1、6/23/2023整理ppt1抗帕金森病药6/23/2023整理ppt2中枢退行性疾病中枢退行性疾病 一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病n帕金森病(Parkinsons disease,PD)n阿尔茨海默病n亨廷顿病n肌萎缩侧索硬化症6/23/2023整理ppt3帕金森病(PD)典型症状典型症状n静止震颤n肌肉强直n运动迟缓n共济失调n严重者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理帕金森综合征帕金森综合征n原发性n动脉硬化性n脑炎后遗症n化学药物中毒6/23/2023整理ppt4病因学说病因学说n多巴胺缺失学说n氧化应激（氧自由基）学说6/23/2023整理ppt5多巴胺缺失
2、学说中枢拟多巴胺药中枢拟多巴胺药中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药DA，肌张力增强6/23/2023整理ppt6抗PD药拟拟DA类药类药nDA的前体药：左旋多巴n左旋多巴的增效药n氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴nMAO-B抑制药：司来吉兰nCOMT抑制药：硝替卡朋nDA受体激动药：溴隐亭n促DA释放药：金刚烷胺抗胆碱药抗胆碱药6/23/2023整理ppt7氧化应激（氧自由基）学说氧化应激DAMAO代谢产物+H2O2过氧化氢酶过氧化物酶GSHO2-+H2O2OHFe2+氧化神经膜类脂、破坏DA能神经元膜功能或直接破坏细胞DNA神经元变性清除6/23/2023整理ppt8氧化应激（氧自由基）学说1-甲基-4-
3、苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine)MPTPN-甲基-4-苯吡啶(N-methyl-4 phenylpyridinium,MPP+)MAO-B抑制黑质细胞内线粒体复合物I抑制氧化磷酸化DA神经元细胞死亡，纹状体DA缺乏6/23/2023整理ppt9抗氧化治疗nMAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程n在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa的时间nMAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合用以减少L-dopa的用量6/23/2023整
4、理ppt10拟多巴胺药DA的前体药左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程体内过程n口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收程度受多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。n仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADC）转化成DA，发挥疗效。n绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA，不能透过血脑屏障，并引起不良反应6/23/2023整理ppt11药理作用与临床应用治疗帕金森病治疗帕金森病 n起效慢(23周)，作用持久n疗效与黑质纹状体病损程度相关n改善肌肉僵直及运动困难疗效较
5、好；对肌肉震颤疗效差n抗精神病药引起的帕金森综合征无效治疗肝昏迷治疗肝昏迷n伪递质说：苯乙胺和酪胺苯乙醇胺和羟苯乙胺nL-dopaDANA恢复NA活动苏醒6/23/2023整理ppt12不良反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应n原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2-Rn处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D2-R阻断药多潘立酮心血管反应心血管反应n体位性低血压n DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放n DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管n心律失常：DA作用于心脏-R6/23/2023整理ppt13不良反应长期反应非自主异常运动非自主异常运动n运动过多症运动过多症n口舌唇部不自主运动n原
6、因：DA-R过度兴奋n治疗：DA-R阻断药左旋千金藤啶碱n症状波动症状波动（“开-关现象”）n原因：PD的发展导致DA的储存能力下降n防治：L-dopaAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，调整给药方法等精神障碍精神障碍n原因：DA作用于皮质下边缘系统n治疗：氯氮平6/23/2023整理ppt14药物相互作用L-dopa氨基酸脱羧酶DA外周不良反应中枢治疗作用AADCL-dopa+卡比多巴L-dopa+Vit B6L-dopa+卡比多巴+Vit B6L-dopa+多潘立酮L-dopa+吩噻嗪类/丁酰苯类抗精神病药6/23/2023整理ppt15拟多巴胺药L-dopa增效药
7、6/23/2023整理ppt16氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）n不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂n单独应用无效n信尼麦（心宁美）L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1n复方苄丝肼（美多巴）L-dopa：苄丝肼=4 1（100mg 25mg）6/23/2023整理ppt17MAO-B抑制药MAO-AMAO-B分布肠道黑质-纹状体功能对食物、肠道内和血液中的单胺进行氧化脱羧代谢降解DA6/23/2023整理ppt18司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）n低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降
8、解n增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消除“开-关反应”n作为神经保护剂，优先抑制黑质-纹状体的O2-和OH的形成，延迟神经元变性 MAO-B DA O2-+OHn代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失眠、幻觉等精神症状6/23/2023整理ppt19COMT抑制药n硝替卡朋，托卡朋托卡朋，恩他卡朋n适用于伴症状波动者DACOMT3-O-甲基多巴 与L-dopa竞争转运载体 影响L-dopa吸收和进入脑组织L-dopaAADC6/23/2023整理ppt20拟多巴胺药DA-R激动药溴隐亭溴隐亭（Bromocriptine）n小剂量激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激
9、素释放，用于回乳和肢端肥大症n大剂量激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa控制PD的不自主运动和过度开关现象n不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障碍，精神系统症状利修来得，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，阿扑吗啡6/23/2023整理ppt21拟多巴胺药促DA释放药金刚烷胺（amantadine）n显效快，持续时间短n促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DAn抑制神经末梢对DA的摄取n直接激动DA受体n较弱的抗胆碱作用6/23/2023整理ppt22中枢抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）n早期轻症疗效好，晚期重症疗效差；抗震颤和僵直效果好，对动作迟缓无效n临床评价n对PD疗效不明显，不良反应较多，可能加重痴呆症状n适应证n早期轻症、不能耐受L-dopa或禁用L-dopa者、抗精神病药引起帕金森综合征6/23/2023整理ppt23
