1、偶联反应在医药工业偶联反应在医药工业上的应用上的应用Suzuki-Miyaura Coupling一、反应通式：一、反应通式：2偶联反应在医药工业上的应用二、反应机理二、反应机理3偶联反应在医药工业上的应用三、三、Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例在医药工业中的应用实例1.Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2.Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3.Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4.Boronic Acid and Alkeny
2、l Triflate Coupling 5.Borane and Aryl Halide Coupling 6.Borane and Alkyl Halide Coupling 7.Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8.Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9.Borate Complexes4偶联反应在医药工业上的应用1.Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 1、最初的三步合成路线：化合物1氨基先用乙酰基保护，然后与苯硼酸偶联，最后脱保护得到化合物5。2、改进后工艺
3、：化合物1的氨基做成亚胺保护，然后直接与苯硼酸偶联，最后在后处理时用盐酸（3N）脱保护得到化合物5。co-workers at Pfizer5偶联反应在医药工业上的应用1、Pd2(dba)3三三(二亚苄基丙酮二亚苄基丙酮)二钯二钯,P(t-Bu)3,KF，THF，无水条件，无产物2、更换溶剂如二氧六环，碱如Cs2CO3,CsF,or K3PO4，也无产物3、发现水能促进反应，Pd2(dba)3,P(t-Bu)3,and Na2CO3 in THF/H2O4、对反应条件充分的研究发现Dimroth rearrangement 在溶剂DMAc,MeCN和EtOH中很快,但在1,4-dioxane,
4、THF和2-MeTHF中很慢；5、溶剂水的用量也是关键,水比例太大会促进重排副产物的生成，水太少会降低反应速率。Researchers at Merck6偶联反应在医药工业上的应用Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物(16)2、改进工艺：采用两相反应体系，硼酸(14)1.25 equiv,Na2CO3a.q.toluene/Pd(OAc)2(1 mol%),PPh3(3mol%),KCl(0.1 equiv),n-Bu4NCl(0.1 equiv)，90,2.0-2.5，Y=91%(EtOAc重结晶)。3、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产
5、物i-PrOH会促进偶联反应的进行，从而进一步改进工艺：1.1 equiv of boronic acid，Pd(OAc)2(1 mol%),PPh3(2 mol%),and Na2CO3 in i-PrOH1、最早偶联条件:PdCl2(dppf)/toluene/reflux,硼酸(14)2.0-2.5 equiv。该条件下苯硼酸14使用的当量大。7偶联反应在医药工业上的应用2.Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling1、Pd(PPh3)4催化，价格高，Pd残留量大(40-80 ppm of Pd)。2、Pd/C易得，价格便宜，易清除。3、Pd/C(1.2
6、mol%)，Na2CO3，1:1 MeOH/H2O，refluxSmithKline Beecham Pharmaceuticals治疗抑郁症候选药物治疗抑郁症候选药物8偶联反应在医药工业上的应用1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf)，反应效果好，但偶联产物32重金属残留严重超标Pd(3500 ppm)、Fe(1160 ppm)。2、优化后工艺催化剂为2.6 mol%Pd/C，K2CO3 做碱，溶剂 10:1(v/v)DMF/H2O，80 C,中间体32收率 85-92%，重金属残留18-80 ppm of Pd。Merck9偶联反应在医药工业上的应用Yates and co-worker
7、s at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物（41）关键中间体40的制备：1、最初反应条件：Pd(OAc)2/PPh3。该条件缺点：反应重现性差，溴化物38的质量差异对反应影响大，重金属残留难以控制（Pd levels varying from 20 to 1000 ppm）。2、5%Pd/C，t-BuOH；重金属残留低（低于20 ppm），产物易分离。10偶联反应在医药工业上的应用Researchers at Merck（默克）（默克）骨质疏松类药物（骨质疏松类药物（44）1、最先路线采用化合物42与Boc保护的43偶联。反应条件：5 mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,Na2C
8、O3,DMF/H2O,90。但后续脱除Boc时产生大量腈基水解为酰胺的杂质45。2、筛选了钯催化剂(Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,PdCl2(dppf).CH2Cl2)、膦配体、碱和溶剂,发现不用Boc保护的43也能与42偶联。反应条件：3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80.该条件下得到44粗品中Pd和Fe残留8000ppm，柱层析或是用P(n-Bu)3简单处理无法除去。3、重金属的除去。将44粗品溶于乙酸乙酯（其中含20 mol%PBu3）,然后用乳酸水溶液处理，水相Na2CO3碱化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重结晶，Pd和Fe残留50 p
9、pm。11偶联反应在医药工业上的应用 联苯（48）由2-氟苯硼酸(46)和溴苯（47）在(allyl)PdCl2(1.0 mol%)、P(t-Bu)3(2.4 mol%)(10%in hexane)、THF/H2O(3：1)、45-50条件下反应2h制备而得，联苯（48）用H2O/i-PrOH结晶纯化，Y=85%,纯度：96.3%。Gauthier and co-workers at Merck（默克）12偶联反应在医药工业上的应用1、化合物(60)和PhB(OH)2(2)的偶联PdCl2(dppf).CH2Cl2(1 mol%)toluene/H2O/DMF。用heptane/toluene
10、体系重结晶得到中间体(61)，收率88%。Scientists at Banyu Pharmaceutical and Merck reported the preparation of 62（万有（万有&默克）默克）二溴吡嗪(63)在Et3SiH,Pd(OAc)2,PPh3,Na2CO3,DME/EtOH/H2O，80 条件下还原得到单溴吡嗪(60)。体系冷却后,加入苯硼酸(2)、Na2CO3，体系重新加热至80 反应2 h。用heptane/toluene体系重结晶得到中间体(61)，两步收率87%。13偶联反应在医药工业上的应用Li and co-workers at Pfizer（辉瑞
11、）类风湿性关节炎治疗药物（66）1、PdCl2(dppf).CH2Cl2,CsF,K2CO3,2-MeTHF/H2O,70。2、CsF的加入主要为抑制苯硼酸（65）的去硼化副反应，这种多氟苯硼酸一般容易发生去硼化反应。3、产物66重金属残留严重超标Pd(2100 ppm)、Fe(3200 ppm)。研究员认为是重金属与化合物中显弱碱性的三氮唑部分螯合导致的重金属残留。于是研究员们采用了碱性更强的碱（如TEA）在异丙醇中与产物一起回流处理，重金属残留低于10ppm。14偶联反应在医药工业上的应用Researchers at Abbott incorporated（雅培）通过Suzuki偶联制备一
12、种手性苯甲酸（74）反应条件：PdCl2(dbpf),K2HPO4,K3PO4,DME/H2O/EtOH at rt for 4 h.2-arylpyrrole 73 was isolated after crystallization from MeOH in 73%yield.15偶联反应在医药工业上的应用Merifield and co-workers at AstraZeneca(阿斯利康.英国)治疗发炎性或过敏性哮喘和鼻炎候选药物（78）1、最初的反应条件由药化组提供，Pd(PPh3)4,Na2CO3,EtOH/H2O.2、反应条件的筛选Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3为最佳
13、催化体系，Ethanol,methanol,or IMS为最佳溶剂，脱气以抑制苯硼酸的自身偶联3、最终方案首先处理催化剂，将1 mol%Pd(OAc)2 和 5 mol%P(p-tolyl)3 在 IMS 中室温搅拌 3-5 h。然后把上述催化剂加入苯硼酸(76)、溴代噻吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS的混合物中加热至回流反应。16偶联反应在医药工业上的应用Fray and co-workers at Pfizer（辉瑞）治疗疼痛药物（82）1、最初反应条件：Pd(PPh3)4,H2O,高温。收率低。2、优化工艺Fray和同事选用富电子、空间位阻大的膦配体发展了一系列反应条件，最优方
14、案为：Pd2(dba)3,P(t-Bu)3.HBF4,KF,THF/H2O,20,1 h.采用KF可以减少酯的水解和2,3,5-三氯苯硼酸的分解。17偶联反应在医药工业上的应用3.Boronic Acid and Aryl Iodide CouplingThomson and co-workers at Pfizer（辉瑞）中间体93 通过5-溴-2-碘甲苯(92)和苯硼酸(2)的Suzuki偶联制备，然后通过高真空减压蒸馏分离，收率80%。The same biaryl 93 had been previously prepared by a different group through
15、the Suzuki coupling of PhB(OH)2 and 4-bromo-2-methyl phenyl diazonium tetrafluoroborate,but only in 48%yield.18偶联反应在医药工业上的应用Magnus and co-workers at Eli Lilly（礼来）治疗帕金森氏症候选药物（97）联苯化合物（96）由化合物95与化合物23通过Suzuki反应制备。1、Pd(OAc)2/PPh3,Na2CO3,i-PrOH/H2O,reflux for 3 h.生成的联苯化合物（96）很难过滤，收率70%，纯度95%。2、Pd black,
16、K2CO3,MeOH/H2O(5:1 v/v),reflux for 1 h.收率88%(99%purity,10ppm Pd)用i-PrOH/H2O/AcOH重结晶后的化合物96很好过滤。19偶联反应在医药工业上的应用4.Boronic Acid and Alkenyl Triflate CouplingJacks and co-workers at Pfizer(辉瑞)治疗原发性肺动脉高压和充血性心力衰竭药物(123)1、苯硼酸（120）由溴化物（119）(n-BuLi,B(Oi-Pr)3,then aqueous AcOH)制备而得，不经分离直接投下一步偶联反应。2、偶联反应条件：PdC
17、l2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,该条件所需催化剂量小(0.25 mol%)。3、反应完毕,加入2,4,6-trimercaptotriazine三聚三聚硫氰酸硫氰酸清除残留的重金属Pd。4、该条件下完成了大批量的制备（79.5 kg 中间体122，Y=95%，Pd残留10 ppm）。21偶联反应在医药工业上的应用Winkle and Schaab at Pfizera potential treatment of pulmonary hypertension(129)1、Pd(PPh3)4(0.6 mol%)，K2CO3，THF/H2O，50，4h。Y
18、=91%。2、原来偶联原料采用硼酸126。由于126采购成本高，研究员采用化合物125a或125b与B(Oi-Pr)3制备126。制备过程中发现有大量的二芳基硼酸（127）生成，通过控制反应温度（-70-5 ）或是加大B(Oi-Pr)3的用量（2e.q.）也无法避免。3、而另一方面，把B(Oi-Pr)3的用量降低至0.6e.q.，可以生成几乎唯一的产物二芳基硼酸（127）。127难结晶纯化，不分离直接用于下一步偶联。4、这类型的反应也进一步拓展了对Suzuki偶联的认识，因为人们对芳基硼酸作为Suzuki偶联试剂的关注一直高于二芳基硼酸。22偶联反应在医药工业上的应用5.Borane and
19、Aryl Halide Coupling 化合物137 和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2CO3/THF/reflux条件下通过suzuki偶联得中间体139，用2 N HCl 处理得到醛140，收率87%。Keen and coworkers at Merck Sharp&Dohme Research Laboratories in the U.K.骨质疏松症治疗候选药物(141)23偶联反应在医药工业上的应用Lipton and co-workers at Pharmacia Corporation中枢神经系统候选药物（145）溴苯142与硼烷143的偶联1、polar var
20、iantPd(PPh3)4(3.6 mol%)，50%NaOH/THF.TBAB(35 mol%)作相转移催化剂可以得到好的转化率，收率90%。2、nonpolar variantPd(PPh3)4(0.7 mol%),K2CO3,H2O/toluene。TBAB(9 mol%)作相转移催化剂，收率93%。24偶联反应在医药工业上的应用6.Borane and Alkyl Halide Coupling 中间体148 由二异戊基硼烷146 和3-氟卞氯(147)偶联而得。硼烷146 通过4-戊炔酸的锂盐与Sia2BH双双(二级二级)异戊基硼烷异戊基硼烷的硼氢化反应制备,之后与卞氯147 在Pd
21、(OAc)2/PPh3 条件下偶联得到中间体148。Ager and coworkers at DSM Pharma 治疗HIV先导化合物(手性内酯149)25偶联反应在医药工业上的应用7.Boronic Ester and Aryl Halide CouplingMenzel and co-workers at Merck（默克）治疗发炎和疼痛药物（165）研究员采用一锅法,完成两步Suzuki-Miyaura coupling 制备联芳母核164。化合物160与联硼酸频哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85条件下反应得到硼酸酯162,162无
22、需分离出来，直接将反应液冷却至20,然后加入底物163 和1M K3PO4水溶液，重新加热进行suzuki偶联得中间体164。26偶联反应在医药工业上的应用Hanselmann and co-workers at Rib-X Pharmaceuticals 治疗细菌性感染候选药物（173）1、侧链172通过碘代苯170与硼酸酯171的Suzuki偶联而得.2、起初,以K2CO3 作碱,监测到有超过3%的杂质174，杂质由产物胺172与CO2反应生成。3、用K3PO4替换K2CO3作碱，能有效控制杂质174的生成。27偶联反应在医药工业上的应用8.Boronic Ester and Alkyl
23、Halide CouplingWilkinson and co-workers at GlaxoSmithKline（葛兰素史克）（葛兰素史克）1、Pd2(dba)3三三(二亚苄基丙酮二亚苄基丙酮)二钯二钯(0.7mol%),Davephos2-二环己基膦二环己基膦-2-(N,N-二甲二甲胺基胺基)-联苯联苯(177)(1.2mol%),K2CO3,toluene/EtOH,reflux。一个很好的选择性与卞氯偶联的例子。2、如果用Pd(PPh3)4 催化偶联会产生硼酸酯自身偶联以及去硼化副产物。28偶联反应在医药工业上的应用9.Borate ComplexesResearchers at N
24、ovartis and Cambridge（诺华（诺华&剑桥）剑桥）1、碘代烷烃180与t-BuLi/9-Ome-BBN9-甲氧基甲氧基-9-硼杂双环硼杂双环3.3.1壬烷壬烷作用制备硼酸盐复合物181，直接与化合物182进行偶联得到中间体183。2、粗品183 用乙醇胺处理除去残留的Pd，柱层析后再用MeCN/heptane重结晶得到1.26 kg 中间体183。29偶联反应在医药工业上的应用Researchers at Merck（默克）（默克）1、硼酸盐复合物由4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole和n-HexLi反应，然后用三异丙基硼酸酯处理，再与频哪醇反应，加水沉淀
25、得化合物186（白色固体，收率88%）。这个硼酸盐复合物中间体的反应活性远高于相应的硼酸酯。2、化合物185 和硼酸盐复合物186 偶联反应条件：PdP(t-Bu)32(5 mol%),DMF,100不加碱,产物187中重金属残留14000 ppm Pd.3、为了降低重金属残留，降低催化剂用量至0.6 mol%，然后分别经过碱、酸、重结晶处理，API中重金属残留 7 ppm of Pd。30偶联反应在医药工业上的应用Busacca and co-workers at Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)非核苷类治疗 HIV 感染候选药物（192）1、乙烯基硅烷（188）与
26、9-BBN 9-硼双环硼双环(3,3,1)-壬烷壬烷反应生成相应的硼烷,然后用NaOH水溶液处理得到硼酸盐复合物（189），不经分离，直接用于下一步偶联反应。2、溴化物（190）,Pd(OAc)2(1.5 mol%),PPh3(30 mol%),toluene,70,10h,Y=90%。3、非极性溶剂(i.e.,toluene）和较高的ligand/Pd 催化剂比例可以降低原料（190）脱溴产生的杂质至较低水平（4-5%）。31偶联反应在医药工业上的应用参考文献：1、Chem.Rev.2011,111,217722502、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis32偶联反应在医药工业上的应用谢谢！33偶联反应在医药工业上的应用
