1、第一节细胞信息转导第四章第四章 信息传递信息传递-生命的自我调节生命的自我调节Cell Communication and Signal Transduction单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。活动。外界环境变化时外界环境变化时细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称具有调节细胞生
2、命活动的化学物质称为为信息物质。信息物质。跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应 一、细胞信号分子一、细胞信号分子是指细胞产生的能影响其他细胞或自身是指细胞产生的能影响其他细胞或自身的化学物质的统称，又称作第一信使。的化学物质的统称，又称作第一信使。细胞间信息物质的化学本质细胞间信息物质的化学本质*蛋白质和肽类（如生长因
3、子、细胞因子、蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）素、肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等第三信使第三信使(third messenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又负责细胞核内外信息传递的物质，又称为核信使。称为核信使。在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、IP3、cAMP、cGMP
4、等。等。第二信使第二信使(secondary messenger)二、细胞接受信号的两种方式二、细胞接受信号的两种方式受体：受体：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。的特殊蛋白质，个别是糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体配体(ligand)。1.跨膜信号转导跨膜信号转导 这类信号分子一般是水溶性的，不这类信号分子一般是水溶性的，不进入细胞，是通过细胞膜上的受体及与进入细胞，是通过细胞膜上的受体及与受体相连的胞内信号
5、传递途径传递信息。受体相连的胞内信号传递途径传递信息。跨膜信号转导有跨膜信号转导有3种类型，受体也分为种类型，受体也分为3种类型种类型离子通道偶联受体，离子通道偶联受体，G蛋白偶蛋白偶联受体，酶联受体。联受体，酶联受体。膜受体类型及分子结构膜受体类型及分子结构膜受体的分子结构与特性膜受体的分子结构与特性l1、膜受体的分子结构：由三部分构成、膜受体的分子结构：由三部分构成l（1）识别部位（调节部位）（）识别部位（调节部位）（2）转化部位）转化部位l（3）效应部位（催化亚单位）效应部位（催化亚单位）l2、膜受体的生物学特性：、膜受体的生物学特性：l（1）特异性受体与配体结合具有专一性）特异性受体与
6、配体结合具有专一性l（2）高亲和力）高亲和力 （3）可饱和性或低容量）可饱和性或低容量l（4）可逆性）可逆性 l (5)特定的作用模式 受体组织特异 作用模式特异 生理效应特异受体组织特异，作用模式特异，生理效应特异（二）胞内受体（二）胞内受体(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为DNA结合蛋白。结合蛋白。胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节的顺式作用元件结合，调节基因转录。基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激
7、素、能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。和维甲酸等。第第 三三 节节信息的转导途径信息的转导途径 Signal Transduction Pathway 一、膜受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导 cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 B途径途径 TGF-途径途径（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径胞外信号胞外信号受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生物学效应生物学效应1
8、.cAMP 的合成与分解的合成与分解ATP腺苷酸环化酶Mg2+PPicAMP磷酸二酯酶H2OMg2+5-AMPNOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用机理的作用机理激活激活cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKA）3PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，
9、实现其调通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。节功能。肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用肾上腺素 受体肾上腺素受体复合物G蛋白ACATPcAMPPKAPKA磷酸化酶激酶bATP磷酸化酶激酶a磷酸化酶bATP磷酸化酶a磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PiPi抑制物IbATP抑制物IaPi磷蛋白磷酸酶受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元应答元件件(cAMP response element,CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白(cAMP
10、response element bound protein,CREB)相互作相互作用而调节此基因的转录。用而调节此基因的转录。(2)对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 DNACRECREBPKATranscriptionmRNACREBPKACREBCREBPKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通
11、透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易
12、与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义 （二）（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径配体配体受体受体PLCPIP2IP3Ca2PKCDAGG蛋白蛋白内质网内质网酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应(1)IP3和和DAG的生物合成和功能的生物合成和功能CH2OCHCH2OOCCPR1OOOOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOR2POOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOHOCH2OCHCH2OOHCCR1OOR2
13、IP3DAGPIP2PLC DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放 调节基因表达调节基因表达PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。（2）PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。c-fosc-junTGACT
14、CA(TRE)53信号PKCmRNAsFosJun早期反应晚期反应（基因活化）PKCPPAP-1PKC对基因的活化对基因的活化2.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径激素受体G蛋白酶或功能蛋白磷酸化生物学效应PLCIP3CaM激酶Ca2+CaM钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM)为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个Ca2+结合位点。与结合位点。与Ca2+结合后可激活结合后可激活CaM激激酶，再磷酸化多种功能蛋白质的丝、苏氨基酸酶，再磷酸化多种功能蛋白质的丝、苏氨基酸残基。残基。CaMCaM与靶蛋白结合与靶蛋白结合（三）（三
15、）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径ANPNO,CO可溶性可溶性 GCPKGcGMP受体型受体型 GC酶或功能蛋白磷酸化生物学效应cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGCcGMP PDECa2+/Mg2+5-GMPMg2+PPiH2O 使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷残基磷酸化。酸化。生物学效应生物学效应ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。松弛血管平滑肌、扩张血管。PKG的功能的功能（四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类受体型受体型TPK（
16、位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（基因（erb-B、kit、fms等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 GRB2(growth factor receptor bound protein 2）SH2 结构域结构域 (src homology 2 domain)细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌
17、基因与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH3 SOS(son of sevenless)一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的的SH3结构域结合，促使结构域结合，促使GTP 与与GDP的交的交换。换。Ras蛋白蛋白原癌基因产物，类似于原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的G 亚基，亚基，因其分子量小而被称为因其分子量小而被称为小小G蛋白蛋白。Raf蛋白蛋白具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。MAPK系统系统(mito
18、gen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼底），是一组酶兼底物的蛋白分子。物的蛋白分子。2.JAKs-STAT途径途径*JAKs(Janus kinases)*信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription，STAT)配体配体非催化性受体非催化性受体JAKsSTAT基因的转录基因的转录干扰素质膜干扰素应答元件核膜基因PPJAK非活化的STAT单体113918448113P91
19、P84P481139184PPP磷酸化的STA T复合体 （五）核因子（五）核因子 B途径途径核因子核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-BNF-B的激活过程示意图的激活过程示意图该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。（六）（六）TGF-途径途径 二、胞内受体介导的信息传
20、递二、胞内受体介导的信息传递l胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体l配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素胞内受体调节生理过程胞内受体调节生理过程信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径第第 五五 节节信息传递与疾病信息传递与疾病Signal Transduction and Diseases*家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷*非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍*其他其他:如霍乱和百日咳如霍乱和百日咳 的发病与的发病与G蛋白的异常有关蛋白的异常有关
