1、PPI的临床应用进展消化内科一、PPIs的作用机理1.5-2.5L1.5-2.5L胃内胃内pHpH：0.9-1.50.9-1.5HCI胃液酸度中位数胃液酸度中位数（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖啡咖啡茶茶晚餐晚餐夜点夜点时间（小时）时间（小时）壁细胞壁细胞粘粘液液主细胞主细胞腺腔腺腔上皮细胞上皮细胞盐酸和胃蛋白酶盐酸和胃蛋白酶MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolateral MembraneCanaliculusACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.H+AChHG分泌小管分泌小管线粒体
2、线粒体 管泡管泡膜循环膜循环静态静态 激活激活盐盐酸酸ACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.1.Inactive PPI diffuses out of blood vessels and across the parietal cell to the canaliculus 2.PPI becomes activated by acid in the canaliculus and binds to the proton pump,blocking its action3.Receptors are still active,but cannot s
3、timulate acid production,as the pump is blockedAChHG123456789101071583033537928338539459631014ATPATP=adenosine triphosphate.弱碱性弱碱性PPIsPPIs聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）次磺酰胺次磺酰胺半胱氨酸残基上的巯基半胱氨酸残基上的巯基 H+，K+-ATP酶（酶（亚基）亚基）共价二硫键共价二硫键使使H H+，K K+-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌酶失活，抑制胃酸分泌PPIsPPIs的作用及作用机制的作用及作用机制Guido N.J.Tytgat.Eur J Gas
4、troenterol Hepatol 2001;13(suppl 1):S29-S331.均为弱碱性药物。2.均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3.从血液进入壁细胞,聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程(产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。4.活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的 813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。二、第一代PPIsOMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL不良反应高胃泌素血症 -肠嗜铬样细胞过度增生 -壁细胞增生 -潜在微小类癌形成 尚无临床证据显示长期抑酸治疗
5、可增加类癌发生的危险增加细菌过度生长的危险影响维生素B12的吸收给药时间对24小时抑酸效果有明显影响 l奥美拉唑（20mg）-晨起服用，胃内pH3约14小时 -夜间服用，胃内pH3约9小时l兰索拉唑（30mg）-晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强Chiverton et al.Aliment Pharmacol Ther 1992;6:103-111Mignon et al.Aliment Pharmacol Ther 1993;7(suppl 1):37-40夜间酸反跳奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药仍出现夜间酸反跳对细胞色素P450同工酶系统的依赖依赖肝脏细胞色素P450（CYP 2C19和C
6、YP 3A4）进行代谢和清除，与其他药物有显著相互作用CYP 2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代PPIs代谢的表型变异起效较慢第一代PPIs只有在多次给药后，才能发挥其最大抑酸作用GERD症状缓解较慢 1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表药物为:(1)雷贝拉唑 (Rabeprozole)(2)埃索美拉唑(Esomeprazole)雷贝拉唑Rabeprazole(波利特）雷贝拉唑基本特性1.作用部位药物浓度高雷贝拉唑（雷贝拉唑（RAB)RAB)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药
7、物浓度比较 10 pKa-pH-=10 5-1=104=10000(幼稚幼稚,RAB)10 pKa-pH-=10 4-1=103=1000(幼稚幼稚,OME)10 pKa-pH-=10 5-3=102=100(成熟成熟,RAB)10 pKa-pH-=10 4-3=10(成熟成熟,OME)雷贝拉唑（雷贝拉唑（RAB)RAB)与奥美拉唑与奥美拉唑(OME)(OME)在成熟在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较由于由于RAB和和OME的的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较聚积均较OME高高10倍倍治疗比治疗比壁细胞壁细
8、胞成熟成熟幼稚幼稚RAB：pKa=5.0OME：pKa=4.0New parietal cellsIntracellular pH=1 pH gradient Old parietal cells Intracellular pH=5Parietal CellsActivation of PPIProportion of PPI molecules activated vs.non-activatedRabeprazolpKa=5 Other PPIs pKa=3Besancon M et al.J Biol Chem.1997;272:22438-22446.8383494910010047
9、4720200 02525505075751001000 010102020303040405050MinutesMinutesInhibitionInhibitionof Protonof ProtonPump(%)Pump(%)RabeprazoleRabeprazoleLansoprazoleLansoprazoleOmeprazoleOmeprazolePantoprazolePantoprazole66100100雷贝拉唑基本特性2。个体差异性小黄素加单氧酶同工酶黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶醛氧化酶醛氧化酶单胺脱氢酶单胺脱氢酶(MAO)氧化还原活性由位于含铁血红素氧化还原活
10、性由位于含铁血红素活性中心的铁活性中心的铁卟啉介导，其结合卟啉介导，其结合物在物在450nm450nm处有最大吸收峰处有最大吸收峰Drug-RCYP+O2Drug-OR+H2ONADPHNADP家族家族:CYP 2亚家族亚家族:CYP 2C酶个体：酶个体：CYP2C19基因定位：第基因定位：第10染色体染色体q24.1-q24.3基因点突变基因点突变:m1,m2S-美芬妥英环己巴比妥(催眠药)R-甲苯比妥催眠镇静药苯妥英抗癫痫药安定氰肽氟苯胺奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑R-华法林(8-OH)普萘洛尔(部分)米帕明抗抑郁药氯丙咪嗪抗抑郁药amitryptylline氯胍抗疟药替尼泊甙尼鲁米特抗雄激素
11、药吲哚美辛吗氯贝胺 PM:可能增加副作用可能增加副作用 EM:可能减少副作用可能减少副作用细胞色素细胞色素P2C19强代谢型强代谢型(EM)弱代谢型弱代谢型(PM)纯合子纯合子 EM(wt/wt)杂合子杂合子 EM(wt/m1 or wt/m2)表型表型基因型基因型(m1/m1 or m1/m2)细胞色素细胞色素P2C19存在的三种基因型存在的三种基因型纯合子纯合子EM,杂合子杂合子EM,PM当细胞色素当细胞色素P2C19是主要的代谢酶时是主要的代谢酶时对胃酸分泌抑制效果的影响对胃酸分泌抑制效果的影响对药物动力学参数的影响大对药物动力学参数的影响大 对治愈率的影响对治愈率的影响(需要较高的剂量
12、需要较高的剂量)对幽门螺杆菌根除率的影响对幽门螺杆菌根除率的影响Time after Omeprazole(hour)CYP2C19l l PMs EMsSohn,JPET 262:1195-1202;1992Furuta et al.,Clin Pharmacol Ther 65:552-561,1999.PlaceboOmeprazole三种细胞色素P2C19基因型24小时pH值中位数奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间 表型胃液pH值中位数n治疗前 治疗第8天 p 值l纯合子EM111.13.10.003l杂合子EM121.45.50.002lPM21.35.7lAll251.44.3S
13、agar et al.,Gastroenterology 119:670(2000)EM:强代谢型强代谢型PM:弱代谢型弱代谢型Omeprazole 20 mg/day for 6-8 weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeksT.Furuta et al.,Ann.Int.Med.,129:1027-1030,1998 0 0101020203030404050506060707080809090100100wt/wtwt/m1wt/m2m1/m1m2/m2(n=28)(n=25)(n=9)Percent cure rate总治愈率总治愈率=52%(n=
14、62)24小时酸度降小时酸度降低百分比低百分比100204060800奥美拉唑奥美拉唑 20 mg(n=23)Williams 1998Rab(n=23)Williams 1998RAB(n=22)Blanshard 1996Williams et al.Aliment Pharmacol Ther 1998.12:1079-1089.Blanshard et al.Gut.1996;39(suppl 3):A47.Abstract.5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45
15、-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫醚Rab去甲基去甲基-雷贝拉雷贝拉唑唑磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑非非CYP酶类酶类代谢代谢CYP2C19CYP3A4兰索拉唑兰索拉唑CYP2C19羟基羟基-兰索拉唑兰索拉唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYP3A4潘托拉唑潘托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-潘托拉唑潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al.,Aliment Pharmacol Ther 1999,13(Suppl.3):27-36Sukegawa et al.,Gut 45(Suppl.5):A105 (1999)0 01 12 23 34 45 5
16、6 67 7纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4天胃液天胃液pH值中位数值中位数奥美拉唑奥美拉唑 20mgRab 10mg*p0.01 vs PM*p0.01 vs PM*杂合子杂合子 EM(n=6)纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)杂合子杂合子 EM(n=6)Sukegawa et al.,Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310(2000)01234567兰索拉唑兰索拉唑30mgrab10 mg*p0.05 vs PM*p3所占时间百分比所占时间百分比*p3所占时间百分比所占时间百分比(24小时小时pH监测，交叉研究监测，交叉研究)GCCCACC
17、TCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime不同基因型个体的不同基因型个体的药代动力学药代动力学发生改变发生改变*P 0.05 P 4时间百分比（%）雷贝拉唑奥美拉唑 D1 D802468homEMhomEM hetEMhetEMPMPM胃内胃内24h pH24h pH中位值中位值雷贝拉唑雷贝拉唑奥美拉唑奥美拉唑02468homEMhomEM hetEMhetEMPMPM胃内24h pH中位值 雷贝拉唑雷贝拉唑 奥美拉唑奥
18、美拉唑纯合子纯合子 EM 在高加索人种中的比例较高，这可能是为什么高加索人比亚洲人需在高加索人种中的比例较高，这可能是为什么高加索人比亚洲人需要更高剂量的原因之一。要更高剂量的原因之一。.1)Kubota et al.Clin Pharmacol Ther 60,661(1996)2)Hong-Guang Xie et al.Pharmacogenetics 9,539(1999)高加索人种 亚洲人种韩国人种l纯合子 EM70%40%42%l杂合子 EM30%50%46%lPM26%1122%12%EM:强代谢型强代谢型PM:弱代谢型弱代谢型快速抑酸1对DU患者的一日抑酸效果研究目的：观察用药
19、第一天的抑酸效果研究单位：全国6个中心研究对象：45例活动期的DU患者研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑平行对照研究用药：雷贝拉唑10mg/奥美拉唑20mg62.562.547.647.655.255.235.335.30 010102020303040405050606070708080pH 3pH 3pH 4pH 4雷贝拉唑 N=23雷贝拉唑 N=23奥美拉唑 N=22奥美拉唑 N=22结果1：24小时胃内pH4、pH3时间百分比时间时间%p4、pH3 时间百分比62.662.639.439.440.640.628.828.80 0101020203030404050506060707
20、08080pH 3pH 3pH 4pH 4雷贝拉唑 N=23雷贝拉唑 N=23奥美拉唑 N=22奥美拉唑 N=22 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20022002年年8 8月第月第4141卷第卷第8 8期期 554554555555 p 4pH 4RAB 10mg N=89OME 20mg N=88时间时间%p 4pH 4pH 3pH 3RAB 10mg N=89OME 20mg N=88 p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 6756756786780 02 24 46 68 81010121
21、2141416161818低反应率低反应率RABOME p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675675678678对药物的低反应率对药物的低反应率快速缓解症状：对DU患者症状的短期疗效研究目的：评价短期应用雷贝拉唑和奥美拉 唑对DU患者症状的治疗作用及安全性研究单位：全国7个中心研究对象：211例活动期的DU患者 （RAB10mg N108/OME 20mg N103）研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑 平行对照结果1：第1天对上腹痛的症状缓解565633330 01010202030304040505
22、060607070雷贝拉唑 N=108雷贝拉唑 N=108奥美拉唑 N=103奥美拉唑 N=103 p0.05症状缓解率症状缓解率林三仁林三仁 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20022002年年9 9月第月第4141卷第卷第9 9期期结果2：第7天对反酸症状的消失率10010083835050555560606565707075758080858590909595100100雷贝拉唑 N=108雷贝拉唑 N=108奥美拉唑 N=103奥美拉唑 N=103 p0.0586.886.869.669.6929276.576.550506060707080809090100100ITTITTPPPP
23、RACOAC结果2：溃疡愈合率(停药4周后)*p0.05%溃疡愈合率溃疡愈合率RACRAC：R=RAB A=R=RAB A=阿莫西林阿莫西林 C=C=克拉霉素克拉霉素 ；OAC:O=OAC:O=洛赛克洛赛克 A=A=阿莫西林阿莫西林 C=C=克拉霉素克拉霉素萧树东萧树东 等等 胃肠病学，胃肠病学，20022002，7 7（5 5）：）：272272276276雷贝拉唑三联疗法能有效地根除幽门螺杆菌雷贝拉唑两周治疗十二指肠溃疡具有较高的愈合率，疗效优於奥美拉唑埃索美拉唑Esomeprazole(耐信）埃索美拉唑-奥美拉唑的异构体奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑 年以前，由于推
24、测奥美拉唑的两种构型左旋体和右旋体作用机制相同，在胃壁细胞分泌小管聚集后，无论左旋体或右旋体，在酸性环境下均分解成次磺酰胺，与质子泵的巯基结合，抑制胃酸分泌；而且当时单一异构体很难制备，无法获得足以进行体内研究的数量，所以只能在体外进行试验。结果显示，两者生理效应相同，同时两种异构体在pH=7时及在有机溶剂中可以相互转变（也称消旋作用），因此异构体的概念在当时未被看好。1990年以后情况发生了改变，科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体，并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体，由此得到了以克计（继之是以公斤计）的埃索美拉唑，足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异。埃索美拉唑具有更
25、高的生物利用埃索美拉唑具有更高的生物利用度度血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑，后大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而者又大于右旋体，而AUC是与药物吸收有关。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作是与药物吸收有关。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为用为90.7%，奥美拉唑为，奥美拉唑为64.5%，而右旋体为，而右旋体为25.3%。研究表明，埃索美拉唑。研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小，因此其疗代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。效具有很
26、好的可预测性。ESO突破性的抑酸疗效源自代谢的优势许国铭，钟捷许国铭，钟捷,。质子泵抑制剂。质子泵抑制剂-基础与临床。上海科技教育出版社。基础与临床。上海科技教育出版社。2004；27。ESOCYP2C19途径代谢途径代谢CYP3A4途径代谢途径代谢血药浓度时间曲线下血药浓度时间曲线下面积面积(AUC)快代谢快代谢/慢代谢者血药慢代谢者血药浓度差异浓度差异抑酸能力更强抑酸能力更强个体间差异个体间差异ESO抑酸效果的个体差异更小020406080100n=12耐信耐信 20mg/d 奥美拉唑奥美拉唑 20mg/d健康志愿者连续服药后第5 天Andersson T,et al.Aliment Ph
27、armacol Ther 2001;15:15639.对胃酸分泌的抑制对胃酸分泌的抑制*(%)*5 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌肽胃泌素刺激后的胃酸分泌ESO服药后的血药浓度明显高于OMELind T,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-867.*连续服药后第连续服药后第5 5天天ESO临床起效更迅速ESO迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1天立即起效47%47%45%45%37%37%32%32%05101520253035404550Richter JE,et al1 Kahrilas PJ,et al2 用药第一天烧心症状缓解的患者(%)奥美拉唑
28、40mg,qd20mg,qdn=2425n=1247p p0.0010.001p p0.050.05缓解率增高13%增高10%ESOESO 1.Richter JE,et al.Am J Gastroenterol 2001;96:65665.2.Kahrilas PJ,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.每100名GERD患者，耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加1010人ESO临床起效更迅速34.634.617.317.30 010102020303040405050第1天腹痛缓解率（%）P4的时间(小时)泮托拉唑ESOESO 兰索拉唑
29、ESOESO 雷贝拉唑ESOESO20mg10mg20mg15mg20mg20mgP=0.011n=36P=0.026n=27p4的时间较其他PPI显著延长2小时维持剂量ESO服药后第天，胃内pH的时间较其他PPI延长约2小时1-21.Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol 2004;60(8):531-9.2.Rohss K,et al.Dig Dis Sci 2002;47(5):954-8.7.07.09.79.78.08.07.07.09.89.811.711.79.79.712.012.00.04.08.012.0胃内pH值4的时间（小时）ESO 40m
30、gESO 40mg泮托拉唑40mgESO 40mgESO 40mg兰索拉唑30mgESO 40mgESO 40mg奥美拉唑40mgESO 40mgESO 40mg雷贝拉唑20mgP=0.0182P=0.002n=35p0.001n=115n=36p0.001n=3218项随机对照临床研究的荟萃分析显示：ESO治疗反流性食管炎8周愈合率优于奥美拉唑；而兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑与奥美拉唑相当Edwards et.al Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1729-36.PPIs的适应症胃和十二指肠溃疡胃食管反流病（GERD）反流性食管炎内镜阴性的胃食管反流病吻合口溃疡卓艾氏综合征胃食管反流病症状控制反流性食管炎的治疗糜烂性反流性食管炎的治疗食管炎治愈后的长期维持治疗控制、缓解症状症状缓解后的按需治疗
