1、移植免疫移植免疫基本概念基本概念n移植：移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或 器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器 官，以维持和重建机体生理功能，这种治疗方官，以维持和重建机体生理功能，这种治疗方 法称为细胞法称为细胞/组织组织/器官移植。器官移植。n移植排斥反应：移植排斥反应：移植术后，受者免疫系统可识别移植移植术后，受者免疫系统可识别移植 物抗原并产生应答，移植物中的免疫细胞也可物抗原并产生应答，移植物中的免疫细胞也可 识别受者组织抗原并产生应答，称为移植排斥识别受者组织抗原并产生应答，称为移植排
2、斥 反应。反应。是机体的免疫应答反应。是机体的免疫应答反应。n移植物（移植物（graftgraft）：）：被移植的细胞、组织被移植的细胞、组织 或器官或器官n供者供者 (donor)(donor)：提供移植物的个体提供移植物的个体n受者（受者（recipient recipient）：）：接受移植物的个体接受移植物的个体基本概念基本概念Organ transplantedExamples of diseaseCorneaKeratoconus,dystrophies,keratitiskidneyEnd-stage renal diseaseHeartHeart failureLung/hea
3、rt-lungPulmonary hypertension,cystic fibrosisLiverCancer,cirrhosis,biliary atresiaStem cells(bone marrow/peripheral blood)Leukemia,immunodeficiencySkin(antografts)burnspancreasDiabetes mellitusPancreatic isletsDiabetes mellitusSmall bowel Cancer,intestinal failureNeuronal cellsParkinsons disease Org
4、ans and tissues are routinely transplanted to treat various Organs and tissues are routinely transplanted to treat various conditions.conditions.移植的分类移植的分类n自体移植自体移植 (autologous graft)(autologous graft)：不排斥不排斥 移植物取自受者自身移植物取自受者自身n同系移植同系移植 (syngeneic graft)(syngeneic graft)：不排斥不排斥 遗传基因完全相同或基本近似的个体间移植遗传
5、基因完全相同或基本近似的个体间移植n同种（异体）移植同种（异体）移植 (allogeneic graft)(allogeneic graft)：排斥排斥 同种不同个体间的移植同种不同个体间的移植 n异种移植异种移植 (xenogeneic graft)(xenogeneic graft)：排斥排斥 不同种属个体间的移植不同种属个体间的移植移移 植植 的的 类类 型型同种异体器官移植排斥的机制同种异体器官移植排斥的机制n移植排斥反应是免疫反应移植排斥反应是免疫反应n共同特点：共同特点：记忆性记忆性 特异性特异性 识别自已与非己识别自已与非己同种排斥反应的初次排斥和再次排斥1 1、主要组织相容性抗
6、原（、主要组织相容性抗原（MHCMHC抗原）抗原）引起强烈排斥反应引起强烈排斥反应介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原2 2、次要组织相容性抗原（、次要组织相容性抗原（mHmH抗原）抗原）引起较弱的排斥反应引起较弱的排斥反应介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原 性别相关的性别相关的mHmH抗原：抗原：Y Y染色体基因编码产物染色体基因编码产物 表达于精子、表皮细胞及脑细胞表面表达于精子、表皮细胞及脑细胞表面 常染色体编码的常染色体编码的mHmH抗原抗原 可表达于机体所有的组织细胞、有些仅表达可表达于机体所有的组织细胞、有些仅表达于造于造 血细胞和白血病细胞血细胞
7、和白血病细胞3 3、人类、人类ABOABO血型抗原血型抗原 分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面。和血管内皮细胞表面。4 4、组织特异性抗原、组织特异性抗原 特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原 如：血管内皮细胞抗原、皮肤抗原如：血管内皮细胞抗原、皮肤抗原介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原裸鼠不产生排斥反应裸鼠不产生排斥反应B B细胞缺陷鼠可产生排细胞缺陷鼠可产生排 斥反应斥反应排斥反应能够通过排斥反应能够通过T T细胞细胞被动转移被动转移T T 细胞是介导排斥反
8、应的关键细胞是介导排斥反应的关键移植排斥反应机制移植排斥反应机制CD40CD40 Th1 Th1 细胞是主要的效应细胞细胞是主要的效应细胞T T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制1.1.直接识别直接识别 指受者的同种反应性指受者的同种反应性T T细胞直接识别供者细胞直接识别供者APCAPC表面表面抗原肽抗原肽-供者的同种供者的同种MHCMHC分子复合物（分子复合物（pMHCpMHC），并产生），并产生免疫应答。免疫应答。过客白细胞：过客白细胞：APCAPC，淋巴细胞，淋巴细胞速度快、强度大，在急性排斥速度快、强度大，在急性排斥反应中起主要作用反应中起主要作用特点：特点：供者供者APC
9、APC在启动排斥反在启动排斥反应中起重要作用应中起重要作用2.2.间接识别间接识别 指供者移植物的脱落细胞或指供者移植物的脱落细胞或MHCMHC抗原经受者抗原经受者APCAPC摄摄取、加工、处理，以供者取、加工、处理，以供者MHCMHC来源的抗原肽来源的抗原肽-受者受者MHCMHC分子复合物的形式提呈给受者分子复合物的形式提呈给受者T T细胞，使其识别并活细胞，使其识别并活化。化。T T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制间接识别在间接识别在急性排斥反应中晚期急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应和慢性排斥反应中起重要作用中起重要作用移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制n针对移植物的
10、细胞免疫应答针对移植物的细胞免疫应答受者受者T T细胞通过直接或间接途径识别移植物抗原并被激活；细胞通过直接或间接途径识别移植物抗原并被激活；移植物局部出现移植物局部出现Th1Th1和巨噬细胞为主的细胞侵润；和巨噬细胞为主的细胞侵润；活化的活化的Th1Th1细胞、巨噬细胞等释放多种炎性细胞因子，导致细胞、巨噬细胞等释放多种炎性细胞因子，导致迟发型超敏反应性炎症，造成移植物组织的损伤。迟发型超敏反应性炎症，造成移植物组织的损伤。活化的活化的CD8+CTL CD8+CTL 杀伤移植物靶细胞杀伤移植物靶细胞n针对移植物的体液免疫应答针对移植物的体液免疫应答 受者体内产生针对受者体内产生针对同种异型抗
11、原同种异型抗原的特异性抗的特异性抗体，抗体发挥调理作用、体，抗体发挥调理作用、ADCCADCC和和CDCCDC作用等，通过激活作用等，通过激活补体、损伤血管内皮细胞、介导凝血、血小板聚集、补体、损伤血管内皮细胞、介导凝血、血小板聚集、溶解移植物细胞和释放炎性介质等多种机制参与排斥溶解移植物细胞和释放炎性介质等多种机制参与排斥反应。反应。移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制n参与移植排斥反应的非特异性效应机制参与移植排斥反应的非特异性效应机制 由于手术原因所致的移植物炎症、损伤、死由于手术原因所致的移植物炎症、损伤、死亡。亡。移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制2023-6-12
12、可编辑27THANK YOUSUCCESS移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型n宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR）移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，称为产生应答，称为HVGRHVGR。n移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR）移植术后，移植物中的免疫细胞识别受者组移植术后，移植物中的免疫细胞识别受者组织抗原并产生应答，称为织抗原并产生应答，称为GVHRGVHR。HVGR vs.GVHRHVGR vs.GVHRFigure 12.10HVGRHVGR宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR）n超急性
13、排斥反应超急性排斥反应 移植术后数分钟至移植术后数分钟至2424小时内发生小时内发生n急性排斥反应急性排斥反应 移植术后数天至移植术后数天至2 2周左右出现周左右出现n慢性排斥反应慢性排斥反应 发生于移植后数周、数月、甚至数年。发生于移植后数周、数月、甚至数年。根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理表现不同根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理表现不同超急性排斥反应超急性排斥反应n常见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植的常见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植的个体个体n机制：受者体内预先存在的抗供者组织抗原的抗体机制：受者体内预先存在的抗供者组织抗原的抗体（如（如HLAHLA抗
14、原、抗原、ABOABO血型抗原、血小板抗原及血管内血型抗原、血小板抗原及血管内皮细胞抗原的抗体等），激活补体。皮细胞抗原的抗体等），激活补体。n可预防，无有效治疗手段可预防，无有效治疗手段n灵长目动物血清中存在抗猪血管内皮抗原（灵长目动物血清中存在抗猪血管内皮抗原（-半乳半乳醣苷成份）的天然抗体，故猪醣苷成份）的天然抗体，故猪-猴（人）异种移植后猴（人）异种移植后可发生超急性排斥反应。可发生超急性排斥反应。Thrombosis Extensive necrosis of the glomerular capillary associated with massive interstitial
15、hemorrhage急性排斥反应急性排斥反应n移植术后数天至移植术后数天至2 2周左右出现，周左右出现，8090%8090%发生在术后一个月内。发生在术后一个月内。n受者受者T T细胞通过直接途径识别供者细胞通过直接途径识别供者APCAPC表面同种异型表面同种异型MHCMHC抗原，发抗原，发生激活和增殖。生激活和增殖。CTL CTL、CD4CD4+Th1Th1及激活的及激活的NKNK、MfMf参与移植物的参与移植物的损伤，由细胞免疫介导损伤，由细胞免疫介导 。n病理学检查：移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞侵润。病理学检查：移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞侵润。n免疫抑制剂可缓解急性排斥
16、反应。免疫抑制剂可缓解急性排斥反应。慢性排斥反应慢性排斥反应n发生于移植术后数月、数年的排斥反应发生于移植术后数月、数年的排斥反应n受者受者T T细胞通过间接途径识别血管内皮细胞表面的细胞通过间接途径识别血管内皮细胞表面的HLAHLA抗原而被抗原而被活化，通过多种机制造成移植物的退行性变。细胞免疫及体液活化，通过多种机制造成移植物的退行性变。细胞免疫及体液免疫应答共同参与。免疫应答共同参与。n非免疫因素参与。并发症、免疫抑制剂毒副作用等非免疫因素参与。并发症、免疫抑制剂毒副作用等n对免疫抑制疗法不敏感，是影响移植物长期存活的主要原因。对免疫抑制疗法不敏感，是影响移植物长期存活的主要原因。慢性排
17、斥反应慢性排斥反应移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHR)GVHR)n常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植后。常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植后。n发生发生GVHRGVHR的因素的因素 （1 1）受者与供者间）受者与供者间HLAHLA型别不符型别不符 （2 2）移植物中含有足够数量的免疫细胞）移植物中含有足够数量的免疫细胞 （3 3）受者处于免疫抑制或免疫无能状态。）受者处于免疫抑制或免疫无能状态。n引起受者皮肤、肝脏和胃肠道等临床表现：炎症性疾引起受者皮肤、肝脏和胃肠道等临床表现：炎症性疾病，皮疹、腹泻等，严重者可致受者死亡。病，皮疹、腹泻等，严重者可致受者死亡。GVHR移植排斥反应防
18、治原则移植排斥反应防治原则（1 1）供者的选择供者的选择 *红细胞血型的检查红细胞血型的检查检测受者血清中预存的细胞毒性抗检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLAHLA抗体抗体HLAHLA分型分型 HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C抗原和抗原和HLA-DQHLA-DQ、DRDR抗原采用补体依抗原采用补体依赖的微量细胞毒试验检测。赖的微量细胞毒试验检测。交叉配型交叉配型 将供者和受者淋巴细胞互为反应细胞，做单向混合淋巴将供者和受者淋巴细胞互为反应细胞，做单向混合淋巴细胞培养。细胞培养。RecipientDonorPBMC单向混合淋巴细胞培养单向混合淋巴细胞培养组织配型组
19、织配型(MLR)(MLR)移植物预处理：移植物预处理：清除移植物中残留的白细胞清除移植物中残留的白细胞:包括包括DCDC、MfMf、T T细胞细胞受者的预处理：血浆置换、免疫抑制疗法受者的预处理：血浆置换、免疫抑制疗法移植排斥反应防治原则移植排斥反应防治原则（2 2）移植物和受者的预处理）移植物和受者的预处理免疫抑制疗法免疫抑制疗法化学类免疫抑制剂：糖皮质激素类、环孢菌素化学类免疫抑制剂：糖皮质激素类、环孢菌素A A（CyACyA）、）、环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX）、硫唑嘌呤）、硫唑嘌呤（AZAAZA）生物制剂生物制剂 抗体：抗抗体：抗CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8单抗、抗单抗
20、、抗IL-2RaIL-2Ra链链 （CD25CD25）单抗、抗淋巴细胞球蛋）单抗、抗淋巴细胞球蛋白（白（ALGALG）、）、抗胸腺细胞球蛋白（抗胸腺细胞球蛋白（ATGATG）。）。1 1、免疫抑制药物的应用、免疫抑制药物的应用2 2、清除预存抗体、清除预存抗体:血浆置换血浆置换3 3、其他免疫抑制疗法：、其他免疫抑制疗法：脾切除、放射照射移植物等脾切除、放射照射移植物等 n封闭同种反应性封闭同种反应性TCRTCR：人工合成或分离供者：人工合成或分离供者MHCMHC分子分子n阻断共刺激信号：阻断共刺激信号：CTLA-4-IgCTLA-4-Ig融合蛋白，融合蛋白，CD40LCD40L单抗单抗n过继
21、输注过继输注TregTreg细胞细胞n过继输注或诱导未成熟过继输注或诱导未成熟DCDCn定向调控定向调控ThTh细胞亚群分化细胞亚群分化诱导同种移植耐受诱导同种移植耐受阻断共刺激信号阻断共刺激信号移植存在的问题移植存在的问题n排斥反应排斥反应n移植物短缺移植物短缺n原发疾病对移植物的损坏原发疾病对移植物的损坏n免疫抑制手段的副作用免疫抑制手段的副作用n花费高昂花费高昂异种移植异种移植n易产生超急排斥反应易产生超急排斥反应n存在问题：存在问题：“人畜共患病人畜共患病”（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）n解决（前景）：解决（前景）：器官克隆器官克隆 多能干细胞定向
22、分化培养多能干细胞定向分化培养Hoops for XenotransplantationHoops for Xenotransplantationp 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后Thank You在别人的演说中思考，在自己的故事里成长Thinking In Other PeopleS Speeches，Growing Up In Your Own Story讲师：XXXXXX XX年XX月XX日
