1、2组胺组胺Histamine 组胺的生理作用组胺的生理作用 组胺的构造组胺的构造 组胺的生物合成组胺的生物合成 组胺的存在和释放组胺的存在和释放 组胺受体组胺受体3Histamine的生理作用的生理作用 重要的化学递质重要的化学递质 在细胞之间传递信息在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程参与一系列复杂的生理过程4组胺的构造Histamine 45-2-氨乙基咪唑5Histamine的生物合成的生物合成NHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶HistamineHistidine 组氨酸组氨酸6组胺的存在和释放组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中存在于肥大细胞中 组胺释放进入
2、细胞间液组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原引发抗原-抗体反响时抗体反响时 肥大细胞的细胞膜改变肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反响释放介质，引起过敏反响7组胺受体组胺受体受受 体体组组 织织 作作 用用 H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 收 缩毛细血管松 弛大脑 失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松 弛心脏正性变时和变力 免疫活性细胞抑制细胞功能 H3脑抑制组胺的合成与释放肺 抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩8抗组胺药物分类抗组胺药物分类 组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断
3、组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠色甘酸钠 受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏药抗过敏药 组胺组胺H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 抗溃疡药抗溃疡药 第一节第一节 抗过敏药抗过敏药Antiallergic Drugs10本节要点本节要点 H H1 1受体拮抗剂的类型及特点受体拮抗剂的类型及特点 重点药物重点药物马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪 非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药11抗过敏药抗过敏药Antiallergic drugsv 近近2020年全球变态反响性疾病发病率成倍增长，世界变态年全球变态反响性疾病发病率
4、成倍增长，世界变态反响组织反响组织WAOWAO指出，全球变态反响患病率高达指出，全球变态反响患病率高达22%22%v 美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为2020-40-40，已成为美国第，已成为美国第六大慢性疾病。六大慢性疾病。v 欧洲季节性过敏性鼻炎花粉症在欧洲的发病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎花粉症在欧洲的发病率约为1010-20-20v 英国英国1/31/3的人在一生的某个时期会发生过敏反响，的人在一生的某个时期会发生过敏反响，1/51/5的的人患有花粉症；人患有花粉症；1/51/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/61/6的的儿童得过与过敏反响有关
5、的皮肤病，特别是湿疹。儿童得过与过敏反响有关的皮肤病，特别是湿疹。v 在中国，过敏性鼻炎的患者接近在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.51.5亿，过敏性哮喘的患亿，过敏性哮喘的患者接近者接近20002000万，万，v 世界卫生组织世界卫生组织WHOWHO把该类疾病列为把该类疾病列为“21“21世纪重点研究世纪重点研究和预防的疾病。和预防的疾病。12OON哌罗克生哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物早期经典的抗组胺药物1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开H1受体拮抗剂研究 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R113亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙
6、乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1电子等排原理电子等排原理组胺组胺H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类 14组胺组胺H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类 乙二胺类乙二胺类 曲吡那敏；曲吡那敏；哌嗪类哌嗪类 西替利嗪；西替利嗪；氨基醚类氨基醚类 苯海拉明；苯海拉明；丙胺类丙胺类 氯苯那敏；氯苯那敏；三环类三环类 氯雷他定；氯雷他定；哌啶类哌啶类 咪唑斯汀咪唑斯汀15一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 根本构造：根本构造：Ar,Ar可为苯基、可为苯基、取代苯基或杂环取代苯基或杂环 R及及R常为甲基，
7、也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。16 作用特点：作用特点：抗组胺作用弱于其他构造类型抗组胺作用弱于其他构造类型 具有中等程度的中枢镇静作用具有中等程度的中枢镇静作用 可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。过敏。一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂17 乙二胺类代表药物乙二胺类代表药物NNNCH3CH3曲吡那敏曲吡那敏TripelennamineTripelennamine吡啶基吡啶基18 见效快，效果强，而且作用时间长，见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静非镇静NNOCOOHClCetirizine*西替利嗪仙特明西替利嗪
8、仙特明乙二胺类代表药物乙二胺类代表药物乙二胺构造环化成哌嗪环乙二胺构造环化成哌嗪环19二、氨基醚类二、氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 根本构造：根本构造：在研究双芳烷基胺类药物的过程在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到中，考虑到 和和 基团基团是电子等排体，得到氨基醚类活是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用性化合物，而产生抗组胺作用NOONRRArAr20氨基醚类代表药物氨基醚类代表药物 苯海拉明苯海拉明 抗过敏药抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。透性增加。也用于晕动病的治疗也用于晕动病的治疗 有明显的中枢镇静作用有明显的
9、中枢镇静作用 常见嗜睡、头晕、口干等不良反响常见嗜睡、头晕、口干等不良反响 ONCH3CH3苯海拉明苯海拉明 Diphenhydramine“白加黑黑片里什么成分白加黑黑片里什么成分让我夜里睡的香？让我夜里睡的香？21NOCln氯马斯汀氯马斯汀 非镇静非镇静性抗组胺药性抗组胺药氯马斯汀氯马斯汀 ClemastineONRRArAr氨基醚类代表药物氨基醚类代表药物22三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 根本构造：根本构造：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物构造中的物构造中的N、O用用CH代替获得丙胺构造的代替获得丙胺构造的化合物。化合
10、物。NRRArAr23三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 作用特点：作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，增加，抗组胺作用很强抗组胺作用很强，作用时间也长。，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象，产生嗜睡现象较轻。较轻。NRRArAr24丙胺类代表药丙胺类代表药NCH3CH3NCl氯苯那敏氯苯那敏Chlorphenamine17-CH331NHOOCN曲普利啶（曲普利啶
11、（Triprolidine）几何异构体，反几何异构体，反1000顺顺NCH3CH3NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrCH330CH3N29NN17-17-17-17-阿伐斯汀（阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静非镇静性抗组胺药性抗组胺药25马来酸氯苯那马来酸氯苯那敏敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐吡啶丙胺顺丁烯二酸盐S-构型右旋的活性比消旋体约强二倍构型右旋的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的扑尔敏为消旋的Chlorphenamine MaleatenChlorphenamine Maleaten扑尔敏扑尔敏n氯苯吡胺氯苯吡胺化学名：化学名
12、：NNCl3CH3CHOHOHHH*.OO1226马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*代谢：代谢：n 吸收迅速而完全吸收迅速而完全n排排泄缓排排泄缓 作用持久作用持久n 极性代谢物极性代谢物 N-去一甲基去一甲基 N-去二甲基去二甲基 N-氧化物氧化物 27马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*作用：作用：n 作用较强，用量少，副作用小作用较强，用量少，副作用小n 用于过敏性疾病用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热 接触性皮炎接触性皮炎 药物和食物引起的过
13、敏性疾病药物和食物引起的过敏性疾病n 副作用为嗜睡，口渴和多尿等。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。28马来酸氯苯那敏的合成马来酸氯苯那敏的合成 NCH3Cl2,Na2CO3CCl4NCH2ClNH2HClNH2N1)NaNO2,HCl2)CuCl2,HClNClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,PhCH3N(OEt)2NClHCOOH,DMFNClCOOHCOOHNCH3CH3NCH3CH3COOHCOOH29Sandmeyer 反响反响重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃溴代芳烃30Leuckart 反响反响醛或酮在高温下与甲酸铵反响得
14、伯胺，醛或酮在高温下与甲酸铵反响得伯胺，除甲酸铵外，反响也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。除甲酸铵外，反响也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 DMF醛酮的复原胺化醛酮的复原胺化 31四、三环类化合物四、三环类化合物 根本构造根本构造 将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，那么可以得到三环类化合物连接在一起，那么可以得到三环类化合物 连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。短链。YXN RR32
15、四、三环类化合物四、三环类化合物 作用特点：作用特点：较强的较强的H1受体拮抗作用受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性疾病适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它YXN RR33NSCH3NCH3H3C异丙嗪异丙嗪 PromethazineNCH3SNCH3O酮替芬酮替芬 KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定氯雷他定LoratadineNHNCl地氯雷他定地氯雷他定Desloratadine赛庚啶赛庚啶 Cyproheptadine三环类化合物代表药三环类化合物代表药34三环类
16、化合物代表药三环类化合物代表药盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶其盐酸盐含其盐酸盐含1.5个结晶水个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏作用强于马来酸氯苯那敏并有抗并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。羟色胺及抗胆碱作用。.HCl.1 H2O12N35H1受体拮抗剂的开展受体拮抗剂的开展第一代第一代H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药36H1受体拮抗剂的开展受体拮抗剂的开展第一代第一代H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用
17、产生中枢抑制和镇静的副作用 选择性不够强选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗呈现出抗肾上腺素、抗5-5-羟色胺、抗胆碱、镇羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶37 非镇静性非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂 难以通过血脑屏障进入中枢难以通过血脑屏障进入中枢 引入亲水性基团引入亲水性基团 抑制镇静作用抑制镇静作用 西替利嗪西替利嗪 对外周对外周H1受体有较高的选择性，防止中枢受体有较高的选择性，防止中枢副作用副作用 氯雷他定氯雷他定H1受体拮抗剂的开展受体拮抗剂的开展38第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药 目前世界抗过敏药
18、市场主要份额由目前世界抗过敏药市场主要份额由 UCBUCB的西替利嗪和先灵葆雅的西替利嗪和先灵葆雅ScheringScheringPloughPlough的氯雷他定占据。的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势占有压倒性优势 39氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先灵葆雅公司先灵葆雅公司非镇静性非镇静性长效三环类抗组胺药长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药NNOOCl40氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先灵葆雅公司先灵葆雅公司 为强效选择性为强效选择性H1H1受体拮抗剂
19、，但没有抗胆碱能活性和中受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺构造，此变化用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺构造，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低被认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药NNOOCl41氯雷他定合成氯雷他定合成 NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1)n-BuLi/NaBr,THF2)ClClNNOOClNClONHBu-tPOCl3NClC
20、NNClMg1)2)HClNClONPPANNClClCOOC2H5PPA,P2O5NOClNOCOOC2H5Zn,TiCl4醇解醇解烷基化烷基化脱醇脱醇格氏反响格氏反响 环合环合去甲基同时酰胺化去甲基同时酰胺化42氯雷他定合成氯雷他定合成 醇解醇解烷基化烷基化脱醇脱醇格氏反响格氏反响 环合环合去甲基同时酰胺化去甲基同时酰胺化地氯雷他定地氯雷他定43 2-4-2-4-4-4-氯苯基苯基甲基氯苯基苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐 将二甲胺基用环状的叔胺哌嗪进展取代将二甲胺基用环状的叔胺哌嗪进展取代 选择性作用于选择性作用于H1H1受体作用强持久受体作用强持久
21、第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障 对对M M胆碱受体和胆碱受体和5-HT5-HT受体的作用极小受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪44盐酸西替利嗪合成盐酸西替利嗪合成45哌啶类非镇静性抗组胺药哌啶类非镇静性抗组胺药左卡巴斯汀LevocarbastineNOONNNHNNONNF咪唑斯汀Mizolastine氮斯汀AzelastineONO依巴斯汀EbastineNNOClNNOHH OH特非那定Terfenadine46已撤销的非镇静性抗组胺药已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物如某些抗生素及抗真菌药等与
22、某些药物如某些抗生素及抗真菌药等合用时可致严重的心脏病合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消因心脏毒性撤消NNHONNF阿司咪唑AstemizoleNOHH OH特非那定Terfenadine息斯敏息斯敏47已撤销的非镇静性抗组胺药已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反响，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购置的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。48第三代抗组胺药第三代抗组胺药 非索非那
23、定非索非那定 特非那定代谢物羧酸特非那定特非那定代谢物羧酸特非那定 左旋西替利嗪左旋西替利嗪 西替利嗪的单一光学异构体西替利嗪的单一光学异构体 地氯雷他定地氯雷他定 氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代谢物阿司咪唑代谢物 49非镇静性抗组胺药总结非镇静性抗组胺药总结 氯马斯汀氨基醚类氯马斯汀氨基醚类 阿伐斯汀丙胺类阿伐斯汀丙胺类 西替利嗪哌嗪类西替利嗪哌嗪类 氯雷他定三环类氯雷他定三环类 第三代抗组胺药第三代抗组胺药50抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂
24、环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物NR1R2一般为叔胺，也可为环的一局部一般为叔胺，也可为环的一局部XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R251抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为5060 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体
25、。不同异抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异构体之间的活性和毒副作用都有差异Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2第二节第二节 抗溃疡药抗溃疡药Antiulcer Drugs5354粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御因子防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡溃疡的成因图溃疡的成因图攻击因子攻击因子55各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物56各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物57各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物哌仑西平，阿托品哌仑西
26、平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑奥美拉唑丙谷胺丙谷胺58各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物59各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物1982年发现年发现幽门幽门寄生的寄生的螺杆菌螺杆菌找到大多数缓性十二指肠及胃溃疡的找到大多数缓性十二指肠及胃溃疡的病因病因 2005年的诺贝尔生理学和医学奖 60本节要点本节要点 重点药物重点药物 -西咪替丁西咪替丁 构造、性质、作用构造、性质、作用 -雷尼替丁雷尼替丁 构造、性质、作用构造、性质、作用 -奥美拉唑奥美拉唑 作用机制、前药、合成作用机制、前药、合成 熟悉抗溃疡药的分类熟悉抗溃疡药的分类 掌握掌握H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构
27、效关系 了解了解H2受体拮抗剂的展过程受体拮抗剂的展过程61一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist 展展 分类分类 典型药物典型药物 构效关系构效关系组胺组胺H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂的发现的发现 合理药物设计合理药物设计Rational drug design63组胺的研究组胺的研究 早在早在19201920年以前，人们发现在狗身上注年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌射组胺能刺激胃酸的分泌 后来发现组胺是胃内壁的主要成分后来发现组胺是胃内壁的主要成分 从而说明组胺参与胃酸分泌的生理过程。从而说明组胺参与胃酸分泌的生理过程。64 抗组胺药
28、物抗组胺药物 H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏疾病抗过敏疾病 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用进作用 H H2 2受体受体可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关组胺的研究组胺的研究65开场研究H2受体拮抗剂 19641964年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小组博士为首的研究小组,开场开场 H2H2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物胃溃疡的药物66组胺的构造改造 从组胺的构造改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用67假想的假想
29、的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂68发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂胍基胍基NHNH2NH2NHN 四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现胍基组胺胍基组胺有抗有抗H2H2受体作用受体作用 证实了设想证实了设想69第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的链端换为碱性较弱的甲基硫脲甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺强拮抗作用较胍基组胺强100100倍，且选择性好倍，且选择性好口服无效口服无效布立马胺布立马胺burimamide70布立马胺咪丁硫脲的构效分析 布立马胺咪唑环的布立马胺咪唑环的pkapka为为7
30、.257.253737，比组胺的，比组胺的咪唑环的咪唑环的pkapkapka 5.80pka 5.80大，离子化倾向较大大，离子化倾向较大 通过侧链的变化，使布立马胺的咪唑环通过侧链的变化，使布立马胺的咪唑环pkapka值更接值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马胺布立马胺burimamide71得到甲硫咪脲甲硫米特得到甲硫咪脲甲硫米特Metiamide Metiamide 侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 环的环的5 5 位接上甲基位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由旋转位阻大，限制了
31、侧链的自由旋转72甲硫咪脲甲硫米特证实了设想甲硫咪脲甲硫米特证实了设想 体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大1010倍，倍，是一个有效的抑制剂是一个有效的抑制剂 体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强强5 5倍倍73甲硫咪脲甲硫米特被枪毙甲硫咪脲甲硫米特被枪毙 在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止试验被迫终止 甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子构造中硫脲基团结于分子构造中硫脲基团 转向于非硫脲构造的转向于
32、非硫脲构造的H2H2受体拮抗剂的研究受体拮抗剂的研究硫脲基团硫脲基团74得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍的取代物胍的取代物替换硫脲基替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入在胍的亚氨基氮上引入氰基氰基减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求临床要求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特751964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide76西咪替丁的成功西咪替丁的成功 第一
33、个第一个H2H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美革命。泰胃美革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物元的药物77西咪替丁工程负责人的感受西咪替丁工程负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖78合理药物设计合理
34、药物设计 Rational Drug Design 在生理病理知识根底上提出相对合理的假说，来在生理病理知识根底上提出相对合理的假说，来设计药物的化学构造设计药物的化学构造 传统的筛选方法：传统的筛选方法：西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.79雷尼替丁的
35、发现雷尼替丁的发现 Me-too Drug GlaxoGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的开发公司的me-toome-too H2 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并用环外的二甲氨基二甲氨基以使其有类似咪唑以使其有类似咪唑环的碱性环的碱性 19831983年上市，第二个上市的年上市，第二个上市的H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂 雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH80噻唑类的发现噻唑类的发现 19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市 19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市NS
36、ONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine81典型药物典型药物西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱，泰胃美甲氰咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂NNHSNNNNHH咪唑类咪唑类 82n化学名：化学名：N-N-氰基氰基-N-N-甲基甲基-N-N-2-2-5-5-甲基甲基-1H-4-1H-4-咪唑基咪唑基-甲基硫基乙基胍甲基硫基乙基胍n性质：性质：n1 1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pHpH1010n2 2氰胍：中性氰胍：中性 ，强酸条件下，强酸条件下pH1pH1高温
37、高温100100加热加热2 2小时，小时，氰基失去氰基失去n3 3代谢：代谢：S S氧化，咪唑环甲基羟基化氧化，咪唑环甲基羟基化n 对细胞色素对细胞色素P450P450有抑制作用有抑制作用 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine NHNSHNCH3NHNCNCH31251234典型药物典型药物83 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 副作用副作用 与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用副作用 停药后可消失停药后可消失NHNSHNCH3NHNCNCH3125
38、1234 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 典型药物典型药物84西咪替丁合成分析西咪替丁合成分析 NNHSNNNNHH典型药物典型药物85西咪替丁的合成路线西咪替丁的合成路线E tOH,H2ONaOH,E tOHNNHSHNHNNN(CH3S)2C=N-CNCH3NH2KBH4,AlCl3THFNNHOH HClSNH2NNHHSNH2 HClOOOOOHOClNNHOOClSClO,H2OHCONH2NNHSHNSNN86晶型问题晶型问题:西咪替丁有西咪替丁有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型，这些不同晶型等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。的产品物理常数不同。从
39、有机溶剂中可得从有机溶剂中可得A A型晶，其药检质量，生物利用度及型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最正确，它的疗效最正确，它的mp.139mp.139l44l44。生产中用水结晶可降低本钱，但产品为混晶型。生产中用水结晶可降低本钱，但产品为混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影响质量和疗效。，影响质量和疗效。87呋喃类呋喃类雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine nN-N-甲基甲基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺n 性质：性质：n1 1潮解后色变深。潮解后
40、色变深。n2 2反式；顺式无活性反式；顺式无活性n3 3 在注射用含氨基酸的营养液中，置室温在注射用含氨基酸的营养液中，置室温2424小时内保持稳定。小时内保持稳定。n 4 4 代谢：代谢：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂典型药物典型药物88雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine n为竞争性为竞争性H H2 2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的替丁的5858倍，倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。效的特点。n副作用副作
41、用较西咪替丁小较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 ONCH3SHNNO2CH3HNH3C典型药物典型药物89雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成OCH2OHOCH2OHNCH3CH3OCH2ClNCH3CH3OSNH2NCH3CH3OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCHO/(CH3)2NHSOCl2HSCH2CH2NH2CH3SNHCH3CHNO2HSNHNHCH3CHNO2NaOH曼尼希反应氯代S-烃化缩合缩合12Mannich反响反响90 法莫替丁法莫替丁 Famotidine 噻唑类噻唑类SNSNNH2NH2NH2
42、NSO2NH2噻唑环噻唑环氨磺酰脒氨磺酰脒 基基胍基胍基 NSNSHNHNCH3NO2 尼扎替丁尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成ONCH3SHNNO2CH3HNH3C雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine Me-too Drug 典型药物典型药物91Me Too药物：通常是指基于已经发现的药物：通常是指基于已经发现的药物的构造骨架，通过取代基团或侧链药物的构造骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。或毒性降低，并绕开专利的药物。Me T
43、oo Drug92 尽管“Me Too这个词的原义带有挖苦的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进fast-follower策略。据统计，在19751994年的20年间共上市的1061个新药中，“Me Too药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。Me Too Drug93H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁五元五元 杂环杂环脒脲基团脒脲基团 NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO9
44、4H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1 1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和受体产生离子键相互作用要基团；和受体产生离子键相互作用2 2、具有平面极性、具有平面极性“脒脲基团，可与受体脒脲基团，可与受体发生氢键键合的相互作用发生氢键键合的相互作用3 3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。为佳。二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton pump inhibitors96质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点 质子泵即质子泵即H H+/K/K+-ATP-ATP酶酶 1 1、作用面广、作用面
45、广 2 2、作用最强、作用最强 3 3、作用专一，、作用专一，选择性高，选择性高，副作用较小副作用较小Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+cAMP Ca+K+H+K+Cl-HClss97奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole 洛塞克，奥洛塞克，奥 克克 第一个上市的质子泵抑制剂第一个上市的质子泵抑制剂NONHNOSO典型药物典型药物98NNOSONO123456123456H5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基二甲基-2-吡吡啶基啶
46、基-甲基甲基亚磺酰基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环亚磺酰基亚磺酰基化学构造特点：化学构造特点：苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成 奥美拉唑奥美拉唑Omeprazole 典型药物典型药物99NHNH3COSONCH3OCH3CH3苯并咪唑，弱酸性苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性吡啶环，弱碱性性质：性质：具有弱碱性和弱酸性具有弱碱性和弱酸性水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑奥美拉唑Omeprazole
47、典型药物典型药物100左旋体有活性，左旋体有活性，药用外消旋体。药用外消旋体。SRORHNNOCH3SONH3COCH3CH3S-异构体异构体伊索拉唑，又名埃索美拉唑伊索拉唑，又名埃索美拉唑101作用机制作用机制u奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和境中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的巯基形成共价连结，抑制该酶的活性。酶的巯基形成共价连结，抑制该酶的活性。u该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基
48、化合物复原，再经重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美物复原，再经重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。拉唑。u该过程被称为奥美拉唑循环该过程被称为奥美拉唑循环Omeprazale cycleOmeprazale cycle或或前药循环前药循环Prodrug cycleProdrug cycle。典型药物典型药物102NHNCH3OSNOCH3NHNCH3OSNCH3Smiles重排Smiles重排H+NHNCH3ONCH3OCH3CH3SHOH+次磺酸活性物NNCH3ONCH3OCH3CH3S次磺酰胺活性物Enz-SHNHNCH3ONCH3OCH3CH3SSEnz酶-抑制剂复合物NHNCH
49、3ONCH3OCH3CH3SRSHEnz-S-S-RNHNCH3ONCH3OCH3CH3SOHH+OCH3CH3CH3OCH3H2O O 螺环中间体巯基化合物硫醚化合物103奥美拉唑临床应用：奥美拉唑临床应用：三联：次枸橼酸铋三联：次枸橼酸铋 +甲硝唑甲硝唑+阿莫西林克阿莫西林克拉霉素拉霉素 根治率根治率7394四联：奥美拉唑四联：奥美拉唑 三联三联 根治率根治率96.498.1临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于治愈率高于H2受体拮抗剂受体拮抗剂典型药物典型药物104奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成逆合成分析逆合成分析HSNHNOCH3NCH3S
50、ONHNOCH3OCH3CH3NCH3SNHNOCH3OCH3CH3NCH3OCH3CH3CH2Cl（）（）105中间体中间体的制备：的制备：NCH3CH3NCH3OCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3ONCH3CH3CH3ONO2NCH3CH3CH3OOCH3CH2OAcNCH3OCH3CH3CH2OHNCH3OCH3CH3CH2ClCH3Li/THFH2O2HNO3/H2SO4NaOCH3NaOHH2OAc2OSOCl2亲核取代氧化硝化亲核取代酰化水解氯代奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成106中间体中间体的制备：的制备：HSNHNOCH3CH3ONH2CH3ONHAcCH3ON
