1、胶囊剂的辅料选择及处方优化医学课件1悠久的使用历史：1730年由维也纳药剂师de Pauli 发明，用于治疗痛风药掩盖异味。1834年药剂师 Dublanc及其学生 Moths申请第一个专利。1837年 Moths 改善了胶囊的性能。1846年法国人 Lehuby 提出胶囊作为药物的外衣，设计了两部分组成的胶囊，采用蘸胶法制备胶囊壳。1931年Parke,Davis&Co.的Arthur Colton设计了胶囊壳的生产设备，至今仍在使用，只是很小的变化。胶囊剂的历史医学课件2胶囊的分类 由物性和外观：分为硬胶囊和软胶囊。前者可以填充固体、半固体和液体；后者主要填充液体或半固体。按药物释放特性可
2、分为速释型、肠溶型和缓释制剂。医学课件31、优良的药动学特点：生物利用度高，设计简单；2、可以用于多单元释药系统：复方、调制释放制剂；3、高的生产效率。单机每小时可以填充 200,000 胶囊。4、制剂更稳定；5、工艺更简单。一、硬胶囊：市场正在扩大医学课件4与片剂比：硬胶囊具有一定的特色 1、生产较简单，可以直接填充胶囊；2、辅料较少，可以减少辅料-药物相互作用；3、临床研究便于制备双盲胶囊，有助于临床研究，故一类新药往往选择胶囊；4、动物试验现在也有专门的PC胶囊。医学课件5硬胶囊的填充物的处方要求 1、流动性好：易于混合均匀，高度活性的药物尤其重要；2、稳定：在放置过程中，内容物不应发生
3、降解和物理性质变化；3、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶解度大；4、安全性高：无毒性成分或不产生毒性成分的；5、经济：价格便宜医学课件6硬胶囊的填充过程称量、混合：达到足够的体积和流动性；如流动性不足，可以制颗粒；填充：有时需要预压：20N-30N压力,而片剂的压力一般为 3 x 104N，因此，胶囊内容物的崩解性较好；包装：无特殊要求医学课件7胶囊剂的常用辅料 稀释剂：改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性。常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等。润滑剂：防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流剂：改善内容物
4、的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉。崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基 淀粉钠、海藻酸。润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。常见有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等；医学课件8甘露醇 甘露醇又称D-甘露糖醇，分子量182.17，是一种人们熟悉的六元醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不易吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度约为蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点，在人体生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，与胰岛素无关，不提高血糖值，且不致龋齿。作为辅料：甘
5、露醇可以用于注射用冻干保护剂（需要除热原，如Pearlitol PF）、片剂填充剂（既可以作为制粒用，如Pearlitol C系列，也可以直接压片用往往采用喷雾干燥或熔融法制备），在硬胶囊剂中作为填充剂（一般采用喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇），流动性好，尤其适用与易于吸湿的物料。医学课件9甘露醇的性质医学课件10微晶纤维素 微晶纤维素（MCC）是能自由流动的结晶粉末（非纤维状的微粒子）。不溶于水、稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20%的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛，可直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。流动性能良好，粒径越大流动性越
6、佳，水分越低流动性越高。医学课件11微晶纤维素的性质 物理性质：休止角35-49o，松密度：0.337；轻敲密度：0.478；真密度：1.51。水分因规格不同会有所不同；化学性质：较稳定医学课件12乳糖 一般作为片剂和胶囊的填充剂，也可作冻干保护剂。近年来，作为ODT主要辅料和某些吸入剂辅料。有三种形式：-无水化物,-单水化物（也称乳糖），-无水化物（也称乳糖）。BP乳糖为-单水化物，NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是-单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。乳糖较式稍甜和易溶,且只有无水型。吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖
7、含水约1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水，0.1%的吸附水，在80下干燥只能除去吸附水。医学课件13乳糖的性质 物理性质：松密度：0.62；轻敲密度：0.94；真密度：1.552。化学性质：潮湿条件(80和80以上的相对湿度)下易染霉菌。随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加速这种变化。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10无定型物，也有变色倾向。这种“棕色反应”受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，
8、可能是由于5羟甲基2糠醛生成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。医学课件14预胶化淀粉1500 预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂，使淀粉具流动性及直接可压性。一般来说，预胶化淀粉有5游离直链淀粉，15游离文链淀粉，80未改性淀粉。预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉制得。专门用于胶囊填充。医学课件15预胶化淀粉1500的性质 物理性质：休止角40o，松密度：0.586；轻敲密度：0.879；真密度：1.516。化学性质：较稳定，无配伍禁忌。医学课件16速释型硬胶囊的处方设计 在胃液中，胶囊壳将在1-2分钟内软化、溶解。处方设计应保证胶囊的溶出具有重现性
9、。由于内容物为轻微压缩的，只要处方中含有崩解剂、润湿剂，水分可以迅速渗透入内容物中。通常要求胶囊在10分钟内完全崩解。含量应均匀，迅速释放。医学课件17胶囊内容物处方设计的重要因素 与胶囊壳的相容性：首先应确认药物与胶囊壳无相互作用。由于胶囊壳中含水溶性蛋白，其中的赖氨酸残基易于与醛类物质反应而发生交联，导致胶囊不崩解。水分：通常胶囊壳中含13-16%水分，内容物如果引湿，则可以导致胶囊壳脆化；反之，可导致胶囊壳软化。对于引湿的药物，可以加入甘露醇作为稀释剂。剂量：低剂量药物（小于25mg），应考虑含量均匀度；对于剂量超过100mg的药物，辅料使用较少，应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊；剂
10、量大于600mg的药物，一般难以填充胶囊，但如果制颗粒，则可以提高密度，达到填充要求。医学课件18胶囊内容物处方设计的重要因素 溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤其重要。水溶性药物易于崩解和溶出。而水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求。粒径：药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响。粒径太低将导致流动性降低，一般胶囊内容物的粒径应大于10mm.而粒径大，可以导致溶出降低。因此，理想的粒径一般为10-150mm。辅料的粒径应与主药相近。粘附性：如果药物颗粒易于互相黏附，可以导致流动性降低，使装量差异增大。此时，可以加入助流剂或助流剂/润滑剂，如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁。医学课
11、件19胶囊内容物处方设计的重要因素 润湿性：药物的润湿性对溶出具有重要影响。对于疏水性药物，加入乳糖可以改善其润湿性。加入崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等）也可以达到要求。润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容物的润湿性，同样用量下，增加润滑剂与物料的混合时间可以导致润湿性下降。对湿度的敏感性：对于易于水解的药物，胶囊壳中的水分可以导致药物降解。可以加入甘露醇作为填充剂，以提高制剂的稳定性。药物-辅料相互作用：乳糖的选择要慎重。医学课件20胶囊壳的选择 胶囊壳的选择主要是指大小的选择。医学课件21胶囊号胶囊号 体积体积填充不同密度粉末重量填充不同密度粉末重量 mg ml 0.6 0.8 1.0 1.
12、2 g/ml000 1,37 822 1 096 1 3701 644 00 0,95 570760 9501 1400 0,78 468624 7809360 0,68 408544 6808161 0,50 300400 5006002 0,37 222296 370 44430,30180 240 300 3604 0,21 126 168 21025250,13 78 104 130156胶囊剂的内容物设计：体积医学课件22二、肠溶胶囊的处方设计 肠溶胶囊在临床上具有独特的意义：避免胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害；例如胰蛋白酶、例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiac glycosi
13、des,电解质制剂如钠、钾、镁、钙、电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂铁、锰盐制剂Bisacodyl preparations,preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common.医学课件23肠溶胶囊的用途保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉素类药物。素类药物。降低药物对胃的伤害，如，如NSAIDs、cardiac glycosides,电解质制剂如钠、电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰
14、盐制剂。钾、镁、钙、铁、锰盐制剂。缓释或延迟释放：奥美拉唑。缓释或延迟释放：奥美拉唑。小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿瘤。如瘤。如 bisacodyl、sulphonamides 医学课件24包衣处方 成膜材料：具有肠溶特性，往往是具有羧基的聚合物 增塑剂：具有高沸点的液体或固体，易于铺展 抗粘联剂 着色剂 增溶剂或分散剂 其它添加剂医学课件25成膜材料分类成膜材料分类聚（甲基）丙烯酸树脂:我国的肠溶树脂和优特奇系列辅料纤维素衍生物:纤维素醋法酯 CAP 羟丙甲基纤维素法酯HPMCP 羟丙甲基纤维素醋琥酯HPMCAS聚乙烯衍生物:聚醋酸乙烯法酯PVAP医
15、学课件26增塑剂 枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯：枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、如皮酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等；枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等；邻苯二甲酸酯类：邻苯二甲酸酯类：如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等；甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等；脂肪酸甘油酯类：脂肪酸甘油酯类：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等；等；多元醇：多元醇：如甘油如甘油 glycerol、1,2 丙二醇等；丙二醇等；聚醚类：聚醚类：如聚乙二醇类、氧乙烯如聚乙二醇类、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚氧丙烯嵌段共聚物等；物等；表面活性剂：表面活性剂：
16、如如PEG 400硬脂酸酯、聚山梨酯硬脂酸酯、聚山梨酯80等。等。医学课件27抗粘联剂 滑石粉 硬脂酸镁 微粉硅胶 等医学课件28三、软胶囊 软胶囊具有更安全、起效更快的特点。其辅料既包括胶皮中使用，同时也包括内容物医学课件29软胶囊胶皮中的辅料 通常包括明胶、水和增塑剂，其中水的作用是溶剂，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出为度。增塑剂主要是甘油，也可以加入适量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作为胶皮的增塑剂，具有防止软胶囊在湿热条件下变形、泄露的问题。医学课件30内容物中辅料 通常软胶囊内容物分两类：油性分散和PEG 分散 内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固体
17、等 发展趋势是由亲脂性基质向亲水性溶液或混悬液变化，且近年来向自乳化系统发展。医学课件31内容物的要求软胶囊灌封的关键是温度、粘度和内容物的表面活性，对于混悬型内容物还应考虑粒径 内容物的粘度应保证35C或更低温度下灌封时不成线状以保证准确装量。温度通常37-40C。混悬型粒径小于 200 m。表面活性以不影响灌封为度。医学课件32亲脂性基质内容物辅料 油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等 用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、蜂蜡等 表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬稳定性 其它稳定剂如抗氧剂也可以添加如BHT等医学课件33亲水性基质内容物辅料 基质通常为PEG400和600，如要调半固体
18、可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。医学课件34自乳化基质的内容物辅料 溶剂、表面活性剂和助溶剂、助表面活性剂医学课件35四、处方优化技术 应采用试验设计法：避免误打乱撞，可以找出规律确定处方基础 一般为序贯设计：因素分析、效应面设计、优化医学课件36（一）处方设计的基础 建立药物吸收特性的基础生物药剂学基础 建立药物的物理化学特性 药物和辅料相互作用研究 药物的治疗学特性 溶出度方法的研究医学课件37（二）影响因素分析 因素多：可以采用析因设计（比如24）、分式析因（如24-1）设计 我国特有正交设计（如L934）和均匀设计 国外流行Placket-Bu
19、rman设计医学课件38例 微丸泛制 本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的工艺的研究。筛选了滚动速度、喷雾水量、以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响，采用了无重复的23析因设计法。微丸的制备工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀后置于流化床中，开启流化床（进气口27 1C、气压0.3-0.5 巴）。喷入适量水，喷雾结束后继续在40 oC下干燥15分钟。医学课件39 实验因素及水平表因素-1+1A：滚动速度(rpm)10001400B：喷入水量（ml）12501750C：雾化压力（巴）1.53医学课件40DX表 医学课件41效应-概率图 医学课件4223析因设计的方差分析结果来源平方和自由度均方F
20、值Prob FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84Cor Total1.025E+0067 医学课件43各效应系数的拟合结果及置
21、信限因素系数估算值DF标准差95%CI Low95%CI HighVIF Intercept731.4012.82695.50 767.30 A-A-99.8012.82-135.70-63.90 1.00 B-B170.4312.82134.53 206.32 1.00 C-C-22.4512.82-58.35 13.451.00 AB77.9212.8242.03113.82 1.00 AC248.9512.82213.05 284.85 1.00 BC143.4312.82107.53 179.32 1.00医学课件44Plackett-Burman设计 1946年提出，适合于N次试验研
22、究K=N-1个变量的二水平分式析因设计，其中N为4的倍数。如果N是2的幂，这些设计就是前面的设计。一般N=4,8,12，16,20，24，28，36.医学课件451、N=4、8、12、16、20、24的Plackett-Burman设计 可以将下表中的行作为第一行或列，第二行或列的产生是将前一行或列的第一个元素后移至最后，其它元素上移一格。N小于8意义不大N第一行（或列）4+-8+-+-12+-+-+-16+-+-+-+-20+-+-+-+-+-+-24+-+-+-+-+-+-医学课件46 11因素12次试验可以考察11个因素，即数学模型：12/12/y2i1212110iiilSSlxx医学
23、课件472、N=28的设计 由三个小表组成（A、B、C）1-9行ABC10-18行BCA19-27行CAB28行均为负号医学课件48统计分析 应适当留有空白列才可以，否则应将被认为是无效的因素作为误差列 求平方和、自由度 求均方 求F值 统计意义可信性降低，但仍有意义医学课件49挤出-滚圆法制备微丸 产品应为圆形或椭圆形1mm数量级的光滑颗粒 其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可以加入其它物料）其制备过程是先制备软材（A wet plastic mass），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超过3mm的条状物，最后在一个盘中快速滚圆 因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、稀释剂、水量）
24、，也包括工艺因素（造粒时间、挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）医学课件50挤出-滚圆法因素水平表因素单位低限 中间值高限粘合剂用量X1%0.50.751水量 X2%404550造粒时间X3分11.52滚圆加量X4公斤12.54滚圆速度X5转/分7509001100挤出速度X6转/分1537.560滚圆时间X7分23.55医学课件51Plackett-Burman设计：备择设计编号 X1X2X3X4X5X6X7Y%1-+-+55.92+-+-+51.73+-+-78.14-+-+61.95+-+-76.16-+-+-59.17-+-+-50.88+62.1医学课件52结果处理 通过对应的
25、对照/8可以获得各项系数。8/8/y2i81i077110iiiilSSlyxx医学课件53处理结果 b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6 方差分析表明：b1,b7有统计学意义，其余没有意义。可以采用中心对照法检验。如在中心点重复4次实验，其Y分别测定为64.3,67.9,66,63.8%。计算得平均值为65.5，标准差为1.86%，每个系数的标准差估算为1.86/80.5=0.66%。根据中心对照点的自由度为3，查t-检验临界值表得95%置信限为3.18,故各参数的临界值为0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b
26、5,b7有显著意义。本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势。如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以用线性方程推导结果。本实验的中心对照点的均值为65.5与b0=62相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。医学课件54例 溶出度方法的论证 溶出度测定方法的耐用性是衡量方法的一个重要方面。某药物的拟采用0.01N盐酸、0.05%Tween 80、桨法、转速50rpm、37oC、脱气的溶剂进行试验。因此，拟进行8因素考察，确定影响溶出度耐用性的因素。医学课件55因素和水平表因素正常值水平-1+1盐酸浓度X10.010.0090.011吐
27、温浓度X20.05%0.040.06转速X350rpm4555温度X4373539溶出介质脱气X5Yesny取样位置X6中间低高操作者X7AB设备X8VW医学课件56实验设计表No.X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11T75%1+-+-+-20.52-+-+-+16.53+-+-+-16.74-+-+-+-19.35-+-+-+-14.76-+-+-+18.17+-+-+-+15.58+-+-+-+17.99+-+-+-16.510-+-+-+19.111+-+-+-+16.712-20.5后三列作为误差列，用于方差分析医学课件57实验结果分析 计算得b0=17.9 min;b1=
28、-0.4;b2=1.6;b3=-1.6;b4=1.8;b5=-0.6;b6=-0.2;b7=-0.8;b8=-0.6 本实验有三列误差列，无须中心对照点，可以计算其估算标准差=s/120.5,s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)/3=0.07,s=0.26 查t-检验表，自由度为3，95%置信限为3.182,故临界值=0.26*3.182=0.827 故X2、X3、X4有意义。医学课件58（三）效应面设计法 1）优化的需要；2）进行模型方程模拟的需要；3）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；4）可以描绘效应面。处于第二阶段医学课件59常用响应面设计方法 如
29、何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。分别按数学模型是线性或二次多项式而分医学课件60常用响应面设计方法 必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度 拟合一阶模型的设计 析因设计 单纯形设计 拟合二阶模型的设计 中心复合设计 Box-Behnken设计医学课件61医学课件62医学课件63RSM设计的策略 数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式RSM设计。实验范围：RSM设计的边界可以是球形、
30、正方体或混合（圆柱体）的；RSM水平数：可以根据实际情况选择。医学课件64（四）优化技术优化过程 单效应（指标）优化 多效应（指标）优化优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化医学课件65效应面的图形 通常为二次多项式模型（conic functions）2因素模型可以是椭圆形或双曲线型 所有方程均可以转化为：医学课件66医学课件67多指标效应面分析 对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。这种方法直观、易行。但如果因素多则不易进行。医学课件681、2因素2反向指标的效应面通过俯视图(contour)交汇区获得。医学课件69线性模型：最速上升法或下降法 沿着相应值有最大增量或
31、减量的方向逐步移动的方法。例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线。最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径。直至不增加。以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点。.医学课件70医学课件71最速上升（或下降）法步骤 确定优化区域：x1（x1i，x1j）,.xn（xni，xnj）将自变量范围规范在（-1，1）之间 根据试验（如析因设计）结果确定线性模型 假定x1=x2=.=xn=0为原点或基点 选取一个过程变量的步长xj，通常以回归系数绝对值最大者 计算其它自变量的步长：将规范变量转化为自然变量，进行实验医学课件72某药物毫微球包封率的
32、优化 已知在155F下蒸发35分钟，得到的包封率是40%。设首次优化区间为（150，160F）、（30，40分）自变量规范化：采用22析因设计（加5个中心对照点）通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验医学课件73表1 首次析因设计试验结果医学课件74表2 回归分析模型的方差分析医学课件75最速上升路线的确定 以时间为基本步长X1=1 则X2=(0.325/0.775)X1=0.42医学课件76最速上升实验结果医学课件77 可以看到最优点在85，175附近 因此在80，90和170，180范围内再做一次22析因设计加5个中心点医学课件78第二次析因设计结果医学课件79第二次方
33、差分析医学课件80单纯形优化双因素基本单纯形法如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为2。分别取值a1和a2作为试验的初点。记为A(a1,a2)。对其余两个点分别设为B和C，再设三角形的边长为a(步长)。那么B、C点就可以计算出来医学课件81图解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEoaaa医学课件82 假设AB、AC、BC间距均为a，等边三角形可以算出B点为：B=(a1+p,a2+q)根据对称性可知：C=(a1+q,a2+p)可以根据等边三角形性质解得：医学课件83 由A、B、C三点构成得单纯形称为初始单纯形 首先在A、B、C三点下分别试验，得出三个响应
34、值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点 此处设A为坏点，去掉A点并取A的对称点D点作为新试验点，比较B、C、D三点响应值的好坏 此处设C为坏点，去点C点，取其反点E，此时C、D、E三点又构成新的单纯形 重复以上结果，最终达到优化试验的目的医学课件84新试验点的计算方法以初始单纯形A、B、C为例，设A为坏点，A应该去掉，求其反射点D，此时A(a1,a2)、B=(a1+p,a2+q)、C=(a1+q,a2+p)D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q)E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)即：新试验点留下各点之和去掉点医学课件85五、结语 胶囊剂的辅料和片剂等其它口服固体制剂有类似的地方 辅料应安全、有功效 处方应经过筛选。医学课件86谢谢！医学课件87
