外源化学物致突变作用.pptx

1、第七章外源化学物致突变作用第一节概述第二节外源化学物致突变的类型第三节外源化学物致突变作用的机制和后果第四节机体对致突变作用的影响第五节观察外源化学物致突变作用的基本方法第一节概述1.遗传(inheritance)生物物种通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续。遗传 是相对稳定的，是生物保持种族特性的根本。遗传是受遗传 物质控制的。2.变异(variation)生物体亲代与子代之间以及子代的个体之间总存在着或多或 少的差异，这就是生物的变异现象。变异包括两层含义，指：遗传物质在自我复制过程中发生的改变，即基因型的改变;生物个体在生长发育过程中受各种内外环境的影响，而出 现的生物个体性状的不同，

2、即表现型的改变。Page 2)首都医科大学2012-11-12老母鸡和它的小鸡们不同颜色的玫瑰同卵的双胞胎兄弟Page 3首都医科大学2012-11-123.突变（mutation）：是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。突变/自发突变：物种进化新品种培育、选择、改良诱发突变人类健康危害 Page 4I首都医科大学2012-11-123.突变（mutation）：是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。突变/自发突变：物种进化新品种培育、选择、改良诱发突变人类健康危害 Page 5I首都医科大学2012-11-123.突变（mutatio

3、n）：是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。发生过程长,频率低突变/自发突变：物种进化新品种培育、选择、改良诱发突变人类健康危害 Page 6I首都医科大学2012-11-123.突变（mutation）：是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。发生过程长,频率低突变/自发突变：物种进化新品种培育、选择、改良诱发突变人类健康危害人们有意识地利用物理、化学和 生物等诱变因素引起的突变。I首都医科大学2012-11-12Page 73.突变（mutation）：是指遗传结构本身的变化及

4、其引起的变异。在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。发生过程长,频率低，突变/自发突变：物种进化新品种培育、选择、改良诱发突变人类一人们有意识地利用物理、化学和 生物等诱变因素引起的突变。发生过程短，频率高，可为人类利用，也可 能对人有害 Page 8I首都医科大学2012-11-123.突变（mutation）：是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。发生过程长,频率低突变/自发突变：物种进化新品种培育、选择、改良诱发突变人类健康危害人们有意识地利用物理、化学和 生物等诱变因素引起的突变。I首都医科大学2012-11

5、-12Page 9放射性物质7）首都医科大学孑2012-11-12r基因突变 一对同源染色体统一基因座上的一对基因称为一 对等位基因。A二倍体细胞每一个基因是成对存在的，每一对基因分别来自双亲的染色体的同一位置上，这个位置称为基因座。等位基因之间有相互作用：如完全显性，不完全显性等。非等位基因之间也存在相互作用O Page 19I首都医科大学2012-11-12复等位基因A在某一种生物的群体中，每一个基因座上可以有 两个以上的等位基因，这就是复等位基因(multiple allele)。例如人类的血型就是由1A,IB,i 3个复等位基因 决定的，这几个基因各自编码特定的红细胞表面 抗原。I首都

6、医科大学2012-11-12Page 20突变的多方向性和复等位基因同一基因可突变为多个等位基因。突变的基因可以再突变。这一系列的等位基因就叫做复等位基因。这是由于同一座位内的不同位点上的结构发生变化产生的。突变的有害性和有利性一般，有害突变多，有利突变少。Page 212012-11-12有害突变植物、动物的白化突变有利突变农作物耐盐突变、抗性突变中性突变不影响生物的正常代谢过程突变的四个发展阶段1927年她照发现用X射线照射可以引起基因突变；1946年Auerbach和Robson发现芥子气具有诱变性；1960年提出突变化学物可能具有严重的、全球性的环境威 胁，并于1969年成立国际环境诱

7、变剂学会；1970年事件使突变研究资料开始广泛纳入危险度评价中，并迅速形成毒理学的分支学科遗传毒理学。)1首都医科大学2012-11-12Page 23美国著名的遗传学 家、辐射遗传学创 始人Muller。1927用X射线照射 发现可以引起基因 突变。1946年获得诺贝尔 医学奖生理学奖。I首都医科大学2012-11-12突变的四个发展阶段1927年Muller发现用X射线照射可以引起基因突变;1946年Auerbach和Robson发现芥子气具有 诱变性；1960年提出突变化学物可能具有严重的、全球性的环境威 胁,并于1969年成立国际环境诱变剂学会；1970年事件使突变研究资料开始广泛纳入

8、危险度评价中,并迅速形成毒理学的分支学科遗传毒理学。Page 25)1首都医科大学2012-11-12、DNA与基因遗传学首都医科大学2012-11-12Page 26训眸历史1953年，美国科学家沃森(J.D.Watson,1928)和英国 科学家克里克(ECrick,1916 2004),共同提出了DNA分子的 双螺旋结构模型。获得了 1962年 度诺贝尔生理学或医学奖。DNA分子双螺旋结构模型 的发现，是生物学史上的一座里 程碑，它为DNA复制提供了构型 上的解释，奠定了分子遗传学的Q首都医科大学2012-11-12普首都医科大学早凋的“科学玫瑰”一富兰克林她在1953年率先采用X线衍射

9、技术拍 摄到DNA晶体照片，推算出DNA分子呈 螺旋结构的结论，提供了决定性的实验 依据。X衍射技术是用X光透过物质的结晶 体，使其在照片底片上衍射出晶体图案 的技术。这个方法可以用来推测晶体的 分子排列。2012-11-12Page 28DNA的化学组成元素组成：CHONP基本单位：脱氧核普磷酸L脱氧核糖含氮碱基P卜脱氧核糖/脱氧核昔酸 Page 29?首都医科大学2012-11-12组成脱氧核苔酸的碱基:腺嚓吟(A)鸟噤吟(G)胞嚎嚏(C)胸腺喀嚏(T)因此，脱氧核普酸也有4种:腺噪吟脱氧核甘酸鸟噪吟脱氧核甘酸胞喀咤脱氧核甘酸胸腺喀咤脱氧核昔酸 Page 30y首都医科大学2012-11-

10、12多个脱氧核普酸聚合成为脱氧核普酸(DNA)链DNA的立体结构特点1.由2条链按反向平行方 式盘绕成双螺旋结构；2.外侧:磷酸、脱氧核糖，交 替连接构成基本骨 架；3.内侧:碱基；2条链上的碱基通过氢键形成碱基对平面结构I首都医科大学2012-11-12Page 32A与T配对；G与C配对A-T之间形成2个A AC(G(T _T T G C C C T A 2012-11-12DNA的四级结构一级结构：指核昔酸序列。二级结构：指DNA的双螺旋结构。三级结构：指双螺旋再次螺旋化形成超螺旋结构。四级结构：指超螺旋管进一步压缩成染色单体。Page 346首都医科大学2012-11-12嚼基因就是指

11、DNA中能编码蛋白质和功能 RNA的特定核普酸序列。I首都医科大学2012-11-12Page 35外显子和内含子A原核生物的基因结构大多数是连续的，即基因编码蛋白质的 序列是不中断的。而真核生物基因的编码序列是不连贯，即 在两个编码序列之间有一段不编码蛋白质的非编码序。A编码序列称为外显子（exon）,非编码序列称为内含子（intron）0外显子是出现在mRNA分子中的基因序列；内含子则是不出 现在mRNA分子中的基因序列。不同基因的外显子和内含子的数量及其长度是不等的。Page 36:首都医科大学2012-11-12二、染色质与染色体在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料 着色

12、的物质，即染色质(chromatin)(chromatin)。其在细胞的有丝分裂期 螺旋化形成染色体。它由DNADNA、组蛋白、非组蛋白及少量的 RNARNA组成，形似串珠状的复合体。是调节生物体新陈代谢、遗 传和变异的物质基础。Clirornatiri and Condehsed Chromo some Structure首都医科大学Solenoid ChromatinNuclear PoreFigure 1 2012-11-12TelomereCondensed Chromosome四、细胞周期细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分 裂终了所经历的过程。5:暂时离开细胞周期;Gi:DNA

13、合成前期;S:DNA合成期；G2:DNA合成后期;M:有丝分裂期分首都医科大学2012-11-12Page 38有丝分裂（mitosis）一个细胞生成两个子细胞，每个子细胞各具有 与亲代细胞完全相同的染色体/核的变化/染色体和纺锤体的变化/细胞器的变化/染色体平均分配）1首都医科大学2012-11-12减数分裂(meiosis)通过两个细胞周期使染色体数目减11少一半的细胞分裂方式。细胞核分裂两次，而染色体只复制一次，经过分裂后 染色体数目减少一半，变成单倍体(haploid)oJ首都医科大学2012-11-12染色器福装五、核型分析首都医科大学正常人染色体核型2012-11-12Page 4

14、1遗传毒理学(genetic toxicology)研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类 接触致突变物可能引起的健康效应。主要研究致突变作用机理寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法I首都医科大学2012-11-12Page 42致突变作用(mutauenei):是指外来因素特别是化 学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而 且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。致突变物(mutagen):能引起突变的物质，又称诱变 齐九 因其能引起遗传物质损伤，所以又称其为遗传毒 物(genotoxic agent)。直接致突变物(direct-acting mutag

15、en):指一些具有很高化学活性,间接致突变物 不能引起突变,化学物质。原型就可引起生物体突变的化学物质。(indirect-acting mutagen):指 本身并 必须经过代谢活化才具有致突变作用的 Page 43)1首都医科大学2012-11-12 遗传毒性(genetic toxicity):指对基因组的损 害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及 其他各种不同效应。致突变性(mutagenicity):指引起遗传物质发 生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定 量检测。遗传毒性比致突变性有更广泛的终点，包括致突变性。)1首都医科大学2012-11-12Page 44第二节外源化学

16、物致突变的类型一、基因突变二、染色体畸变三、染色体数目的改变 Page 45I首都医科大学2012-11-12基因突变(gene mutation):指基因中DNA序列的变化。因基因突变限制在一特定的部位，也称为点突变(point mutation)0分类:碱基置换(base substitution)移码突变(frameshift mutation)密码子插入或缺失?首都医科大学2012-11-12Page 46碱基置换(base substitution)概念:指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。首先在DNA复制时，互补链的相应位点配上一个错误的碱 基，即发生错误配对(mispairi

17、ng),这一错误的碱基，在下一次 DNA复制时却能按正常规律配对，于是，一对错误的碱基置换 了原来的碱基对，最终产生碱基对置换，简称碱基置换。类型:转换：噤吟换嚅吟；喀呢换嚎唉颠换：嚅吟嚎嚏互换。:首都医科大学2012-11-12碱基置换图1TTA ACG TAG CGA TAGTTA GCG TAC GCA TAG 第一次复制 AAT CGC ATG CGT ATC AAT CGC ATG CGT ATC _TTA GCG TCC GCA TAG 一 ,2AAT CGC ATG CGT ATC碱基错配TTA ACG TAC CGA TAG 转换，即鸟喋吟G一腺喋吟A；第二次复制AAT TGC

18、 ATG CGT ATC胞暗唯C 一胸腺嗒噬T-k TTA GCG TCC GCA TAG 颠换，即腺喋吟上一胞喀驻CAAT CGC AGG CGT ATC胸腺喑啜T 一 鸟喋吟G碱基置换2012-11-123首都医科大学Page 48 碱基置换的结果：导致一个三联体密码子的改变。A同义突变(same-sense mutation)：碱基的改变不会影响到氨 基酸序 列。这 种 情 况 的 出 现 主 要 是 由 于 遗 传 密 码 的 兼 并 性(degeneracy)。一般来说是密码子的第三位碱基变化，不影 响编码的氨基酸。A错义突变(missensemutation)：密码子发生改变所编码

19、的氨 基酸不同，基因表达产物-蛋白质可能受到某种影响。无义突变(nonsense mutation):UAA,UGA,UAG是终止密 码子。出现上述三个密码子，蛋白质翻译停止，编码的蛋 白质肽链缩短，影响蛋白质的功能。Page 49y首都医科大学2012-11-12点突变的类型（以Tyr的密码子为例）无义突变同义突变错义突变DNA TAC-TAA,TAG III!RNA UAC UAA UAG III!aa Tyr Och AmbTAC-TATIIUACUAUIITyrTyrTAC-TCCIIUACUCC!ITyrSerTyrosine(Tyr)酪氨酸Serine(Ser)丝氨酸2012-11

20、-12Page 50实例：人类镰刀型贫血病的形成蛋白质氨基酸RNADNA正常异常It谷氨酸缎氨酸IIGAAGUATTCTT_g CATGAA.GTA正常、圆饼形异常、镰刀形塞|首都医科大学2012-11-12 Page 51移码 突变(frameshift mutation)指发生一对或几对(3对除外)的碱基减少或增加，以 致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转 译成为不正常的氨基酸。移码突变较易成为致死性突变。ATGC T ACGAT AGCT ATCGTAT.ATAATGC T ACGAGC T CGATGC T ACGACTG增 添6首都医科大学2012-11-12Page

21、 52密码子插入或缺失指DNA序列中插入或缺失的碱基数恰好为一个或多个三 联体，指导合成的多肽链增加或减少一个或多个氨基酸，此 部位之后的氨基酸序列无改变。I首都医科大学2012-11-12Page 53第二节外源化学物致突变的类型基因突变二、染色体畸变三、染色体数目的改变I首都医科大学2012-11-12Page 54二、染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration):指在致突变物 的作用下，DNA分子结构的完全遭到破坏，其表现之一就是 染色体或染色单体断裂，染色体或染色单体经过断裂重接或 互换，产生多种类型的畸变。它是指遗传物质大的改变，一 般可用光学显微镜检查适当细胞

22、有丝分裂中期的染色体来发 现。类型：染色单体型畸变(chromatid-type aberration)染 色体型畸变(chromosome-type aberration)E首都医科大学2012-11-12Page 55染色体结构异常的类型:a)缺失(deletion)b)重复(duplicjition)c)倒 位(inversion)d)易位(translocation)e)环状染色体0双着丝粒染色体y首都医科大学20112-11-12Page 56a)缺失(deletion):染色体上丢失了一个片段。首都医科大学2012-11-12Page 57b)重复(duplication):在一套

23、染色体里，一个染色体片段 出现不止一次。2012-11-12Page 58C)倒位(inversion):一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的 片段包括着丝点,称为臂间倒位(pericentricinversion)如 不包括着丝点则称为臂内倒位(paracentricinversion)0臂内倒位臂间倒位.)1首都医科大学2012-11-12Page 59d)易位(translocation):一个染色体片段的位置 改变了。最常见的是相互易位(reciprocal),涉及两个非同源染色体片段交换。首都医科大学W埠曜片?BalancedTranslocation2012-11-12Page 60e

24、)环状染色体：系染色体两臂远端各发生一次断裂，带着丝 点节段的两断端重接而成，通常还可见到无着丝点的片段。Deletsd Genetic Material在辐射损伤时尤为常见。(首都医科大学2012-11-12Page 610 双着丝粒染色体：两个染色体断裂后，两个有着丝点的节 段重接，形成双着丝点染色体，而两个无着丝点的节段重 接成无着丝点片段。Deleted Genetic MatenaiCentromeresDicentricChromosome在辐射遗传学中常用以估算受照射的剂量首都医科大学2012-11-12Page 62染色体结构异常示例猫叫综合征成因：5号染色体短臂末端断裂缺失I

25、首都医科大学2012-11-12Page 63第二节外源化学物致突变的类型一、基因突变二、染色体畸变三、染色体数目的改变2012-11-12I首都医科大学Page 64三、染色体数目的改变非整倍体(aneuploidy)和多倍体(polyploidy)的细 胞的染色体数目是不同于正常的细胞染色体数目。或称为基 因组突变，即基因组中染色体数目的改变。染色体数目异常是以二倍体细胞为标准进行命名的非整倍体：指增加或减少一条或几条染色体如21三体综合征(Down氏)多倍体：指以染色体组为单位的增加。如人有69条染色体，此为三倍体。I首都医科大学2012-11-12Page 6521三体综合征（先天愚型

26、）trisomy 21 syndrome(Down Syndrome,DS)21三体综合征（又称先 天愚型或唐氏综合征）患者 的智力低下，身体发育缓慢,。首都医科大学O2012-11-12常染色体变异，比正常人多了一条21号染色体 Page 6618三体综合征招八-FIGURE 6.12An infant with tnsomy 18 and a karyotype.MSNO199W 17NN21MXKU.，：五部睇：.Rh.iRf.髀我糙,H,打心.W4W氏轨稀.有骗第IMIHI8 三#一It那IU*Edwd轴*生*3财雌女战林纪B.轩广后六忖械匚辆寐所关.那3生门祥口上0翱.MM u八醺昧

27、 樽，限随例,帆玩般水 mEdward syndrome(47,XX+18)18三体综合症(18-trisomysyndrome,Edwards syndrome)亦称爱德华氏综合征。是次于天愚型的第二种常见染色体三体征。3首都医科大学2012-11-12 Page 67染色体数目异常3倍体l(Ml HllifKI12345Ur Hl in Hl VIHI67891H1112IW IH HI Ui，立IM131415161710”&w192。XY2122A triploid infant,showing the characteristic enlarged head.I首都医科大学2012-

28、11-12Page 68第三节外源化学物致突变作用的机制多数致突变物的致突变作用具有特异性，即不 同的致突变物可引起不同类型的突变。究其原 因主要由于不同致突变物作用于细胞的不同的 靶部位。基因突变、染色体畸变：作用于DNA染色体数目的改变：作用于有丝、减数分裂的成分，如纺锤体。:首都医科大学2012-11-12Page 69致突变作用的主要机制:一、引起突变的DNA变化二、引起突变的细胞分裂过程的改变三、引起其他方面改变1首都医科大学2012-11-12Page 70一、引起突变的DNA变化(一)碱基损伤碱基烷基化平面大分子嵌入DNA链碱基类似物取代 碱基的化学结构改变或破坏(-)DNA链受

29、损I 首都医科大学2012-11-12*pag?71烷化剂：一类具有一个或多个活性烷基的化合物。类型：烷基硫酸酯类（甲基磺酸甲酯）；N-亚硝基化合物（如二甲 基亚硝胺，亚硝基胭，氮芥和硫芥）以及卤代亚硝基腺类引起突变的途径：（1）添加甲基或乙基：给鸟嚅吟（G）,引起G:C-A:T转换（2）脱喋吟作用：G烷化后从DNA上脱掉，留下缺口，影响DNA的复制或使核甘酸顺序缩短，引起移码突变或转换、颠换。?首都医科大学2012-11-12平面大分子嵌入DNA链指一些平面结构的多环化合物，以非共价结合的形 式插入DNA的碱基对之间，引起DNA分子中遗传密码的 阅读顺序发生改变，从而导致突变。叫咤类化合物氮

30、芥类（ICR）化合物增加（+）或减少（-）一个 或几个碱基对一移码突变叫咤类（如原黄素、叫黄素、叫呢黄）分子扁平,能插入DNA相 邻碱基对间，使DNA分子双链歪斜，导致交换时出现不等交换，产 生的重组分子一个碱基多，一个碱基少。首都医科大学2012-11-12TACGA ATCGGGTAHT ATGC丁 RTAGCCCATAA 染料分子嵌入夏伟川TACGAO ATCGCCCTATT ATGCT TAGCGGGAT A A 插入一个碱基对原黄素2012-11-12首都医科大学Page 74碱基类似物取代碱基类似物：分子结构与天然4种碱基结构类似的物质。常见的碱基类似物有5-淡尿喀咤(BU)和2-

31、氨基嚅吟(AP)例如：5-淡尿喀咤(BU)引起的碱基替换。正常情况：A=T,酮式BU=A,烯醇式BU三G(少见),当BU参与DNA复制时，BU在酮式与烯醇式之间转换，结果A=T转换成G三C。A AG G：二ZTBUK BUE C酮式烯醇式f首都医科大学2012-11-12Page 75T replaced by Bu in DNA can induceA:T-G:CBUBUReplicationBU+A*BUA2012-11-12碱基的化学结构改变或破坏DNA修饰物：通过改变核酸中核谷酸的化学组成改造DNA分子 结构的物质。其作用与DNA复制无关。例如：亚硝酸、羟胺1、亚硝酸(HNO2)作用

32、Page 776首都医科大学2012-11-12亚硝酸盐能使腺嘿吟和胞嘴唳发生氧化性脱氨，相应的生成次黄喋吟和鸟嘴唳HNO2A-H GGA A：TC CC-AUTHNO2GMCI y IA=T2、羟胺(HA):是一种还原剂，可将胞喀咤(C)上的氨基变为羟氨基，使C与A配对，从而使GC对转换为AT对。有些化学物质如甲醛、氧基甲酸乙酯等在体内形成过氧化物或自由基来破坏嚅吟碱，最终导致DNA链的断裂。最有代表性的是羟自由基。DNA单链断裂是可以修复的，DNA两链断裂难以修复,常引起细胞死亡。J首都医科大学2012-11-12Page 80首都医科大学Single strand breakw/P-R-

33、4TR、PRTAR、您R-TAR、七A,break-GqGRFMost severe of damage2012-11-12 Page 81(-)DNA链受损1.二聚体的形成2.DNA加合物形成3.交联物形成I首都医科大学2012-11-12Page 821.二聚体的形成当细胞受到紫外线刺激，会使DNA发生化学变化，产 生喀咤二聚体。主要是同一条DNA链上相邻的喀咤以共价键连成二聚 体，其中最容易形成的是TT二聚体：影响正常配对 DNA双链之间也可形成胸腺喀咤二聚体：影响复制时 分开。2012-11-12y首都医科大学Page 83Examples of DNA lesions induced

34、 by Radiation2012-11-12Page 842.DNA加合物形成A活性化学物与生物大分子（如蛋白质、核酸等）之间通过 共价键形成的稳定复合物，很难用一般的化学或生物学方 法使其解离。A可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基因的表达。J首都医科大学Guanine adductBenzoapyrene2012-11-12Page 85在鸟嚅吟N-7位置上形成一个加成复合物进而产生无啸吟位点。它要 求SOS系统参与，SOS越过这些无嚅吟位点并在其对应处选择性插入腺嚅 吟。ACGTATGCATACGTATGCAT,AFBi AC TA.TGCATTGA AT2012-11-12复制-.AC

35、TTATGAAT Page 863.交联物形成 DNA-DNA交联(DNA-DNA cross linkage,DDC)成因：DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应 碱基形成共价连接。后果：DNA复制时不能解离，引起DNA复制、转录 停止，细胞死亡。相关物质：亚硝酸、丝裂霉素C、氮芥、硫芥、顺二胺二氯化钧等DNA-蛋白质交联(DNA-protein crosslink,DPC)喝骷r 匚成因：主要是由于DNA与蛋白质之间的共价键结合 位x后果：影响DNA构象与功能相关物质：苯并花、种化合物、醛类化合物、辐射 一1首都医科大学2012-11-12致突变作用的主要机制:一、引起突变的DNA变化二

36、、引起突变的细胞分裂过程的改变三、引起其他方面改变1首都医科大学72012-11-12Page 88二、引起突变的细胞分裂过程的改变非整倍体和多倍体的产生机制是相似的，都是由于染 色体分离异常，主要涉及细胞分裂过程的改变。只是程度 上有所不同。对纺锤体形成的干扰：如完全阻止，即形成多倍体。如部分阻止，则形成非整倍体。纺锤体spindte pole chromosome ton etocbore(sister chromatids)/unatuchd microtubules kinetochore mcrotulxilfti polo,mkrotubuxssI首都医科大学2012-11-12P

37、age 89纺锤体形成的干扰机制:与微管蛋白二聚体结合，妨碍微管的正确组装，引起细胞分 裂完全抑制，如秋水仙碱、长春碱等。A与微管上的疏基结合：微管蛋白带有琉基，化学毒物可与之特异性结合，影响微管的作用。不同化学结构的物质，与微管蛋白不同部位的筑基结合。常使细 胞分裂部分抑制，造成非整倍体。如 苯基汞与动粒微管结合，而甲基汞易 于与极间微管结合。1首都医科大学2012-11-12Page 90破坏已组装好的微管：在正常细胞中，微管处于游离二聚体 的聚合和解聚的动态平衡中。微管结合蛋白使二聚体聚合，维持微管的结构与功能的发挥。化学毒物有多种方式破坏微管：与微管结合蛋白结合，使已组装好的微管解聚：

38、秋水仙碱。非特异性作用微管，使蛋白质变性：如毛地黄皂昔使微管失去定向能力：如异丙基-N-氨基甲酸苯酯。妨碍中心粒移动：秋水仙碱妨碍有丝 分裂早期两对中心粒的分离和移向两 极。其他作用一1首都医科大学 e2012-11-12A原舒矮代配&般白一索体8 83 38 83 3a，律普昂白&8Page 91致突变作用的主要机制:一、引起突变的DNA变化二、引起突变的细胞分裂过程的改变三、引起其他方面改变2012-11-12Page 92三、其他的改变1.DNA复制的高保真性2.修复I首都医科大学2012-11-12Page 93对DNA合成和修复有关的酶系统作用可间接导致DNA损 伤，诱发基因突变或染

39、色体畸变。1.DNA复制过程中有关酶的改变。DNA的高保真复制需多种酶类的参与，任何一个环节损 伤将影响DNA复制的高保真性，有可能引起突变。DNA复制的保证性依赖的几种机制:A、遵守严格的碱基配对规律。即A配对T,C配对G。B、DNA聚合酶对碱基具有严格的选择功能。C、复制出错时有即时校读功能。DNA聚合酶能辨认错 误的碱基并加入切除。Page 94)1首都医科大学2012-11-122、DNA修复过程中有关酶的改变突变的发生一般是遵循“损伤一修复一突变”模式。即 DNA损伤能够正确修复就不会发生突变；如果修复错误或者 未经修复就进行复制，就会产生突变。DNA修复过程依赖各种各样的酶来进行，它们有可能成为化学毒物的靶分子，从而影响DNA修复，导致突变发生。例如，光修复光裂合酶;碱基切除修复-DNA糖基酶;核菩酸切除修复-一切除核菩酸酶。)1首都医科大学2012-11-12Page 95思考题1.突变的定义？2.突变对人类与自然都是有害的吗?3.化学致突变作用如何分类？I首都医科大学2012-11-12Page 96Thank You!