1、儿童身材矮小临床指南儿童身材矮小临床指南解读及思考解读及思考“矮小”门诊面临问题l如何如何定义定义矮小？矮小？l怎样解释怎样解释病因病因（诊断）？（诊断）？l如何选择如何选择治疗治疗方案？方案？l怎样怎样预测预测助长疗效？助长疗效？l如何判断助长如何判断助长疗效疗效？矮小定义l 相似生活环境相似生活环境l 同种族、性别、同种族、性别、年龄年龄l 身高（身高（Ht）正常人群正常人群-2 SD or 第第3百分位数百分位数 非内分泌缺陷非内分泌缺陷 特发性矮小（特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟（体质性青春发育延迟（CDGP）营养不良营养不良 生长激素缺乏生长激素缺乏（GHD）垂体发
2、育异常垂体发育异常 GHD、GHRH缺陷缺陷 GH受体缺陷（受体缺陷（Laron综合症）综合症）IGF-I缺陷缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turner综合征）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病 甲减、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP）矮小病因诊断？l过去过去-GH缺乏缺乏GHD非非GHDl目前趋势目前趋势-IGF1缺乏缺乏原发性原发性IGF1D继发性继发性IGF1D60-80%矮小患儿病因不明 ISS 流行病学ISSl身高符合矮小定义，排除其他疾病身高符合矮小定义，排除其他疾病lBWt正常、正常、GH分泌正常分泌正常l目前包
3、含目前包含CDGP、FSSl 分类：分类：FSS 与与 non-FSSl CDGP多见男孩多见男孩l 在在14岁人群可达岁人群可达5%随访随访3年仅为年仅为0.1%l 青春期前矮小病因之一（青春期前矮小病因之一（ISS）l 小年龄临床诊断小年龄临床诊断CDGP困难困难 l constitutional advancement of growth（CAG）l constitutional delay of Growth（CDG）。CAGCDGPapadimitriou et al.JCEM 2010,95IGF1缺乏（IGF1D）GHR缺陷缺陷GH信号传导缺陷信号传导缺陷IGF1合成障碍合成障碍
4、IGF1抵抗抵抗GHD下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症GH和IGF1对机体生长贡献Efstratiadis et al.Dev Biol 2001 体重W=野生型 100%G=GHR KO 52%I=IGF-I KO 30%D=IGF-I+GHR KO 17%l矮小的评价（程度、特点、病因）矮小的评价（程度、特点、病因）l筛查试验和初步诊断试验筛查试验和初步诊断试验l评价评价GH-IGF轴功能轴功能l基因分析基因分析l社会心理学评估社会心理学评估如何诊断l病史母孕史（围生期）出生史出生身长、体重生长发育史双亲发育史家族矮小史l体格检查身高（Ht）体重（Wt）体重指数（BMI）生长速率（GV）
5、指距、坐高、头围靶身高（THt）第二性征检查（Tanner分期）l血、尿Rt、肝肾功能、电解质l甲状腺激素检测l 血糖、胰岛素l 骨骼系统检查l 头颅鞍区MRIGHD病因诊断l 血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM 2002,87(11):5076-84l身高 -2SD（或第3百分位数）l骨龄 实际年龄 2 岁以上者l生长速率 第25百分位l 2 岁儿童（7 cm/年）l4.5岁至青春期儿童（5 cm/年）l青春期儿童（6 cm/年）l有内分泌紊乱或畸形综合症者需垂体检查l 骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程反映各年龄段的骨成
6、熟度左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况我国临床多采用G-P图谱法正常骨龄与实际年龄相差1岁 落后/超前过多 视为异常lGH-IGF-1轴功能测定：GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)GH峰值0.05P0.05P0.05l IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估l 其他激素检测：依据临床表现l 影像学检查：下丘脑、垂体 矮小患儿可进行头颅MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 l 染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变是否该做GH激发试验l目前观点：Yes！l鉴别GHD与GHI的最佳方法l可以评估其他垂体功能l决定是否须做MRIl反映GH可能疗效l需
7、注意不同GH检测方法存在误差l矮身材助长疗效取决于其病因l生长激素治疗FDA批准适应症1985GHD1993慢性肾衰19961997Turner综合征2000Prader-Willi综合症2001SGA2003ISS助长治疗的伦理原则l 助长治疗应有临床证据支持l 应注意考虑患儿的自身意愿l 即使是有效助长治疗也需考虑药物的风险和收益l 疗程中须持续评价药物有效性和安全性l 助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Htl 治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通SGA/IUGRlSGA 成年矮身材 1015%缺乏出生后追赶生长 在矮小人群占 2030%l SGA 成年性疾病
8、 MS、CHD、中风 风险增加如何界定SGAl BWt 和（或）BL 第10百分位 第3百分位 -2SD（共识推荐）l界定前提精确推算胎龄精确测量：BWt、BL、BHC参考人群范围（判断临界值）Clayton PE,et al.JCEM 2007;92:804如何识别生长缺陷l 2 岁 GV Ht SDS矮小或偏矮l大部分SGA生后追赶生长l23年后Ht可达THt相称生长曲线范畴l强调对SGA儿定期随访观察l一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗GH治疗SGA生长缺陷美国美国（FDA 2001）欧洲欧洲（EMEA 2003）起治年龄起治年龄2岁岁4岁岁身高身高 SDS忽略忽略-2.5
9、 SDS生长速率生长速率无追赶生长无追赶生长 0 SDS靶身高靶身高（-）Ht SDS 1 SD MPH SDS药物剂量药物剂量0.070 mg/kg/d0.035 mg/kg/d 注：WHO标准生长激素 1 mg=3.0 Ul 03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗 非GHD 病因不明 Ht -2 -3SD PAH -2SDSl 循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效l 建议5岁始治 l 平均疗程 5.3年平均FHt 46cm 1.P Cohen,et al.JCEM.First published ahead of print September 9,2008 as doi:10.
10、1210/jc.2008-0509 2.Finkelstein BS,et al.Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7.u 非GHD的原因不明者u 身高 同性别、同年龄儿正常参比值 -2.25SDu 预测成年身高（PAH）-2SDSGHGH治疗矮身材剂量治疗矮身材剂量l 根据需要和疗效进行个体化调整l 目前国内常用剂量：0.10.15 U/(kg.d)（每周0.230.35 mg/kg）l 青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD0.150.20 U/(kg.d)（每周0.350.46 mg/kg）Keni&Cohen Horm Res
11、2009;71:7074l用法每晚临睡前皮下注射注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周每次更换注射点，避免皮下组织变性l疗程 视需要而定通常不宜短于12年过短不利患儿终身高获益GH停药指征l ISS达近似AHt（GV16岁，女孩14岁l ISS达正常AHt范围内（-2SDS）l 其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因GH 不良反应l 肿瘤风险：白血病肿瘤风险：白血病 肿瘤复发肿瘤复发 .l 特发性颅内高压（特发性颅内高压（IIH）l股骨头滑脱（股骨头滑脱（SCFE）l 男性乳房发育男性乳房发育l 暂时性甲减暂时性甲减l 血糖增高风险血糖增高风险l 局部反应局部反应l
12、 总体发生率比过去低（总体发生率比过去低（IIHSCFE）l TS、器质性、器质性GHD、PWS易于发生易于发生l 适应症治疗者不增加肿瘤风险适应症治疗者不增加肿瘤风险长期长期IGFBP-3及及 IGF-1风险增加风险增加疗程中应强调检测血疗程中应强调检测血IGF1、IGFBP3l 推荐安全性监测集中：肿瘤推荐安全性监测集中：肿瘤 代谢异常代谢异常GH 不良反应GH治疗副反应lISS患儿患儿GH不良反应与其他适应症一致不良反应与其他适应症一致但发生频率更小但发生频率更小l目前尚无长期副作用的报道目前尚无长期副作用的报道l推荐安全性监测集中：肿瘤推荐安全性监测集中：肿瘤 代谢异常代谢异常GH治疗
13、的替代措施l蛋白合成类固醇：氧雄龙、睾酮lrhIGF-IlGnRH 类似物l芳香酶抑制剂l心理咨询幼年身高受损程度与FHtCDGPHorm Res 2007;68:99104n青春期前矮小通常无需治疗n严重矮小者可影响终身高n可适当干预（小剂量睾酮）严重矮小 一般矮小l每3个月随访一次监测 Ht、GV血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰岛素l每年检查骨龄 l疗程中应观察性发育情况（Tanner）GHDLaron综合征0100100正常人ISSTSrhGH敏感性GH分泌如何鉴定助长疗效如何鉴定助长疗效l 短期最佳观察指标短期最佳观察指标 Ht SDS GV GVSDS需考虑起治年龄、青春
14、发育、矮小程度、疾病谱需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱l 长期观察参数长期观察参数 AH SDS AH SDS-HtSDS0 AH-PAH0 AH-THtGH疗效评价疗效评价GH疗效评价疗效评价l 第一年疗效特征第一年疗效特征Ht SDS 0.3 0.5 GV 3 cm/年，或年，或 GV SDS 1l 目标：尽量恢复儿童期的正常目标：尽量恢复儿童期的正常Htl 根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）l 生化特征生化特征血血IGF-I测定测定 评价评价GH疗效、安全性疗效、安全性 调节调节GH剂量依据之一剂量依据之一l 心理学特征心理学特征改
15、善生活质量，目前尚无监测手段改善生活质量，目前尚无监测手段GH疗效评价疗效评价l当当HV-1SD应被视为应被视为“疗效疗效不佳不佳”l须重新审视须重新审视诊断是否正确诊断是否正确有无伴发异常有无伴发异常治疗方案的依从性如何治疗方案的依从性如何不确定因素：不确定因素：GH敏感性、敏感性、IGF1敏感性敏感性如何判断疗效标准（如何判断疗效标准（NCGS）Ron G.Rosenfeld,at al.JCEM 2008;93青春期矮小青春期矮小核心问题青春期增高治疗改善FHt？人类线性生长人类线性生长青春期生长儿童期生长婴儿期生长GH-IGF1+LHRH-Gn轴GH-IGF1内分泌轴营养代谢轴每一阶段对FAH均有一定影响青春期生长潜能评估青春期生长潜能评估综合评估综合评估：l 注意个别差异注意个别差异l 生长潜能生长潜能 遗传固有生长能力遗传固有生长能力l 剩余生长潜能剩余生长潜能 还能对还能对FAH贡献的能力贡献的能力l 关注青春期关注青春期生长生长与与成熟成熟的平衡的平衡治疗目的治疗目的l 延长青春期骨骼生长期延长青春期骨骼生长期 维持身高增长潜能维持身高增长潜能l 促进青春期骨骼线性生长促进青春期骨骼线性生长 最大程度提高最大程度提高PHVl GHl GnRHal GH GnRHal AIS谢谢 谢谢！
