1、注：这是一例没有进行正规输血治疗的重型地贫患者的典型地贫面容，也可见于中间型地贫，面容的变化程度与血红蛋白水平相关。重型地贫面容 重型地贫胎儿和巨大胎盘注：人体四个珠蛋白基因都缺失，主要由 SEA缺失纯合子所致，表现为宫内死胎或出生前后死亡,可导致严重产科并发症。广州番禺的李女士是个不幸的女广州番禺的李女士是个不幸的女人，儿子出生才人，儿子出生才三个月三个月就被诊断患上就被诊断患上了了地中海贫血病地中海贫血病，每，每5 5天必须上医院输天必须上医院输一次血，治疗费用每月要花一次血，治疗费用每月要花20002000多元多元。但如果不输血，孩子活不到但如果不输血，孩子活不到5 5岁就会死岁就会死于
2、严重的贫血。而让李女士悔之晚矣于严重的贫血。而让李女士悔之晚矣的是，没有进行的是，没有进行产前诊断产前诊断，儿子出生，儿子出生后便成为先天性的重度贫血患儿。由后便成为先天性的重度贫血患儿。由于经济上已不堪重负，李女士眼泪汪于经济上已不堪重负，李女士眼泪汪汪地对记者说，可能要汪地对记者说，可能要放弃对孩子的放弃对孩子的治疗治疗。真实的故事真实的故事 本病大多婴儿时即发病，表现为贫血、虚弱、腹本病大多婴儿时即发病，表现为贫血、虚弱、腹内结块。发育迟滞等，重型多生长发育不良，常在成内结块。发育迟滞等，重型多生长发育不良，常在成年前死亡。年前死亡。地贫？地贫？Thalassemia地中海贫血是全球最大
3、的单基因遗传病之一地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地中国南方不同高发地区人群携带率区人群携带率 1 23%全球血红蛋白病人群负荷全球血红蛋白病人群负荷WHOWHO地区地区人口人口(百万百万)出生出生(百万百万)纯合子出生纯合子出生(千千)非洲非洲65030.0230美洲美洲73017.55.0亚洲亚洲315084.0120.0欧洲欧洲78011.01.6大洋洲大洋洲300.50.2合计合计5340143.0356.8中国南方地中海贫血人群携带率中国南方地中海贫血人群携带率 地区地区携带率携带率(%)(%)地贫地贫地贫地贫 广西广西 17.5517.55 6.436.43
4、广东广东 8.538.53 2.542.54 四川四川 1.921.92 2.182.18 台湾台湾 4.204.20 1.101.10 香港香港 5.025.02 3.413.41Xu,et al.J Clin Pathol 2004.Xiong et al.Clin Genet.2010.珠海珠海韶关韶关广州广州汕头汕头湛江湛江广东省五个地区地中海贫血广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查遗传流行病学调查西西南南东东北北中中Journal of Clinical Pathology,2004;57(5):517-22.地区地区 Carrier rate(%)Carrier rate(%)
5、地贫地贫 地贫地贫广州广州 8.798.79 2.852.85珠海珠海 8.938.93 2.212.21湛江湛江 8.868.86 3.283.28韶关韶关 10.24 10.24 3.443.44汕头汕头 5.615.61 0.960.96TotalTotal 8.538.53 2.542.54广东省不同地区广东省不同地区 和和 地贫人群携带率地贫人群携带率广西地区地中海贫血的流行病学调查58285828例例224853798103313581562地区地区携带率携带率(%)(%)地贫地贫 地贫地贫 +贺州贺州 19.55 7.3626.91防城港防城港 15.63 5.8021.43玉林
6、玉林 14.38 6.2320.61柳州柳州 13.16 6.1019.26百色百色 21.70 6.9528.65南宁南宁 16.42 5.9722.39合计合计 16.976.43 23.40广西不同地区地中海贫血人群携带率广西不同地区地中海贫血人群携带率地中海贫血发病原因地中海贫血发病原因红细胞血红蛋白四聚体结构模式 链链血红素铁注：血红蛋白是人体内氧的运输体。人体血红蛋白为四聚体，其中成人血红蛋白Hb A由两条珠蛋白链和两条珠蛋白链组成，每条肽链均与一个结合了铁元素的血红素结合。链链地中海贫血发病原因地中海贫血发病原因图2-1 和地贫的病理学机制和临床分类珠蛋白基因表达 地贫临床综合征
7、 正常 正常 地贫特征 地贫特征 Hb H 病 中间型地贫 Hb Barts胎儿水肿综合征 重型地贫 地贫临床综合征 珠蛋白基因表达珠蛋白链不平衡11p15.3类珠蛋白基因簇16p13.3类珠蛋白基因簇Hb A人体类和类珠蛋白基因簇的染色体定位和基因结构注：类珠蛋白基因簇位于11p15.3,类珠蛋白基因簇位于16p13.3。LCR是珠蛋白基因上游623kb区域内红系特异性DNase高敏位点，对基因簇上的所有基因的表达均有影响；HS40是珠蛋白基因簇上游40kb处的红系特异性DNase高敏位点，其功能与LCR相似。HS 5 4 3 2 1 G A HS-40 2 1 2 1 LCR地贫血象：红细
8、胞着色不足、异形红细胞和骨髓成红血细胞增多症地贫血象：红细胞着色不足、异形红细胞和骨髓成红血细胞增多症地中海贫血遗传规律地中海贫血遗传规律夫妇两人都不是地贫基因携带者，他们的下一代将不会有这种基因 若夫妇均为携带者，每次怀孕，他们的孩子将有25%的机会是“正常”，50%的机会成为地贫基因携带者，而有25%的机会患上重型地贫。若夫妇只有一方是地贫基因携带者，每次怀孕，他们的子女有50%机会因遗传而成为地贫基因携带者。注：地中海贫血是常染色体隐性遗传病，近亲结婚的后代患病概率明显高于非近亲结婚，注：地中海贫血是常染色体隐性遗传病，近亲结婚的后代患病概率明显高于非近亲结婚，如果双亲均携带有同型地中海
9、贫血突变基因，其子女有如果双亲均携带有同型地中海贫血突变基因，其子女有1/4的概率为地中海贫血患者。的概率为地中海贫血患者。地中海贫血的遗传规律 父亲（携带者）母亲（携带者）正常携带者携带者患者地贫等位基因正常等位基因 地中海贫血病临床表现地中海贫血病临床表现-a地贫地贫中间型中间型重重 型型重型重型 地贫地贫(左左)和和Hb H病病(右右)的病理生理学机制的病理生理学机制 珠蛋白基因珠蛋白基因 珠蛋白基因缺珠蛋白基因缺陷陷 珠蛋白基因珠蛋白基因 表达过剩表达过剩(4)表达过剩表达过剩(4)宫内死胎或出宫内死胎或出生前后死亡生前后死亡胎儿胎儿成人成人骨骼变形与骨质稀少骨骼变形与骨质稀少铁的吸收
10、增加铁的吸收增加输血输血铁超载与铁沉积铁超载与铁沉积器官损伤器官损伤/珠蛋白比例失衡珠蛋白比例失衡无效红细胞生成无效红细胞生成溶血溶血贫血贫血促红细胞生成素升高促红细胞生成素升高黄疸、肝脾肿大黄疸、肝脾肿大骨髓增生骨髓增生胎儿缺氧胎儿缺氧贫血贫血胎儿胎盘水肿胎儿胎盘水肿母体并发症母体并发症/珠蛋白比例失衡珠蛋白比例失衡地中海贫血病临床表现地中海贫血病临床表现-地贫地贫l轻型轻型l中间型中间型重重 型型重型重型 地贫病理生理学机制地贫病理生理学机制骨骼变形与骨质稀少骨骼变形与骨质稀少铁的吸收增加铁的吸收增加输血输血铁超载与铁沉积铁超载与铁沉积器官损伤器官损伤 珠蛋白基因珠蛋白基因 珠蛋白基因缺陷
11、珠蛋白基因缺陷/珠蛋白比例失衡珠蛋白比例失衡 珠蛋白表达过剩珠蛋白表达过剩血红素和半色体血红素和半色体无效红细胞生成无效红细胞生成溶血溶血贫血贫血促红细胞生成素升高促红细胞生成素升高黄疸、肝脾肿大黄疸、肝脾肿大骨髓增生骨髓增生地中海贫血的诊断地中海贫血的诊断地中海贫血的血液学表型特征地中海贫血的血液学表型特征 RBC 参数参数 MCV MCH 细胞形态变化细胞形态变化 Hb电泳分析电泳分析 Hb A2 ()或或 ()Hb Barts Hb H()Hb E()1 2 3 4 5Normal AA2 AE Barts AF HA+-500V,25min血红蛋白电泳图谱血红蛋白电泳图谱1.正常人正常
12、人Hb2.轻型轻型 地贫地贫 3.异常异常Hb E杂合子杂合子4.新生儿新生儿Hb Barts (4,地贫标准型）地贫标准型）5.Hb H血液学诊断血液学诊断基因诊断技术基因诊断技术 多重多重PCR（multiplex PCR）等位基因特异性性寡核苷酸杂交（等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ASO）反向点杂交反向点杂交（RDB）变性高效液相色谱（变性高效液相色谱（DHPLC）多重引物延伸多重引物延伸DHPLC（multiplex PE/DHPLC）Sequencing中国南方人群地中海贫血的分子缺陷中国南方人群地中海贫血的分子缺陷 -地中海贫血地中海贫血5种种大片段缺失大片段缺失70-80%7 种
13、种 2 2-珠蛋白基因珠蛋白基因点突变点突变20-30%-地中海贫血地中海贫血 35 种种-珠蛋白基因珠蛋白基因点突变点突变 93%4种导致种导致-地贫地贫orHPFHorHPFH的大片段缺失的大片段缺失Deletions that cause -thalassaemia-MC-THAI-CAL-UO-BRIT-FIL-SA-MED-SEA()4.2()3.7-SPAN()5.210kb0kb20kb 30kb 40kb 50kb 2 13HVR1 interHVR 1 2 1253 Seven different point mutations in Chinese reducing 2 g
14、lobin gene expression EXON I EXON II EXON IIIIVS IIVS II UTRUTR53CD30CD31CD59 CD118 CD125 CD122 CD142 J Formos Med Assoc.1998;97:5-15.Thirty-five different point mutations reducing -globin gene expression EXON 1IVS 1 EXON 2EXON 3 IVS 2J Formos Med Assoc.1998;97:5-15.Deletions that cause -thalassaemi
15、aBlackBelgianIndianMalaysian 2GermanTurkishItalianGantoneseYunnaneseChineseS.E.Asian 0kb 50kb 100kb 150kb G A G A LCR地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗输血治疗输血治疗输血治疗输血治疗注射除铁药物注射除铁药物常规治疗失败的主要原因常规治疗失败的主要原因其他的治疗方法脾切除和脾栓塞其他的治疗方法脾切除和脾栓塞唯一根治方法造血干细胞移植唯一根治方法造血干细胞移植造血干细胞移植的风险造血干细胞移植的风险中、重型中、重型 地贫在广东的危害地贫在广东的危害预防
16、措施预防措施地贫携带者筛查及产前诊断流程地贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象被检对象（婚前或孕中期）（婚前或孕中期）血液学分析血液学分析（MCV，Hb A2变化）变化）排除地贫排除地贫地贫携带者地贫携带者遗传咨询，配偶检查遗传咨询，配偶检查血液学分析血液学分析（MCV Hb A2变化）变化）地贫携带者地贫携带者排除地贫排除地贫遗传咨询遗传咨询双亲基因分析双亲基因分析胎儿产前诊断胎儿产前诊断羊膜穿刺羊膜穿刺(amniocentesis)(amniocentesis)抽取胎儿样品示意图抽取胎儿样品示意图产前检查时机产前检查时机怎样知道自己是否为携带者？怎样知道自己是否为携带者？携带者需要治疗吗？携带者需要治疗吗？MCVMCV低一定是地贫吗？低一定是地贫吗？地贫是如何遗传的？地贫是如何遗传的？怎样远离地贫？怎样远离地贫？关注地贫，让爱在血液中传播关注地贫，让爱在血液中传播http:/
