1、1 1第十二章第十二章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs2 2学习内容学习内容第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药第四节第四节 痛风治疗药痛风治疗药3 3学习内容和要求学习内容和要求作用机制作用机制代表药物代表药物结构类型结构类型解热镇痛药解热镇痛药苯胺类苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林吡唑酮类吡唑酮类安替比林安替比林 氨基比林氨基比林 安乃近安乃近非非甾甾体体抗抗炎炎药药非选择性非非选择性非甾抗炎药甾抗炎药吡
2、唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松芳基烷酸类芳基烷酸类吲哚美辛吲哚美辛 双氯酚酸钠双氯酚酸钠布洛芬布洛芬 萘普生萘普生1.2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类吡罗昔康吡罗昔康 美洛昔康美洛昔康芬那酸类芬那酸类甲芬那酸甲芬那酸选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂1.2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类昔布类（塞来昔布昔布类（塞来昔布 伐地昔布伐地昔布 罗非昔布）罗非昔布）4 4解热镇痛药解热镇痛药作用部位外周中枢作用部位外周中枢-下丘脑的体温调节中枢下丘脑的体温调节中枢不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用,无成瘾性无成瘾性它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节牙痛、头痛、神
3、经痛、肌肉痛、关节痛痛 如风湿、类风湿性、关节炎、如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病和强直性脊椎炎等疾病为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。又称为解热镇痛抗炎药。又称为解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类。抗炎药类。5 5是一类通过抑制环氧合酶的活性，是一类通过抑制环氧合酶的活性，从而阻断前列腺素（从而阻断前列
4、腺素（PGs）的生物合成，）的生物合成，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用，主要用于抗炎、抗风湿的药物。主要用于抗炎、抗风湿的药物。非甾体抗炎药非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs磷磷 脂脂前列腺素前列腺素类（类（PGs）磷脂酶磷脂酶A A白三烯类白三烯类（LTs）环氧合酶环氧合酶 COX脂氧合酶脂氧合酶 LOX6 6非甾抗炎药物的作用靶点非甾抗炎药物的作用靶点非甾抗炎药物的发展非甾抗炎药物的发展1、环氧合酶（环氧合酶（COX）抑制剂）抑制剂2、选择性环氧合酶（选择性环氧合酶（COX-2）抑制剂）抑制剂
5、3、COX和和LOX的双重抑制剂的双重抑制剂磷磷 脂脂前列腺素类前列腺素类（PGs）磷脂酶磷脂酶A A白三烯类白三烯类（LTs）环氧合酶环氧合酶 COX脂氧合酶脂氧合酶 LOX甾体抗炎药的甾体抗炎药的作用靶点作用靶点非甾体抗炎药的非甾体抗炎药的作用靶点作用靶点非甾体抗炎药的非甾体抗炎药的作用靶点作用靶点教材教材p478p4787 7第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药药物类型药物类型代表药物代表药物苯胺类苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚水杨酸类水杨酸类水杨酸水杨酸吡唑酮类吡唑酮类氨基比林氨基比林作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正
6、常的体温无影响对正常的体温无影响 解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的作用部位作用于外周神经，抑制环氧酶。作用于外周神经，抑制环氧酶。对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用8 8非那西丁非那西丁 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低 在在18871887年合成非那西丁（年合成非那西丁（PhenacetinPhenacetin），），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床曾
7、广泛用于临床 70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用OHNCH3OC2H59 9Paracetamol 良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等 毒性低于毒性低于PhenacetinPhenacetin 上市上市5050年后发现是年后发现是AcetanilideAcetanilide和和PhenacetinPhenacetin的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物 在非那西汀被撤消
8、后，成为主要用药在非那西汀被撤消后，成为主要用药OHNCH3HO1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide1010中国药典中国药典2005版二部版二部-170 日夜百服咛日夜百服咛；必理通必理通；醋氨酚；醋氨酚；泰诺止痛片泰诺止痛片；退热净退热净；雅司达雅司达；泰诺林泰诺林；泰诺；泰诺；对乙酰氨基酚；对乙酰氨基酚；斯耐普斯耐普；一粒清一粒清 1111与与 Aspirin比较比较 解热镇痛作用与AspirinAspirin相当，无抗炎作用 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很
9、好的耐受性OHNCH3HOOOCH3COOH1212水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林 Aspirin乙酰水杨酸OOCH3OOH2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoic acid）2 2在公元前十五世纪Hippocrates的描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛18381838年年Salicylic AcidSalicylic Acid首次从植物提取出来。首次从植物提取出来。1313水杨酸水杨酸 不久不久,水杨酸水杨酸的衍生物在临床上使用的衍生物在临床上使用18751875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于
10、临床 18601860年年KolbeKolbe合成合成 开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的道路1414百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药较强的解热、镇痛、消炎、抗风湿作用较强的解热、镇痛、消炎、抗风湿作用作用作用OOCH3OOH老药新用老药新用心血管系统疾病的预防和治疗心血管系统疾病的预防和治疗抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成现仍广泛用于治疗伤风、感冒、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等慢性风湿痛及类风湿痛等1515吡唑酮类吡唑酮类HNNHO5-吡唑酮吡唑酮类
11、药有吡唑酮类药有5吡唑酮和吡唑酮和3，5吡唑二酮两种结构类型吡唑二酮两种结构类型 HNNHOO3,5-吡唑二酮1616吡唑酮类吡唑酮类NNORH3CH3C安替比林 R=-H氨基比林 R=-N(CH3)2安乃近 R=NCH2SO3NaCH3已淘汰品种！已淘汰品种！1717第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药药物类型药物类型结构类型结构类型代表药物代表药物非选择性的非选择性的非甾体抗炎药非甾体抗炎药3 3，5-5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松 羟布宗羟布宗 芳基烷酸类芳基烷酸类吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠布洛芬布洛芬 萘普生萘普生芬那酸类芬那酸类甲芬那酸甲芬那酸1 1，2-2-
12、苯并噻嗪类苯并噻嗪类昔康类昔康类选择性的环氧合酶抑制剂选择性的环氧合酶抑制剂昔布类昔布类1818HNNHOO3,5-吡唑二酮3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的保泰松保泰松。作用类似Aminophenazone，解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强。解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强。临床上用于类风湿性关节、痛风。毒副作用较大毒副作用较大，胃肠道副作用及过敏反应，对肝脏及血象有不良的影响1919芳基烷酸类芳基烷酸类1 1）芳基乙酸类）芳基乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛Indometacin消炎痛消炎痛1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-2
13、-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid芳基乙酸类芳基乙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类202020世纪60年代末研究植物生长激素时，发现4异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸有消炎镇痛作用。但大量使用后，会致谷草转氨酶增高。2 2）芳基丙酸类）芳基丙酸类H3CCH3OHOH3CCH3OHO4异丁基苯乙酸布洛芬 在其羧基在其羧基位引入甲基得到布洛芬。位引入甲基得到布洛芬。不但解热镇痛作用增高，毒副作用有所降低。不但解热镇痛作用增高，毒副作用有所降低。21212（4异丁基苯基）丙酸；异丁基苯基）
14、丙酸；（R，S）2（4Isobutylphenyl）propionic acid。H3CCH3CH3OHO布洛芬布洛芬布洛芬不溶于水，溶于有机溶剂不溶于水，溶于有机溶剂酸性，酸性，pKa为为5.2作用：作用：消炎、镇痛和解热作用是阿司匹林的消炎、镇痛和解热作用是阿司匹林的1632倍，副作用较小。倍，副作用较小。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等。2222H3CCH3CH3OHOS-(+)-布洛芬HR-(-)-布洛芬CH3CH3HOHCH3O布洛芬通常以外消旋形式上市，布洛芬通常以外消旋形式上市，其无效布洛芬其无效布洛芬R异构体在体内转化为有效
15、的异构体在体内转化为有效的S异构体，异构体，近年也有纯近年也有纯S异构体上市，其用药量为消旋体的异构体上市，其用药量为消旋体的1/2。2323常见芳基丙酸类药物常见芳基丙酸类药物24241 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类吡罗昔康（吡罗昔康（Piroxicam）炎痛昔康炎痛昔康特点：分子中无羧基，但有酸性，插烯羧酸；特点：分子中无羧基，但有酸性，插烯羧酸；机理：对机理：对COX2的作用强于的作用强于COX1；代谢：芳环上的氧化、水解，结合，排除；代谢：芳环上的氧化、水解，结合，排除；应用：风湿，类风湿关节炎应用：风湿，类风湿关节炎SNCNHNOOOHCH3O12342525选择性环氧合酶选择性
16、环氧合酶COX-2抑制剂抑制剂 COX-1：合成前列腺素，调节细胞的正常生理：合成前列腺素，调节细胞的正常生理 活性，对活性，对胃肠道黏膜起保护作用。胃肠道黏膜起保护作用。COX-2：诱导酶，可被炎性细胞因子、内毒素刺激，导致：诱导酶，可被炎性细胞因子、内毒素刺激，导致炎症。炎症。2626塞利昔布塞利昔布特点：生物利用度特点：生物利用度99%，肠胃副作用小，肠胃副作用小临床临床：用于治疗关节炎，骨关节炎。：用于治疗关节炎，骨关节炎。代谢代谢：在肝脏内氧化、结合、尿排除：在肝脏内氧化、结合、尿排除副作用：心血管疾病副作用：心血管疾病（FDA）1999年批准上市年批准上市 Celecoxib，西乐
17、葆，西乐葆化学名：化学名：4-5-（4-甲基苯基）甲基苯基）-3-（三氟甲基）（三氟甲基）-1H-吡咯吡咯-1-基基苯磺胺苯磺胺2727第四节第四节 痛风治疗药痛风治疗药 嘌呤代谢和痛风的形成嘌呤代谢和痛风的形成 抗痛风药抗痛风药 1、用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症（秋水仙碱）、用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症（秋水仙碱）2、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）3、通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成（别嘌醇）、通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成（别嘌醇）2828嘌呤的体内代谢嘌呤的体内代谢痛风的形成：痛风的形成：嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少，尿酸钠沉积。NNNH2NNNNOH
18、NNNNOHNNOHNNOHNNNH2NNOHNNOHOHNH2NNNOONH2NH2OOHHOO+腺嘌 呤 氧 化酶黄 嘌 呤 氧 化酶腺嘌 呤尿 酸尿 酸 酶鸟 嘌 呤黄 嘌 呤 氧 化酶黄 嘌 呤 氧 化酶2929尿酸的来龙去脉尿酸的来龙去脉 核酸（核酸（DNADNA，RNARNA）嘌呤嘌呤 尿酸尿酸 体内尿酸来源：体内尿酸来源：嘌呤代谢、嘌呤的摄入（膳食）、体内的生化合成嘌呤代谢、嘌呤的摄入（膳食）、体内的生化合成 尿酸尿酸1/31/3是由食物而来，是由食物而来，2/32/3是体内；排泄途径则是是体内；排泄途径则是1/31/3由由肠道排出，肠道排出，2/32/3从肾脏排泄从肾脏排泄 高
19、尿酸血症是痛风的生化标志高尿酸血症是痛风的生化标志 既不能排除血尿酸不高的关节炎患者有痛风的可能性，既不能排除血尿酸不高的关节炎患者有痛风的可能性，也不能把所有的血尿酸增高的病人诊断为痛风也不能把所有的血尿酸增高的病人诊断为痛风3030抗痛风药抗痛风药 1、用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症（秋水仙碱）、用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症（秋水仙碱）2、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）、增加尿酸排泄速率（丙磺舒）3、通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成（别嘌醇）、通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成（别嘌醇）3131秋水仙碱（秋水仙碱（Colchicine）特点特点：对血中尿酸水平无影响，用于急性痛风性关节
20、炎，：对血中尿酸水平无影响，用于急性痛风性关节炎，有一定的抗肿瘤作用有一定的抗肿瘤作用 副作用副作用：毒性大（胃肠道反应、骨髓抑制）：毒性大（胃肠道反应、骨髓抑制）代谢代谢：肝脏中水解：肝脏中水解ONOMeOMeOOMeOMe来源来源：百合科植物丽江山慈菇的球茎：百合科植物丽江山慈菇的球茎保存保存：避光密闭：避光密闭3232丙磺舒（丙磺舒（Probenecid）4 4（二正丙氨基）磺酰基（二正丙氨基）磺酰基 苯甲酸，又称为羧苯磺胺苯甲酸，又称为羧苯磺胺4 4(Dipropyamino)sulfonylbenzoic acid)(Dipropyamino)sulfonylbenzoic acid
21、)机理：促进尿酸盐的溶解，抑制尿酸盐的再吸收，增加尿酸的机理：促进尿酸盐的溶解，抑制尿酸盐的再吸收，增加尿酸的排泄排泄临床：慢性痛风、青霉素等弱酸类的辅助药临床：慢性痛风、青霉素等弱酸类的辅助药SNCH3CH3OHOOO3333别嘌醇（别嘌醇（Allopurinol）性质：在性质：在pH3.1-3.4pH3.1-3.4稳定，稳定，pHpH升高时易分解升高时易分解机理：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生物合成机理：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生物合成代谢：肝脏内，代谢：肝脏内，70%70%为活性别黄嘌呤为活性别黄嘌呤副作用：抑制肝酶活性副作用：抑制肝酶活性临床：痛风、痛风性肾病临床：痛风、痛风性肾病NNNNOHNNNNOHNNNNOHOH黄 嘌 呤 氧 化酶别黄 嘌 呤3434再见再见
