1、人卫版药理学第人卫版药理学第8版版21钙拮钙拮抗药抗药【目的要求】【目的要求】1掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床应用；掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床应用；2熟悉作用于钠、钾通道的药物应用；熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的生理功能，通道熟悉作用于钠、钾通道的药物应用；熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的生理功能，通道分子结构及门控机制；分子结构及门控机制；3了解离子通道概念及研究简史；了解钙通道阻滞药的分类和作用机制。了解离子通道概念及研究简史；了解钙通道阻滞药的分类和作用机制。第第1 1节节 离子通道概论离子通道概论 离子通道离子通道(ion channels)(ion channels
2、)是细胞膜中的跨膜蛋白质分子是细胞膜中的跨膜蛋白质分子,其功能是选择性通透某些离其功能是选择性通透某些离子，维持细胞生物电活动。研究膜离子通道对阐明细胞生物电现象和生命现象具有重子，维持细胞生物电活动。研究膜离子通道对阐明细胞生物电现象和生命现象具有重要的理论和应用价值。要的理论和应用价值。离子通道的分类离子通道的分类1.1.按激活方式分类：按激活方式分类：（1）电压门控离子通道（）电压门控离子通道（voltage gated channels)（2）化学门控离子通道）化学门控离子通道(ligand gated channels)2.2.按对离子的选择性分类按对离子的选择性分类：钠通道钠通道(
3、sodium channels)，钾通道钾通道(potassium channels)，钙通道钙通道(calcium channels)，氯通道氯通道(chloride channels)一、钠通道一、钠通道【功能功能】维持细胞膜兴奋性及传导性。维持细胞膜兴奋性及传导性。【分类分类】神经类、骨骼肌类、心肌类神经类、骨骼肌类、心肌类【特征特征】1.1.电压依赖性电压依赖性:钠通道均为电压门控性通道。钠通道均为电压门控性通道。2.2.激活速度和失活速度快激活速度和失活速度快(1ms,10ms(1ms,10ms内内)。3.3.有特异性激活剂有特异性激活剂:树蛙毒素树蛙毒素(BTX),(BTX),木藜
4、毒素木藜毒素(GTX)(GTX)特异性阻断剂特异性阻断剂:河豚毒素河豚毒素(TTX),(TTX),蛤蚌毒素蛤蚌毒素(STX)(STX)二、钙通道二、钙通道【功能功能】调节胞内调节胞内CaCa2+2+浓度。浓度。【分类分类】根据激活方式分两大类根据激活方式分两大类:1.1.受体调控性钙通道受体调控性钙通道(ROCC)(ROCC)(receptor-operated calcium channels):(receptor-operated calcium channels):存在于存在于C C器器 如内质网膜如内质网膜 和和 肌质网膜上，肌质网膜上，是储钙释放入胞浆的主要途径。是储钙释放入胞浆的主
5、要途径。2.2.电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDCC):L,T,N,P,Q,R(VDCC):L,T,N,P,Q,R (voltage-depdendent calcium channels)(voltage-depdendent calcium channels)电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDCC):(VDCC):（1 1）L-L-型型(long-lasting,(long-lasting,长时程慢通道长时程慢通道)：n作用持续时间长作用持续时间长,激活电压高激活电压高,电导较大；电导较大；n分布于各种兴奋细胞，是细胞兴奋时外分布于各种兴奋细胞，是细胞兴奋时外CaCa2+2+内流
6、的主要途径。内流的主要途径。n参与心肌慢反应参与心肌慢反应 C C 除极、心肌除极、心肌C C 收缩、心肌收缩、心肌AP AP 平台期平台期 和和 SM SM 收缩性。收缩性。n对对二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPs）敏感。敏感。电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDCC):(VDCC):（2 2）T-T-型型(transient type):(transient type):n激活电压低，失活速度快。激活电压低，失活速度快。n分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、SMSM收缩、收缩、N N 放电、激素分泌等。放电、激素分泌等。n与多种疾病有关，如心律失常、心肌
7、肥厚与多种疾病有关，如心律失常、心肌肥厚/纤维化，高纤维化，高BPBP、癫痫、精神病等。、癫痫、精神病等。电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDCC):(VDCC):（）（）N-N-型型(neuronal type):(neuronal type):n主要位于主要位于CNSCNS的神经元和突触部位的神经元和突触部位,参与递质释放及神经末梢去极化；参与递质释放及神经末梢去极化；n对对DHPsDHPs不敏感。不敏感。n与慢性疼痛、神经性疼痛、焦虑等有关与慢性疼痛、神经性疼痛、焦虑等有关n吗啡激动阿片吗啡激动阿片蛋白偶联机制蛋白偶联机制抑制型通道。抑制型通道。普瑞巴林是一种普瑞巴林是一种N型钙离子通
8、道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床型钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDCC):(VDCC):（）（）P-P-型型(pukinje type):(pukinje type):最初发现于小脑浦氏细胞，主要存在于大脑。最初发现于小脑浦氏细胞，主要存在于大脑。（）（）Q-Q-型型:存在于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元。存在于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元。（）（）R-R-型：存
9、在于神经细胞。型：存在于神经细胞。【分子结构分子结构】L L型钙通道含型钙通道含 5 5个亚基：个亚基：1 1 2 2 1 1亚单位为功能亚单位亚单位为功能亚单位,有有4 4个重复结构域个重复结构域、，每个区域有，每个区域有6 6个跨膜片段个跨膜片段S1S1S6S6。S4S4为电压敏感区，为电压敏感区，S5-S6S5-S6之间的小袢之间的小袢(P(P区区)陷入膜内形成小孔，供陷入膜内形成小孔，供CaCa2+2+通透通透,其邻近其邻近部位常是钙拮抗药的结合点。部位常是钙拮抗药的结合点。【特征特征】n电压依赖性电压依赖性:n激活速度慢激活速度慢(20-30ms),(20-30ms),失活速度慢于激
10、活速度失活速度慢于激活速度(100-300ms)(100-300ms)。n对离子的选择性较低对离子的选择性较低:正常状态仅正常状态仅CaCa2+2+通过通过,当胞外当胞外CaCa2+2+时时,也有也有NaNa+通过。通过。三、钾通道三、钾通道【主要功能主要功能】调节细胞膜电位和兴奋性及平滑肌的舒缩。调节细胞膜电位和兴奋性及平滑肌的舒缩。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道，现已克隆出几十种亚型。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道，现已克隆出几十种亚型。【分类分类】1.1.电压依赖性钾通道电压依赖性钾通道:1)1)延迟整流钾通道延迟整流钾通道(K(KV V):I):Ik k
11、（I IKr Kr I IKsKs）AP 3AP 3相相 2)2)瞬时外向钾通道瞬时外向钾通道(K(KA A):I):IA A 或或ItoItoAPAP相相 3)3)起搏电流起搏电流(I(If f)心脏传导系统起搏电流之一心脏传导系统起搏电流之一2.2.钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道(K(KCaCa):I):IK(Ca)K(Ca)血管血管 SM SM 松弛松弛3.3.内向整流钾通道内向整流钾通道(K(KIRIR):I):IK1 K1 维持维持 4 4相相 RP RP 4.ATP4.ATP敏感钾通道敏感钾通道(K(KATPATP):):I IK(ATP)K(ATP)调节机体调节机体C C功能功能5
12、.ACh5.ACh激活的钾通道激活的钾通道(K(KAchAch):I):IK(Ach)K(Ach)44相自动除极相自动除极 四、氯通道四、氯通道【主要功能主要功能】n稳定兴奋性细胞膜电位稳定兴奋性细胞膜电位,抑制抑制APAP产生产生;n维持非兴奋性细胞负的膜电位维持非兴奋性细胞负的膜电位;1.1.调节细胞体积调节细胞体积,维持细胞内环境。维持细胞内环境。离子通道的生理作用离子通道的生理作用n决定细胞的兴奋性、不应性和传导性决定细胞的兴奋性、不应性和传导性n介导兴奋介导兴奋-收缩偶联和兴奋收缩偶联和兴奋-分泌偶联分泌偶联n调节血管平滑肌的舒缩活动调节血管平滑肌的舒缩活动n参与细胞跨膜信号转导过程
13、参与细胞跨膜信号转导过程n维持细胞正常形态和功能完整性维持细胞正常形态和功能完整性 第第2 2节节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 一一.作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物1.1.局麻药局麻药2.2.抗癫痫药抗癫痫药3.3.类抗心律失常药类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物(一一)钾通道阻滞药钾通道阻滞药(PCBs)(PCBs)【作用机制作用机制】阻滞钾通道阻滞钾通道K K+外流外流APD,ERPAPD,ERP【药物分类药物分类】(1)(1)磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药:阻滞阻滞 K KATPATP (2)(2)新新类抗心律失常药类抗心律失常药:阻滞阻滞 K
14、 KV V (二二)钾通道开放药钾通道开放药(PCOs)(PCOs)【作用机制作用机制】n开放钾通道开放钾通道K K+外流外流细胞膜超极化细胞膜超极化 NaNa、CaCa通道开放通道开放nK K+持续外流持续外流递质、激素所致去极化递质、激素所致去极化n超极化超极化胞内胞内CaCa2+2+储存、释放、重摄储存、释放、重摄n促促NaNa+-Ca-Ca2+2+交换交换排出排出CaCa2+2+CaCa2+2+ii【药物分类药物分类】1 1 苯并吡喃类苯并吡喃类:克罗卡林克罗卡林,吡马卡林吡马卡林2 2 吡啶类吡啶类:尼可地尔尼可地尔3 3 嘧啶类嘧啶类:米诺地尔米诺地尔4 4 氰胍类氰胍类:吡那地尔
15、吡那地尔5 5 苯并噻二嗪类苯并噻二嗪类:二氮嗪二氮嗪6 6 硫代甲酰胺类硫代甲酰胺类:RP25891:RP258917 1,4-7 1,4-二氢吡啶类二氢吡啶类:niguldipine:niguldipine【ACTION&USES】1.1.抗高血压抗高血压:吡那地尔吡那地尔,米诺地尔米诺地尔 机制机制:开放血管开放血管SMSM钾通道钾通道膜超极化膜超极化扩张扩张 特点：降压作用强，特点：降压作用强，肾血流作用强肾血流作用强.抗心绞痛、心梗抗心绞痛、心梗:尼可地尔尼可地尔 机制：开放机制：开放 K KATP ATP 和和C C内内cGMP cGMP 扩张冠脉、外周扩张冠脉、外周A A、V V
16、【ACTION&USES】3.3.保护心肌保护心肌:直接激活缺血心肌直接激活缺血心肌K KATPATP 膜超极化膜超极化,能耗能耗 和和 胞内胞内CaCa2+2+超载。超载。4.4.抗充血性心衰抗充血性心衰:尼可地尔（尼可地尔（心脏负荷，心脏负荷，COCO）5.5.平喘平喘,镇咳镇咳:克罗卡林克罗卡林,吡那地尔吡那地尔 机制：对抗机制：对抗PGEPGE、5-HT5-HT等引起的支气管痉挛、阿片样镇咳效应等引起的支气管痉挛、阿片样镇咳效应第第3 3节节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(calcium channel blockers(calcium channel block
17、ers，CCBs)CCBs)是一类选择性阻滞钙通道是一类选择性阻滞钙通道,抑制胞外抑制胞外CaCa2+2+内流，降低胞内内流，降低胞内CaCa2+2+浓度的药物浓度的药物,又称钙拮抗药又称钙拮抗药(calcium antagonists)(calcium antagonists)。一一.钙通道阻滞药的分类钙通道阻滞药的分类(一一)1987)1987年年WHOWHO根据对钙通道的选择性不同根据对钙通道的选择性不同:1.1.选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药2.2.非选择性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药类：类：维拉帕米维拉帕米类：类：硝苯地平硝苯地平类：地尔硫卓类类：地尔硫卓类类：氟桂利嗪类类
18、：氟桂利嗪类类：普尼拉明类类：普尼拉明类类：其他类：其他(二二)1992)1992年年IUPHARIUPHAR根据根据VDCCVDCC的亚型分类：的亚型分类：类：选择性作用于类：选择性作用于 L L型钙通道药型钙通道药 类类:选择性作用于选择性作用于 其他其他VDCCVDCC药药类类:非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药aa类类 二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平bb类类 地尔硫卓类地尔硫卓类:地尔硫卓地尔硫卓cc类类 苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米dd类类 粉防己碱粉防己碱1.1.作用于作用于T T型钙通道药：型钙通道药：米贝地尔，苯妥英米贝地尔，苯妥英2.2.作用于作用于N N
19、型钙通道药：型钙通道药：-芋螺毒素芋螺毒素(conotoxin)conotoxin)3.3.作用于作用于P P型钙通道药型钙通道药:双苯烷胺类双苯烷胺类,普尼拉明普尼拉明,氟桂利嗪氟桂利嗪(三三)按应用时间先后分三代按应用时间先后分三代:分代分代 代表药代表药 特点特点第一代第一代 维拉帕米维拉帕米(verapamil)(verapamil)作用于心血管作用于心血管,地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem)(diltiazem)稳定性差稳定性差 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)(nifedipine)第二代第二代 非洛地平非洛地平(felodipine)(felodipine)有高度血管
20、选择性，有高度血管选择性，尼莫地平尼莫地平(nimodipine)(nimodipine)性质稳定，疗效确切性质稳定，疗效确切 尼群地平尼群地平(nitrendipine)(nitrendipine)第三代第三代 普尼地平普尼地平(pranidipine)(pranidipine)有高度血管选择性，有高度血管选择性，氨氯地平氨氯地平(amlodipine)(amlodipine)性质稳定性质稳定,作用持久作用持久 【作用方式作用方式】1.1.作用于钙通道状态作用于钙通道状态:双重门控系统双重门控系统 三种功能状态三种功能状态 激活门激活门 A A失活门失活门 I I静息态静息态 R R激活态激
21、活态(开放态开放态)A)A或或O O失活态失活态 I I維拉帕米地尔硫卓維拉帕米地尔硫卓硝苯地平硝苯地平維拉帕米地尔硫卓維拉帕米地尔硫卓2.2.钙拮抗药作用部位钙拮抗药作用部位:苯烷胺类苯烷胺类:(PAAs)(PAAs)二氢吡啶类二氢吡啶类:(DHPs)(DHPs)作用于作用于L L型型1 1 亚基亚基域域S6S6细胞内侧，有频率依赖性。药物必须进入细胞内侧，有频率依赖性。药物必须进入细胞内发挥作用。细胞内发挥作用。作用于作用于L L型型1 1 亚基亚基、域域S6S6细胞外侧细胞外侧,无频率依赖性无频率依赖性,对心对心脏作用弱。脏作用弱。【ACTION】1.1.对心脏的作用对心脏的作用(1)(
22、1)负性肌力作用负性肌力作用:nif:nif产生正性肌力产生正性肌力 (扩血管反射性交感兴奋扩血管反射性交感兴奋)(2)(2)负性频率负性频率,负性传导负性传导:阻滞阻滞CaCa2+2+通道通道慢反应细胞慢反应细胞0 0相及相及4 4相相窦房结自律性窦房结自律性,房室传导房室传导心率心率 注注 nif nif使心率加快使心率加快(整体情况反射性交感兴奋抵消心脏抑制作用整体情况反射性交感兴奋抵消心脏抑制作用)。(3)(3)保护缺血心肌：保护缺血心肌：细胞内细胞内CaCa2+2+血管扩张血管扩张心脏后负荷心脏后负荷 剂量依赖性抗氧化作用剂量依赖性抗氧化作用【ACTION】2.2.对平滑肌的作用对平
23、滑肌的作用(1)(1)对血管平滑肌对血管平滑肌:阻滞钙内流阻滞钙内流血管扩张血管扩张(主要为主要为A)A)1)1)扩张冠脉明显扩张冠脉明显 2)2)扩张脑血管扩张脑血管:尼莫地平、氟桂利嗪强尼莫地平、氟桂利嗪强 3)3)扩张肾小动脉扩张肾小动脉利尿利尿 4)4)扩张外周血管扩张外周血管心脏后负荷心脏后负荷(2)(2)对其他平滑肌：对其他平滑肌：1 1）舒张支气管、消化道、泌尿道、子宫）舒张支气管、消化道、泌尿道、子宫SMSM 2 2）组胺释放和组胺释放和LTDLTD合成合成支气管粘液泌支气管粘液泌【ACTION】3.3.改善组织血流改善组织血流 1)1)抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。2)2)
24、红细胞变形能力红细胞变形能力,血液粘稠度。血液粘稠度。4.4.其他作用：其他作用：1)1)抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 2 2)排钠利尿，保护肾脏排钠利尿，保护肾脏 3)3)抑制内分泌腺抑制内分泌腺(较大剂量较大剂量)4)4)抑制交感神经末梢释放抑制交感神经末梢释放NANA 效效 应应 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 负性肌力作用负性肌力作用 1 4 21 4 2 负性频率作用负性频率作用 1 5 51 5 5 负性传导作用负性传导作用 0 5 40 5 4 舒张血管作用舒张血管作用 5 4 35 4 30-5 0-5 指作用强度由弱到强的程度指作用强度由弱到强的程度三种
25、钙拮抗药心血管效应比较表三种钙拮抗药心血管效应比较表【USES】1.1.高血压高血压2.2.心绞痛心绞痛稳定型稳定型:nif:nif、dildil、verver均有效均有效变异型变异型:首选首选nifnif不稳定型不稳定型:dil:dil、ver ver 疗效较好疗效较好;nif nif宜与宜与-R-R阻断药合用阻断药合用【USES】3.3.心律失常心律失常:n ver ver、dil dil 用于室上速、房扑房颤用于室上速、房扑房颤;n nif nif无效无效4.4.肥厚性心肌病：肥厚性心肌病：verver、氨氯地平、氨氯地平 5.5.抗慢性心功能不全（抗慢性心功能不全（CHFCHF）6.6
26、.脑血管病：缺血性脑血管病（尼莫地平、氟桂嗪）、偏头痛（维拉帕米、氟桂嗪）脑血管病：缺血性脑血管病（尼莫地平、氟桂嗪）、偏头痛（维拉帕米、氟桂嗪）【USES】7.7.其他：其他：雷诺病雷诺病,支气管哮喘支气管哮喘,动脉硬化的预防动脉硬化的预防,急性胃肠痉挛急性胃肠痉挛,肾绞痛肾绞痛,痛经痛经,早产早产,癫痫癫痫 疾疾 病病 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 +变异型变异型 +不稳定型不稳定型 +心律失常心律失常 阵发性室上速阵发性室上速 +-+-+房颤动、房颤动、房房扑扑 +-+-+高血压高血压 +肥厚性心肌病肥厚性心肌病 +-+-外周血管病（雷诺
27、病）外周血管病（雷诺病）+-+-脑血管痉挛（出血后）脑血管痉挛（出血后）-+-+-+很常用，+常用，+可用，不用。钙拮抗药的治疗应用比较表钙拮抗药的治疗应用比较表【Adverse Reaction】dildil最少最少 1.1.一般反应一般反应:颜面潮红、头痛、头晕、心率颜面潮红、头痛、头晕、心率；踝部水肿；踝部水肿；便秘、心率便秘、心率。2.2.严重不良反应严重不良反应:低低BPBP、心动过缓、心动过缓、房室传导阻滞、房室传导阻滞、心收缩力心收缩力、心衰。、心衰。思考题思考题1 1 简述钙拮抗药的作用简述钙拮抗药的作用 方式方式 及及 作用部位。作用部位。2 2 简述钙拮抗药的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症。简述钙拮抗药的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症。3 3 比较硝苯地平比较硝苯地平(nifedipine)(nifedipine)、尼莫地平、尼莫地平(nimodipine)(nimodipine)、地尔硫卓、地尔硫卓(diltiazem)(diltiazem)、维拉帕米、维拉帕米(verapamil)(verapamil)的特点。的特点。4 4 简述钾通道开放药的药理作用、临床应用。简述钾通道开放药的药理作用、临床应用。谢谢！
