肛门癌都是由HPV引起的3.ICO HPV Information Centre.Human Papillomavirus and Related Diseases Report.World,30 June 20174.ICO HPV Info
41、rmation Centre.Human Papillomavirus and Related Diseases Report.China,27 July 2017仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发34肠道相关2.佳达修9中国说明书本品适用于16-26岁女性岁女性2本品适用于预防由本品所含的HPV型别引起的下列疾病2：HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宫颈癌以及由HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的下列癌前病变或不典型病变：宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3级，以及宫颈原位腺癌（AIS）宫颈上皮内瘤样病变（
42、CIN）1级以及HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的感染九价HPV疫苗中国适应症仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发35肠道相关免疫程序：免疫程序：本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌根据临床研究数据，第2剂与首剂的接种间隔至少为1个月，而第3剂与第2剂的接种间隔至少为3个月所有3剂应在一年内完成。尚未确定本品是否需要加强免疫。九价HPV疫苗推荐于0、2和6月分别接种1剂次2.佳达修9中国说明书仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发36肠道相关5.FDA批准文件6.WHO预认证文件7.Vaccine Products Global
43、 Doses Distributed Memo Q1_2018 8.CFDA批准文件上市以来，九价HPV疫苗在全球广泛应用201420142018.22018.22018.32018.32018.42018.4佳达修佳达修9 9在美国获批上市在美国获批上市5 5佳达修9成为获得世界卫生组世界卫生组织预认证织预认证的HPV疫苗6佳达修9目前已在超过7171个国家和地区投入使用，上市以来，全球累计接种剂量超过38803880万剂万剂7 7佳达修佳达修9 9正式获批正式获批在中国上市在中国上市8 8仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发37肠道相关九价九价HPVHPV疫苗概述疫苗概述九价九价
44、HPVHPV疫苗全球临床研究疫苗全球临床研究保护效力免疫原性长期随访结果安全性目录仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发38肠道相关研究研究PN研究设计和随访时间研究设计和随访时间女性受试者女性受试者N年龄（岁）年龄（岁）研究研究1P001多中心、随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照、剂量探索的保护效力、免疫原性和安全性研究保护效力随访:第3剂之后67个月（中位数43个月）免疫持久性随访:第3剂之后60个月总数:14,215本品:7,106四价HPV疫苗:7,1091626研究研究2P002多中心、免疫原性、安全性和批间一致性研究免疫原性:第3剂之后1个月免疫持久性:第3剂之后60
45、个月长期保护效果:6.4年(中位数：5.9年)总数:2,4059-15岁,本品:1,93516-26岁,本品:470926#研究研究3P006在既往接种过四价HPV疫苗的女性人群中再接种本品的随机、双盲、安慰剂对照的安全性和免疫原性研究免疫原性:第3剂之后1个月总数:924本品:618安慰剂:3061226#研究研究4P021a本研究为研究1的长期随访研究，在研究1基础研究阶段结束后再随访10年，以评价本品的保护效果、免疫原性和安全性。总数:4,065本品:2,029四价HPV疫苗:2,0361626（基础研究入（基础研究入组时年龄）组时年龄）N：每个研究中随机入组的女性受试者数量。#中国获批
46、适用于年龄1626岁女性a.该方案号(021)与基础研究的方案号(001)不同，目的是为了建立一个新的、独立的临床数据库在国外在国外4 4项三期临床试验中，在项三期临床试验中，在926926岁岁#女性人群中评价了接种女性人群中评价了接种3 3剂本品的保护效力、免疫原性、长剂本品的保护效力、免疫原性、长期保护效果和抗体持久性期保护效果和抗体持久性2 2九价HPV疫苗的期临床研究列表2.佳达修9中国说明书仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发39肠道相关九价HPV疫苗的关键临床研究（P001）9,10多中心、随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照的临床研究18个国家/地区（包括中国香港，
47、中国台湾，日本，韩国，泰国），105个临床试验点HPV6/11/16/18HPV6/11/16/18相关主要检测指标相关主要检测指标:首针接种第7个月免疫原性非劣效比较（9vHPV疫苗vs4vHPV）HPV31/33/45/52/58HPV31/33/45/52/58相关主要检测指标相关主要检测指标:31/33/45/52/58相关CIN2/3+,VIN2/3+,VaIN2/3+发生率的下降（9vHPVvs4vHPV）安全性评估安全性评估9.Joura E A,et al.N Engl J Med,2015,372(8):711-723.10.Joura E A,et al.N Engl J
48、Med,2015,372(8):711-723.Supplementary Appendix.6 61111161618186 611111616181831313333454552525858验证保护效力验证保护效力9vHPV9vHPV4vHPV4vHPV(n=7106)(n=7106)(n=7109)(n=7109)第第0 0月月第第5454月月肌肉注射肌肉注射第第2 2月月第第6 6月月第第7 7月月9vHPV：九价HPV疫苗 4vHPV：四价HPV疫苗验证保护效力非劣效性验证保护效力非劣效性(免疫原性作为保护效力的替代指标免疫原性作为保护效力的替代指标)仅供医疗卫生专业人士作学术参考，
49、请勿分发或转发40肠道相关保护效力-对6/11/16/18型的保护效力2在全球4项随机、双盲、安慰剂对照的II期和III期临床研究中，分析了20,541位1626岁的女性，结果显示四价HPV疫苗对HPV16和18相关的CIN2/3、AIS或宫颈癌的保护效力为98.2%(95%CI:93.5,99.8)，对HPV6、11、16和18相关的CIN或AIS的保护效力为96.0%(95%CI:92.3,98.2)在研究P001的1626岁女性中比较了本品和四价HPV疫苗的免疫原性。结果显示本品诱导的免疫应答非劣效于四价HPV疫苗。各组抗体阳转率为98.2%100%；推断本品对HPV6,11,16和18
50、型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当2.佳达修9中国说明书仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发41肠道相关a.在该PPE人群中未发现宫颈癌病例b.PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后 1 年内完成所有 3 剂接种，没有严重偏离试验方案、在试验入组第 1天疫苗相关 HPV 血清学阴性并且试验入组第 1 天至第 3 剂疫苗接种后 1 个月对同一 HPV 型别 PCR 检测持续阴性的受试者，3 剂接种后 1 个月开始评价保护效力九价HPV疫苗对31/33/45/52/58型的保护效力高一项对1626岁女性(n=14215)符合方案保护效力人群随访至第3剂后
