1、抗感染药所致血液系统损害抗感染药所致血液系统损害前言前言u 抗感染药是临床应用最广的一类药物，在多种疾病的治疗中 均可涉及，因而其所致不良反应也较常发生，其中血液系统 损害较为常见。u 抗感染药导致的血液系统损害可表现为溶血性贫血、白细胞 减少（或粒细胞缺乏）、血小板减少或全血细胞减少等。u 临床医师应重视抗感染药所致血液系统损害，在临床工作中 须合理应用抗感染药 一一 溶血性贫血溶血性贫血 u 免疫机制免疫机制 l 药物性溶血性贫血常由免疫反应引起 l 约翰逊（Johnson）等对近20年发生的药物性溶血性贫 血行回顾性分析，在71例患者体内发现了针对23种药物 的73种药物依赖性抗体，其中
2、37种（51%）抗体与头孢 菌素有关，12种（16%）与青霉素或其衍生物有关，其 他与奎宁、左氧氟沙星或某些非抗感染药有关 l 对药物所致免疫性溶血性贫血，治疗原则与免疫性溶血 性贫血相同 一一 溶血性贫血溶血性贫血 u 免疫复合物形成免疫复合物形成 l 免疫复合物形成是最常见的免疫机制，代表药物是奎宁、异烟肼和利福平l 药物或其代谢产物为半抗原，与血浆蛋白形成完全抗原后 刺激机体产生抗体多为免疫球蛋白（IgM)型抗体，偶为 IgG型，吸附于红细胞表面。当再次用药时，药物与抗体 结合成抗原-抗体复合物，激活补体系统从而破坏红细胞l 临床表现为血管内溶血，患者可发生血红蛋白血症、血 红蛋白尿，并
3、可能发生急性肾衰竭，直接抗人球蛋白试 验（DAT）阳性，在孵育时加入新鲜正常人血清（补体）可发生溶血。很小剂量的药物即可导致溶血，但患者须 有同种药物应用史 一一 溶血性贫血溶血性贫血 u 药物作为抗原药物作为抗原 l 药物可作为完全抗原诱导机体产生抗体，代表药物是青 霉素、头孢菌素、四环素和磺胺类药物l 药物结合于红细胞膜后，患者体内产生的抗药物抗体破 坏与药物结合的红细胞，对未结合药物的红细胞无影响 l 此类患者DAT阳性，而间接抗人球蛋白试验（IAT）阴 性，自红细胞洗脱的抗体不能与正常人红细胞结合。体 外将药物与红细胞在37孵育后，加入患者红细胞洗脱 液和血清抗体，对有反应者，结合其抗
4、感染药应用史、溶血表现，可明确诊断为药物性溶血性贫血。由于抗体 仅针对药物，所以患者在停药后溶血很快停止。一一 溶血性贫血溶血性贫血 u 药物和红细胞均作为抗原药物和红细胞均作为抗原 l 药物和红细胞均可作为抗原，分别诱导机体产 生抗药物抗体和抗红细胞（尤其是Rh抗原系统 和I/i抗原系统）抗体。该免疫反应与机体在药 物-红细胞复合物形成后对药物的敏感性有关。一一 溶血性贫血溶血性贫血 u非免疫机制非免疫机制-直接损伤红细胞膜直接损伤红细胞膜 l 有些药物直接损伤红细胞膜而造成溶血。例如两 性霉素B有亲脂性，可与红细胞膜的脂质结合，使细胞膜对钠离子通透性增大，从而发生溶血 一一 溶血性贫血溶血
5、性贫血 u非免疫机制非免疫机制-G6PD缺乏缺乏 l 对于6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症患者，由于其 G6PD缺乏或活性降低，红细胞不能维持足量的还原型谷 胱甘肽，因此在应用氧化剂类抗感染药时，药物在红细 胞内形成过氧化物，导致高铁血红素生成、珠蛋白变性、红细胞膜过氧化损伤，从而发生血管内溶血。溶血严重 程度与G6PD缺乏程度以及药物剂量有关l 此类药物包括磺胺类药物、奎宁、氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类抗生素等。临床医师在处 方氧化剂类抗感染药时，应仔细询问患者家族史和既往 用药史。二二 血小板减少和凝血异常血小板减少和凝血异常 u血小板减少血小板减少 l 药物或其代谢
6、产物可与血小板膜成分（血小板 GPb/a或GPb/）结合，刺激机体产生IgG抗 体，抗体的Fab端和Fc端分别与药物和巨噬细胞Fc受体结 合，可加速血小板清除l 典型的药物性血小板减少患者可发生严重血小板减少症，血小板计数可低于20109/L。患者在用药后12周甚至 更久出现淤点、紫癜、严重血小板减少，有时伴发过敏的 全身症状，如发热、寒战、皮疹。下列抗感染药可能会导 致血小板减少（表）。二二 血小板减少和凝血异常血小板减少和凝血异常 二二 血小板减少和凝血异常血小板减少和凝血异常 u血小板减少血小板减少 l 在除外其他疾病引起的血小板减少症后，医师应要求患者 停用所有可疑药物，如必须用药，则
7、应选择与原药免疫原 性无交叉反应的替代药l 在停药后数天，患者的血小板水平会自行恢复，部分患者 需2周或更长时间，少数患者经数周才可恢复，可能是由 于体内产生了不依赖于药物的血小板自身IgG抗体。此病 通常在患者无意中再次用药时被确诊。二二 血小板减少和凝血异常血小板减少和凝血异常 u血小板减少血小板减少 l 患者在有致命性出血倾向时，应输注血小板。大剂量 丙种球蛋白（剂量为1g/kg）连续应用2日有时亦有效。皮质类固醇对药物性免疫性血小板减少的疗效尚待明 确。二二 血小板减少和凝血异常血小板减少和凝血异常 u 凝血异常凝血异常 l 近年来有学者报告，三代头孢菌素可引起消化道出血，尤其是在应用
8、头孢哌酮的患者中，消化道出血发生率较 高。这与头孢哌酮抑制或破坏肠道正常菌群、使其不能 合成维生素K从而导致凝血酶原复合物生成减少有关l 对于此类患者，实验室检查通常显示其凝血酶原时间延 长，维生素K治疗有效 三三 白细胞减少和粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏 u 发生机制也分为免疫性和非免疫性u 免疫机制与用药剂量无关，药物作为半抗原进入人体后，与白细胞膜蛋白结合形成完全抗原，使机体产生能引起粒 细胞凝集的抗体IgG或IgM，通常在服药不久后患者即发生 白细胞减少，甚至粒细胞缺乏u 非免疫机制与长期或大剂量用药有关，机体的细胞蛋白质 合成和细胞复制受到干扰，常出现于用药数天或数周后 三三 白
9、细胞减少和粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏 u 以下药物可能会导致白细胞减少或粒细胞缺乏：氯霉素、大剂量青霉素、氨苄青霉素、新生霉素、两性霉素B、头孢菌素、磺胺类药物、链霉素、异烟肼、利福平、米帕林、奎宁、扑疟喹啉、伯氨喹啉和乙胺嘧啶等 三三 白细胞减少和粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏 u 在出现药物性白细胞减少或粒细胞缺乏时，患者应停用相 关药物，可应用升白细胞药物。通常白细胞水平恢复较快，但有少数粒细胞缺乏患者可能会出现感染所致或药物相关 的急性造血功能停滞，医师应警惕此类事件的发生 四四 骨髓造血功能衰竭骨髓造血功能衰竭 u 少数抗感染药可通过免疫机制损伤骨髓造血干细胞，从而 导致造血
10、功能衰竭或急性造血功能停滞、药物相关性再生 障碍性贫血（简称再障）u 与抗肿瘤药相比，抗感染药所致骨髓衰竭的发生率极低，可能导致此类事件发生的药物较少。四四 骨髓造血功能衰竭骨髓造血功能衰竭 u 发病机制包括免疫机制和非免疫机制u 免疫机制与药物剂量无关，而与机体的敏感性有关，在停 药后患者骨髓抑制作用的逆转快慢亦不同。对于病情严重、骨髓造血功能恢复慢者，医师常须根据再障治疗原则给予 强烈免疫抑制和促造血治疗。极少数患者属此类情况 u 非免疫机制是一种药物毒性反应，与体内药物累积量相关。药物累积至一定量时会直接损伤骨髓造血微环境或造血干细 胞(或造血祖细胞)，可发生于任何人。氯霉素所致再障常发
11、 生于用药过程中或数周至数月后，通常由非免疫机制所致。患者应停用药物，同时接受促造血治疗。骨髓造血在1个月 内恢复者可称为急性造血功能停滞 四四 骨髓造血功能衰竭骨髓造血功能衰竭 u 除氯霉素、磺胺类药物外，某些抗生素（链霉素、四环素、甲氧西林、氨苄西林）、抗寄生虫药（米帕林、氯喹、甲 氟喹、甲苯咪唑、阿苯达唑）、抗麻风病药（氨苯砜）等 均有导致再障的可能性，但较罕见 小结小结 u 抗感染药如同双刃剑，在治疗感染性疾病的同时也可能 产生血液系统毒性。应用抗感染药的患者通常有导致感 染的基础疾病，因此医师应注意鉴别引起血象异常的原 因u 为避免抗感染药的毒性作用,临床医师应严格掌握药物 适应证，
12、注意给药途径、剂量、输注速度、单次用药 剂量、总剂量，同时在用药过程中监测患者血象、凝血功能，一旦发生血液系统损害应立即停药，并予 相应治疗，以最大程度地降低药物毒性谢 谢v树立质量法制观念、提高全员质量意识。树立质量法制观念、提高全员质量意识。23.6.2523.6.25Sunday,June 25,2023v人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。2:19:472:19:472:196/25/2023 2:19:47 AMv安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。23.6.252:19:472:19Jun-23
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14、秒秒2:19:4723.6.25v严格把控质量关，让生产更加有保障。严格把控质量关，让生产更加有保障。2023年年6月月上午上午2时时19分分23.6.252:19June 25,2023v作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2023年年6月月25日星期日日星期日2时时19分分47秒秒2:19:4725 June 2023v好的事情马上就会到来，一切都是最好的安排。好的事情马上就会到来，一切都是最好的安排。上午上午2时时19分分47秒秒上午上午2时时19分分2:19:4723.6.25v专注今天，好好努力，剩下的交给时间。专注今天，好好努力，剩下的交给时间。23.6
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16、名。2:19:472:19:472:196/25/2023 2:19:47 AMv安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。23.6.252:19:472:19Jun-2325-Jun-23v重于泰山，轻于鸿毛。重于泰山，轻于鸿毛。2:19:472:19:472:19Sunday,June 25,2023v不可麻痹大意，要防微杜渐。不可麻痹大意，要防微杜渐。23.6.2523.6.252:19:472:19:47June 25,2023v加强自身建设，增强个人的休养。加强自身建设，增强个人的休养。2023年年6月月25日日上午上午2时时19
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