1、1【定义定义】具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将其归入非鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将其归入非甾体类抗炎药（甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory non-steroidal anti-inflammatory drugsdrugs，NSAIDSNSAIDS）。）。【炎症调控因素炎症调控因素】1.1.急性炎症急性炎症 2.2.慢性炎症慢性炎症【作用原理作用原理】主要为抑制环氧酶主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenasecyclo-oxygena
2、se,COX),COX),干扰前列腺素干扰前列腺素(prostaglandin,PGprostaglandin,PG)合成。合成。【COXCOX同工酶同工酶】结构型（结构型（COX-1COX-1），诱导型（），诱导型（COX-2COX-2）23l 主要对炎症性疼痛有效主要对炎症性疼痛有效,中等强度中等强度;45第一节第一节 非选择性环氧酶抑制剂非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类（一、水杨酸类（salicylatessalicylates）阿司匹林阿司匹林18271827，柳树皮，柳树皮，salicylic acidsalicylic acid；18751875，sodium sodium sa
3、licylatesalicylate；18991899，acetylsalicylic Acidacetylsalicylic Acid（aspirinaspirin）【药动学药动学】popo主要在小肠主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：药极少；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：1 1级动力学级动力学（t t1/2 1/2 2 23h3h ）和零级动力学（和零级动力学（t t1/2 1/2 12h12h ）；）；碱化尿液碱化尿液排泄加快。排泄加快。6【药效学药效学】与使用剂量有关。与使用剂量有关。COX-1
4、COX-1选择性抑制作用强。选择性抑制作用强。1.1.解热镇痛解热镇痛 0.5g/0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头次即可。轻中度痛，尤炎症性（头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。APCAPC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。用。2.2.抗风湿抗风湿 3-5g/3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）；类助）；类风湿也可用。风湿也可用。3.3.影响血栓形成影响血
5、栓形成 小剂量（小剂量（75-300mg/75-300mg/天）。天）。原理：原理：血小板中血小板中：COX-1COX-1与与TXA2TXA2合成酶催化生成合成酶催化生成TXA2TXA2，促进血促进血小板聚集；血小板生命期小板聚集；血小板生命期8-118-11天，无合成新天，无合成新COX-1COX-1能力。能力。血管内皮中血管内皮中：COX-1COX-1与与PGI2PGI2合成酶催化生成合成酶催化生成PGI2PGI2，抑制，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1COX-1能力。能力。7 所以，血小板中所以，血小板中PGPG合成酶对低剂量阿司匹林比血合成
6、酶对低剂量阿司匹林比血管内皮细胞管内皮细胞COX-1COX-1更敏感。更敏感。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.4.其他应用其他应用 防止妊娠高血压症、预防结肠癌的发生（减少防止妊娠高血压症、预防结肠癌的发生（减少50%50%左右）左右）【不良反应不良反应】1.1.胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐、胃溃疡胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐、胃溃疡复发及出血、穿孔。原因：直接刺激、复发及出血、穿孔。原因：直接刺激、PGPG生成减少、生成减少、刺激刺激CTZCTZ。禁
7、忌症？。禁忌症？2.2.过敏反应：皮肤过敏反应，过敏反应：皮肤过敏反应，阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘3.3.水杨酸反应：水杨酸反应：84.4.凝血障碍：原因凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。抑制血小板聚集和凝血酶原形成。5.Reye5.Reye综合征综合征 儿童感染病毒性疾病时慎用！儿童感染病毒性疾病时慎用！【药物相互作用药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。91011四、吲哚乙酸和茚乙酸类四、吲哚乙酸和茚乙酸类吲哚美辛（消炎痛吲哚美辛（消炎痛 indomethacinindomethacin）19631963年使用年使用【特点特点】非选择性
8、非选择性COXCOX抑制剂，抑制剂，1.1.2.2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗风湿；抗风湿；痛经治疗；动脉导管早闭。痛经治疗；动脉导管早闭。3.3.不良反应多而重（不良反应多而重（50%50%），），20%20%人需停药。包括：胃人需停药。包括：胃肠反应、肠反应、CNSCNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂量依赖性量依赖性12舒林酸（舒林酸（sulindacsulindac）【特点特点】1 1）前体药物，胃肠道不良反应轻。）前体药物，胃肠道不良反应轻。2 2）作用类似）作用类似吲哚美辛，
9、吲哚美辛，但弱；但弱；T1/2T1/2长。长。3 3）肾毒性及）肾毒性及CNSCNS毒性低于毒性低于吲哚美辛吲哚美辛。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。13五、丙酸类五、丙酸类（propionicpropionic acid derivatives acid derivatives）布洛芬布洛芬（ibuprofenibuprofen）、）、萘普生萘普生（naproxennaproxen）、）、酮洛芬酮洛芬（ketoprofenketoprofen），等。非选择性），等。非选择性COXCOX抑制剂抑制剂【特点特点】1.1.消炎抗风湿和解热镇痛均好；消炎抗风湿
10、和解热镇痛均好；2.易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿湿 性关节炎。性关节炎。3.3.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害）；适合于长期使用。疹、肝脏损害）；适合于长期使用。灭酸类灭酸类（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸）（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸）非选择性非选择性COX COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括抑制剂。作用强，但不良反应多，包括CNSCNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。吡罗昔康（吡罗昔康（piro
11、xicampiroxicam）和美洛昔康（）和美洛昔康（meloxicammeloxicam）相对相对COX-2COX-2选择性抑制剂。选择性抑制剂。14第二节第二节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制剂抑制剂适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。美落昔康美落昔康（meloxicammeloxicam）塞来昔布塞来昔布（celecoxibcelecoxib，19981998）、）、罗非昔布罗非昔布（rofecoxibrofecoxib，19991999）、）、尼美尼美舒利舒利（nimesulidenimesulide）n选择性抑制选择性抑制COX-2COX-
12、2，具有强大的抗炎作用。，具有强大的抗炎作用。ADAD？肿瘤？肿瘤？n对对COX-1COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。影响小。n心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞血管内皮黏附、血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成形成等。等。15本章小结本章小结目的要求：目的要求：1.1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。匹林的药理作用、临床应用和不良反应。2.2.熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美
13、辛和布熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。洛芬的作用特点。3.3.了解选择性了解选择性COX-2COX-2抑制剂。抑制剂。1617花生四烯酸花生四烯酸中间体中间体皮质激素皮质激素LT生理刺激生理刺激炎性刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质炎症介质18表表1.1.与急性炎症有关的调质（与急性炎症有关的调质（mediatorsmediators）及其作用及其作用 19表表2.2.与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用20PLAPLA2 2血管舒张剂；血管通透血管舒张剂
14、；血管通透性增加；支气管收缩，性增加；支气管收缩，趋化性增强趋化性增强糖皮质激素糖皮质激素-PAFPAF拮抗剂拮抗剂LTLT（A A4 4，B B4 4，C C4 4，D D4 4，E E4 4）5-5-脂氧酶脂氧酶环加氧酶环加氧酶环内环内过氧化物过氧化物TXATXA2 2血栓形成，血栓形成，血管收缩血管收缩PGFPGF2 2，PGDPGD2 2，PGEPGE2 2收缩子收缩子宫、扩张血宫、扩张血管、收缩支管、收缩支气管气管、痛增痛增敏敏PGIPGI2 2血管舒张，血管舒张，痛敏感，痛敏感，血小板解血小板解聚聚花生四烯酸花生四烯酸PAFPAF膜磷脂膜磷脂NSAIDsNSAIDs21表表20-1
15、 COX-1 与与COX-2特性的比较特性的比较 22 化学分类化学分类 代表药物代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯烷酮类 萘丁美其他 尼美舒利表表20-2 NSAIDs的分类的分类23【各种各种PGPG的主要药理作用的主要药理作用】1.PGE1 1.PGE1和和PGE2:PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛 增敏；增敏；2.PGI22.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集；：扩张血管、抑制血小板聚集；3.TXA23.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集；：收缩血管、促进血小板聚集；4.PGF24.PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。近有报道：近有报道：COX-2COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血中精氨酸加压素增加中精氨酸加压素增加148%,148%,心脏损害。心脏损害。MerkMerk 和辉瑞招回和辉瑞招回RofecoxibRofecoxib和和CelecoxibCelecoxib。24
