1、1HER2HER2阳性乳腺癌的独特性阳性乳腺癌的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌靶点的独特性靶点的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌诊断的独特性诊断的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌治疗的独特性治疗的独特性2Genentech科学家科学家Axel Ullrich首次发现首次发现HER2/neu登上登上Nature杂志封面杂志封面Ullrich A,et al.Nature 1984;309:418-425.UCLA肿瘤学家Dennis SlamonSlamon DJ,et al.Science 1987;235:177-182.1987年，年，Slamon关于
2、关于HER2与乳腺癌关系的研究发表于与乳腺癌关系的研究发表于Science：HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体的乳腺癌独立预后因子是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体的乳腺癌独立预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子Slamon DJ,et al.Science 1987;235:177-182.1.Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:1936-42.2.Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413428对对淋巴结阴性淋巴结阴性乳腺癌乳腺癌患者，患者，HER
3、2 基因扩基因扩增增(10 拷贝数拷贝数)的患的患者总生存率显著低于者总生存率显著低于无基因扩增患者无基因扩增患者2对对淋巴结阳性淋巴结阳性乳腺癌乳腺癌患者，患者，HER2 基因基因3 拷贝数的患者无病生拷贝数的患者无病生存率显著低于存率显著低于HER2基因基因3 拷贝数患者拷贝数患者1PaulettiPauletti G,et al.J G,et al.J ClinClin OncolOncol 2000;18:3651642000;18:365164Time(months)Time(months)Log-rank p=0.0004Log-rank p=0.0004WilcoxonWilco
4、xon p=0.0009 p=0.0009FISH-FISH-NegativeNegative (n=771)(n=771)FISH-FISH-PositivePositive(n=189)(n=189)Stage IIII breast cancer Stage IIII breast cancer(n=900)(n=900)1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40 012122424363648486060727284849696108108Probability of survivalProbability of survivalFISH=f
5、luorescence FISH=fluorescence in situin situ hybridisation hybridisationDesmedt C,et al.Clin Cancer Res.2008 Aug 15;14(16):5158-65Desmedt C,et al.Clin Cancer Res.2008 Aug 15;14(16):5158-65ER+/HER2-vs.ER+/ER+/HER2-vs.ER+/HER2+0.003HER2+0.003ER+/HER2-vs.ER-/ER+/HER2-vs.ER-/HER2+0.03HER2+0.03ER-/HER2-v
6、s.ER-/ER-/HER2-vs.ER-/HER2+HER2+0.560.56分子亚组分子亚组 无论无论ER+ER+还是还是ERER的的HER2HER2阳性乳腺癌患者的无复发生存率阳性乳腺癌患者的无复发生存率均显著较低均显著较低低低中中高高G1T2ER/PR+年龄年龄2淋巴结淋巴结 1-3 和和 HER2+*,ER/PR-或或淋巴结淋巴结 4淋巴结淋巴结-,HER2+*,ER/PR-或或 LVI 侵润侵润 淋巴结淋巴结1-3且且 HER2 -,ER/PR+淋巴结淋巴结-HER2-LVI无无R RI IS SK KR RI IS SK K低低中中高高ST.GALLEN 2007 ST.GALL
7、EN 2007 早期乳腺癌辅助治疗专家共识早期乳腺癌辅助治疗专家共识*HER2HER2阳性：阳性：IHC 3+IHC 3+或或 FISH+FISH+v内分泌治疗内分泌治疗 HER2HER2阳性患者相对耐药阳性患者相对耐药 vCMFCMF方案方案 HER2HER2阳性患者相对耐药阳性患者相对耐药 v蒽环类蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感对大剂量蒽环类相对敏感v紫杉类药物紫杉类药物 HER2HER2阳性相对敏感阳性相对敏感vHER2HER2单抗单抗 HER2HER2阳性阳性vHER2HER2通路药物通路药物 HER2HER2阳性阳性对于对于HER2阳性的患者阳性的患者,含蒽环类的含蒽环类的CEF方案
8、方案(环磷酰胺环磷酰胺/表柔比星表柔比星/氟尿嘧啶氟尿嘧啶)治疗的治疗的无复发生存期无复发生存期(RFS)相比传统的相比传统的CMF方案方案(环磷酰胺环磷酰胺/氨甲喋呤氨甲喋呤/氟尿嘧啶氟尿嘧啶)更有优势更有优势(P=0.003);而在而在HER2阴性的患者中阴性的患者中,这两组方案的这两组方案的RFS并无显著差异并无显著差异(P=0.49)。Pritchard KI,et al.N Engl J Med.2006 May 18;354(20):2103-11无复发生存率无复发生存率总生存率总生存率Pritchard KI,et al.JCO,2008.HER2HER2阴性乳腺癌：含蒽环类药物
9、方案的疗效与不含阴性乳腺癌：含蒽环类药物方案的疗效与不含蒽环类药物方案相似蒽环类药物方案相似HER2 阳性患者可以从含紫杉醇的治疗方案中获得更显著的阳性患者可以从含紫杉醇的治疗方案中获得更显著的DFSHayes DF,et al.N Engl J Med.2007 Oct 11;357(15):1496-506lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌靶点的独特性靶点的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌诊断的独特性诊断的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌治疗的独特性治疗的独特性143+HER2阳性治疗0/1+HER2阴性IHC2+无扩增扩增报告为不确定需ISH检测（FISH/D
10、SISH/CISH）注：注：IHC：Immunohistochemistry，免疫组织化学，免疫组织化学 FISH：fluorescence in-situ hybridization，荧光原位杂交，荧光原位杂交 CISH：chromogenic in-situ hybridization，显色原位杂交，显色原位杂交 DSISH：dual silver-enhanced in-situ hybridization，双色银增强原位杂交，双色银增强原位杂交Bilous M et al.Mod Pathol 2003;16:173182Wolff AC,et al.J Clin Oncol 2007
11、;25:118145Albarello L,et al.Adv Anat Pathol 2011;18(1):535915免疫组织化学免疫组织化学（IHCIHC）显色原位杂交显色原位杂交(CISH(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2检测指南编写组检测指南编写组.中华病理学杂志中华病理学杂志 2006;35:631-633检测检测HER2HER2基因扩增水平基因扩增水平2006年中国第一份年中国第一份HER2检测指南颁布检测指南颁布检测检测HER2HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南HER2HER2检测方法检测方法Antonio C,et al.J Clin
12、Oncol 2007;25:118-145.IHC 0IHC 0IHC 1+IHC 1+IHC 2+IHC 2+IHC 3+IHC 3+无着色微弱、不完整的膜着色10%中等强度、完整但不均匀着色或3030完整的膜强着色乳腺癌HER2 检测指南(2009 版).中华病理学杂志.2009；38(12)：836-840lIHCIHC的结果判读的结果判读HER2HER2阳性阳性ISHISH边界值：从边界值：从2.22.2降低到降低到2 2，由此潜在扩大了，由此潜在扩大了适合赫赛汀治疗的患者人群适合赫赛汀治疗的患者人群明确了明确了IHCIHC和和ISHISH检测地位，其检测地位，其中任一一个为阳性即认为
13、中任一一个为阳性即认为HER2HER2阳性阳性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌靶点的独特性靶点的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌诊断的独特性诊断的独特性lHER2HER2阳性阳性乳腺癌乳腺癌治疗的独特性治疗的独特性20HER2阳阳性乳腺癌性乳腺癌其他其他乳腺癌乳腺癌以化疗以化疗/内分泌内分泌药物为药物为基础基础以靶向治疗药物以靶向治疗药物赫赛汀为赫赛汀为基础基础新辅助治疗新辅助治疗H0648gH0648gM77001 M77001 US OncologyUS OncologyBCIRG 007BCIRG 007CHATCHATHERNATAHERNATATanDEMTanDE
14、MRHEARHEAHERMINE HERMINE GBG-26GBG-26EGF104900EGF104900CLEOPATRACLEOPATRA辅助治疗辅助治疗MBCMBC治疗治疗HERAHERANSABP-B31NSABP-B31NCCTG N9831NCCTG N9831BCIRG 006BCIRG 006FinHerFinHerFNCLCC-PACS-04FNCLCC-PACS-04MDACCMDACCNOAHNOAHGeparQuattroGeparQuattroGeparQuintoGeparQuintoNeoALLTONeoALLTONeosphereNeosphereMBC T
15、rialMBC TrialAdjuvant Adjuvant TrialTrialNeo-Adjuvant Neo-Adjuvant TrialTrial2006199820002010 201320112012欧盟欧盟/美国批准美国批准:HER2阳性阳性 EBC2006美国批准美国批准:HER2阳性阳性 MBC1998欧盟批准欧盟批准:HER2阳性阳性 MBC2000欧盟欧盟/美国批准美国批准:HER2阳性阳性 MGC2010 2013欧洲药品管理局人用欧洲药品管理局人用药品委员会药品委员会(CHMP)建建议：赫赛汀议：赫赛汀 同步联合同步联合化疗用于早期乳腺癌化疗用于早期乳腺癌2011Ha
16、nnaH 在欧洲乳在欧洲乳腺癌大会（腺癌大会（EBCC）结果：皮下注射结果：皮下注射(SC)2012EMA 批准批准HER2阳性阳性乳腺癌新辅助治疗乳腺癌新辅助治疗适应症适应症:SC提供更好的提供更好的便利性，节省便利性，节省时间和成本时间和成本胃癌治疗：胃癌治疗：更多的研究探索更多的研究探索232425 HER2HER2阳性局部晚期或阳性局部晚期或转移性乳腺癌转移性乳腺癌 (N=980)(N=980)既往接受紫杉类与既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗治疗 辅助治疗辅助治疗6 6个月内或针对个月内或针对转移性疾病治疗中进展转移性疾病治疗中进展T-DM1 3.6mg/kg q3w(n=49
17、5)T-DM1 3.6mg/kg q3w(n=495)R R卡培他滨卡培他滨1g/m1g/m2 2 bid,d1-14,q3w bid,d1-14,q3w+拉帕替尼拉帕替尼1.25g/d qd(n=496)1.25g/d qd(n=496)持续治疗直至疾病进展持续治疗直至疾病进展v 分层因素：研究地区、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次分层因素：研究地区、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病数、内脏疾病v 主要终点：主要终点：PFS(PFS(独立评审独立评审)、OSOS、安全性、安全性v 次要终点：次要终点：PFS(PFS(研究者评估研究者评估)、OR
18、RORR、缓解持续时间、至症状进展时间、缓解持续时间、至症状进展时间Blackwell KL,et al.2012 ASCO Abstract LBA1.31Blackwell KL,et al.2012 ASCO Abstract LBA1.1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 04 48 812121616202024242828T-DM1(n=495)T-DM1(n=495)：中位：中位9.69.6个月个月卡培他滨卡培他滨+拉帕替尼拉帕替尼 (n=496)(n=496)：中位：中位6.46.4个月个月HR=0.650HR=0.65095%CI=0.5
19、5-0.7795%CI=0.55-0.77P0.0001P0.0001时间时间 (月月)PFS%PFS%32Blackwell KL,et al.2012 ASCO Abstract LBA1.1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 04 48 81212161620202424282832323636T-DM1(n=495)T-DM1(n=495)：未达到：未达到卡培他滨卡培他滨+拉帕替尼拉帕替尼 (n=496)(n=496)：中位：中位23.323.3个月个月HR=0.621HR=0.62195%CI=0.48-0.8195%CI=0.48-0.81P=0.0005P=0.0005时间时间 (月月)OSOS84.7%84.7%77.0%77.0%65.4%65.4%47.5%47.5%33靶点独特靶点独特诊断独特诊断独特治疗独特治疗独特35
