1、u女性，女性，33岁；岁；SLEu反复流产反复流产2次；下肢次；下肢DVTuaCL（-）；）；LA（）；抗）；抗 2GP1（-）诊断？诊断？u女性，女性，26岁；血小板减少岁；血小板减少-SLEuaCL（+）；）；LA（）；）；抗抗 2GP1 34.5u/Lu强的松强的松5mg/d，阿司匹林，阿司匹林 75mg/d；u妊娠妊娠8周自然流产一次；周自然流产一次；下次怀孕如何预防流产？下次怀孕如何预防流产？病例病例3男性，男性，23岁，岁，半年前发作胸痛，诊半年前发作胸痛，诊“肺栓塞肺栓塞”，溶栓治疗；，溶栓治疗；1周前下肢深静脉血栓；周前下肢深静脉血栓；PLT:1115X109/LaCL（+）治
2、疗？治疗？u女性，女性，33岁；岁；u反复流产和死胎三次；反复流产和死胎三次；u第一次，孕第一次，孕 2月时自然流产；月时自然流产；u第二次，孕第二次，孕5月时胎儿异常，引产；胎儿畸形；月时胎儿异常，引产；胎儿畸形；u第三次，孕第三次，孕2月时人工流产；月时人工流产；uaCL（+）X1次，次，aCL（-）X1次；次；u 2GP1：22.4u/LuAPS？u 是一种以反复动静脉血栓形成、自发性流产以及持续的血清抗磷脂抗体阳性为主要特征的自身免疫性疾病。u特点:一是血栓形成或病态妊娠临床表现u另一个是持续的抗磷脂抗体阳性血清学天然抗体产生过多；天然抗体产生过多；感染后发生的分子模拟现象；感染后发生
3、的分子模拟现象；在血小板活化和细胞凋亡过程中磷脂成分暴露；在血小板活化和细胞凋亡过程中磷脂成分暴露；心磷脂过氧化；心磷脂过氧化；有或无抗血小板抗体的血小板活化以及基因易感性等。有或无抗血小板抗体的血小板活化以及基因易感性等。抗磷脂抗体的靶抗原抗磷脂抗体的靶抗原抗磷脂抗体抗磷脂抗体*狼疮抗凝物狼疮抗凝物（Lupus anticoagulants，LA）*抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体（Anticardiolipin antibodies，aCL)*抗抗 2-糖蛋白糖蛋白I 抗体抗体（Anti-2-glycoprotein-I antibodies，anti-2-GPI)抗磷脂抗体抗磷脂抗体*狼疮抗凝物
4、（狼疮抗凝物（LA）是一种抗是一种抗磷脂成分的抗体磷脂成分的抗体。检测方法检测方法 白陶土白陶土部分凝血活酶时间（部分凝血活酶时间（APTT)蛇毒试验（蛇毒试验（dRVVT)白陶土凝集时间（白陶土凝集时间（KCT）LA的实验室检测标准：的实验室检测标准：磷脂依赖的凝血筛选试验延长磷脂依赖的凝血筛选试验延长;（APTT、dRVVT、KCT）采用正常的乏血小板混合血浆不能纠正；采用正常的乏血小板混合血浆不能纠正；外源性磷脂能缩短或纠正延长的筛选试验；外源性磷脂能缩短或纠正延长的筛选试验；排除其他抗凝物存在，如肝素和排除其他抗凝物存在，如肝素和F抑制剂等。抑制剂等。1995年年SSCSSLA提出提出
5、 在诊断在诊断APSAPS方面：方面：LALA较较ACLACL特异性强特异性强,但敏感性差。但敏感性差。抗抗 2 2-GPI-GPI抗体具有抗体具有LALA活性活性,与血栓的相关性比与血栓的相关性比aCLaCL强强抗磷脂抗体抗磷脂抗体抑制内皮细胞前列环素的产生；抑制内皮细胞前列环素的产生；诱导血小板的促凝作用；诱导血小板的促凝作用；纤溶的异常；纤溶的异常；干扰血栓调节素蛋白干扰血栓调节素蛋白S蛋白蛋白C旁路；旁路；诱导内皮细胞或单核细胞的促凝活性；诱导内皮细胞或单核细胞的促凝活性；引起引起Annexin V细胞保护的破坏；细胞保护的破坏；导致妊娠期间粘附分子的异常表达。导致妊娠期间粘附分子的异
6、常表达。aPL介导的血栓形成的分子机制介导的血栓形成的分子机制APLTF表达表达单核细胞单核细胞蛋白蛋白C系统系统内皮细胞内皮细胞AT系统系统PtHS-AT相互作用相互作用及及TAT形成形成TXA2，Xa 产生产生TF表达表达,Cox-2 t-PA,PAF,PGI2 TXA2/PGI2失衡失衡PC 活化活化PSAPL临床表现临床表现血栓形成血栓形成产科表现产科表现静脉血栓静脉血栓70%动脉血栓动脉血栓30%动静脉血栓动静脉血栓 5%微血管血栓微血管血栓 1-5%临床表现临床表现血栓形成血栓形成四肢：四肢坏疽、下肢溃疡及深静脉血栓形成；四肢：四肢坏疽、下肢溃疡及深静脉血栓形成；心和肺：二尖瓣损害
7、，心梗，肺栓塞及肺高压；心和肺：二尖瓣损害，心梗，肺栓塞及肺高压；脑：脑血栓、栓塞，短暂性脑缺血（脑：脑血栓、栓塞，短暂性脑缺血（TIA）；）；肾：肾静脉和肾动脉血栓形成，恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭；肾：肾静脉和肾动脉血栓形成，恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭；腹部血管：肠系膜血栓形成，腹部血管：肠系膜血栓形成，Budd-Chiari综合征综合征皮肤：网状青斑，皮肤溃疡；皮肤：网状青斑，皮肤溃疡；内分泌器官：肾上腺皮质功能不全（阿狄森病）；内分泌器官：肾上腺皮质功能不全（阿狄森病）；1.1.眼：视网膜动、静脉血栓；一过性黑蒙；眼：视网膜动、静脉血栓；一过性黑蒙；APSAPS的血栓临床
8、特征：的血栓临床特征：胎盘血管的血栓形成导致胎盘功能不全，胎盘血管的血栓形成导致胎盘功能不全，引起宫内发育迟滞、反复流产。引起宫内发育迟滞、反复流产。发生率发生率10%-25%。一般发生在妊娠一般发生在妊娠10周以后的流产。周以后的流产。在第在第34周或之前发生先兆子痫或妊高症以周或之前发生先兆子痫或妊高症以 及严重的胎盘功能不足所致的早产。及严重的胎盘功能不足所致的早产。产科产科临床表现临床表现诊断诊断Alarcon-Segovia APS分类标准（分类标准（1992）Sapporo APS分类标准（分类标准（1999）Revised Sapporo APS分类标准（分类标准（2006）Sa
9、pporo APS分类标准（分类标准（1999）确诊确诊APS至少需要同时存在一条临床标准和一条实验室标准至少需要同时存在一条临床标准和一条实验室标准临床标准临床标准:实验室标准实验室标准:1.血管栓塞：血管栓塞：2.病态妊娠：病态妊娠：诊断诊断APSAPS必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准临床标准临床标准1.1.血管血栓形成血管血栓形成:任何组织或器官发生任何组织或器官发生1 1次或次或1 1次以上的动脉、静脉或小血管血栓形成的临床事件次以上的动脉、静脉或小血管血栓形成的临床事件,血栓必须采用客观的经过验证有效血栓必须采用客观的经过验证有效的标准
10、的标准证实。组织学证实的血栓证实。组织学证实的血栓,必须是血栓部位的血管壁没有炎症的明显证据。必须是血栓部位的血管壁没有炎症的明显证据。Revised Sapporo APS分类标准（分类标准（2006）2.2.病态妊娠病态妊娠:(a).1次或次或1次以上无法解释的次以上无法解释的形态正常的胎龄形态正常的胎龄10周周的的 胎儿死亡胎儿死亡,胎儿形态正常必须经超声或对胎儿的直接检查胎儿形态正常必须经超声或对胎儿的直接检查 证实证实,或或(b).1次或次或1次以上的（形态正常的新生儿）于妊娠次以上的（形态正常的新生儿）于妊娠34周之前周之前 因因(i)按标准定义确诊的子痫或重度先兆子痫或按标准定义
11、确诊的子痫或重度先兆子痫或 (ii)具有公认的胎盘功能不全特征所致的早产具有公认的胎盘功能不全特征所致的早产,或或(c).连续连续3次或次或3次以上于妊娠次以上于妊娠10周以前发生的无法解释的自周以前发生的无法解释的自 然流产然流产,排除母体解剖、激素异常及双亲染色体异常所致排除母体解剖、激素异常及双亲染色体异常所致 对于有对于有1种以上病态妊娠患者的研究种以上病态妊娠患者的研究,强烈建议研究者按照上述强烈建议研究者按照上述a、b或或c等等3种类型将研究对象进行分型。种类型将研究对象进行分型。Revised Sapporo APS分类标准（分类标准（2006）实验室标准实验室标准按照国际血栓止
12、血协会指南按照国际血栓止血协会指南(LAs/磷脂依赖抗体科学研究小组磷脂依赖抗体科学研究小组)检测到血浆中存在狼疮抗凝物检测到血浆中存在狼疮抗凝物(LA)至少至少2次次,每次间每次间隔至少隔至少12周。周。2.采用标准化采用标准化ELISA法在血清或血浆中检测到中法在血清或血浆中检测到中/高滴度高滴度(如如 40 GPL或或MPL,或或正常人滴度分布的第正常人滴度分布的第99百分位数百分位数)的的IgG和和/或或IgM类类aCL抗体至少抗体至少2次次,间隔至少间隔至少12周。周。3.采用标准采用标准EL ISA并按推荐的操作规程在血清或血浆中检测到抗并按推荐的操作规程在血清或血浆中检测到抗2-
13、GP抗体抗体IgG和和/或或IgM型型(滴度滴度正常人滴度分布正常人滴度分布的第的第99百分位数百分位数)至少至少2次次,间隔至少间隔至少12周。周。Revised Sapporo APS分类标准（分类标准（2006）Revised Sapporo APS分类标准（分类标准（2006）分类标准注释：分类标准注释：1若若aPL阳性与临床表现的时间间隔少于阳性与临床表现的时间间隔少于12周或大于周或大于5年年,应避免诊断为应避免诊断为APS2没有理由将同时有血栓栓塞的先天性或获得性因素的患者排除于没有理由将同时有血栓栓塞的先天性或获得性因素的患者排除于APS试验之外，但应根据有或无血栓附加危险因试
14、验之外，但应根据有或无血栓附加危险因素将素将APS患者分为两个亚组。患者分为两个亚组。3既往的血栓事件作为一项临床标准既往的血栓事件作为一项临床标准,条件是血栓事件经合适的诊断方法确定同时没有其它诊断条件是血栓事件经合适的诊断方法确定同时没有其它诊断,也未发现造成栓塞的也未发现造成栓塞的原因。原因。4浅表静脉栓塞不能作为临床标准。浅表静脉栓塞不能作为临床标准。5公认的胎盘功能不全特征包括公认的胎盘功能不全特征包括:(i)胎儿监测出现异常或不安全胎儿监测出现异常或不安全,如无反应性非压力试验提示有胎儿缺氧如无反应性非压力试验提示有胎儿缺氧,(ii)多普勒血流流速波形分析异常提示有胎儿缺氧多普勒血
15、流流速波形分析异常提示有胎儿缺氧,如脐动脉内舒张末期血流缺如如脐动脉内舒张末期血流缺如,(iii)羊水过少羊水过少,如羊水指数为如羊水指数为5 cm或更少或更少,或或 (iv)产后体重小于该孕期第产后体重小于该孕期第10百分位数。百分位数。APSAPS可分为可分为:原发性抗磷脂综合征原发性抗磷脂综合征（Primary antiphospholipid syndrome，PAPSPAPS）继发性抗磷脂综合征继发性抗磷脂综合征（Secondary antiphospholipid syndrome，SAPSSAPS）继发病因：继发病因：1自身免疫性疾病自身免疫性疾病 SLE RA SSC 等等2
16、肿瘤肿瘤 结论：结论：1，两组患者临床表现相似；，两组患者临床表现相似；2，许多继发性，许多继发性APS患者患有患者患有SLE。SLE与与APS之间的界限值得进一步思考。可能诊断合并之间的界限值得进一步思考。可能诊断合并SLE(或其它疾病或其它疾病)更合更合适。适。研讨小组建议不采用研讨小组建议不采用“继发性继发性”APS这个术语。这个术语。欧洲多中心研究对欧洲多中心研究对PAPS和和SAPS进行了比较进行了比较 新的新的APSAPS临床亚型临床亚型1）可能的可能的APS（probable APS）或前）或前APS（preAPS）：）：aPL阳性，临床表现提示阳性，临床表现提示APS，如网状青
17、斑、舞蹈症、血小板减少、流产和心脏瓣膜病变等，但缺乏符合确诊，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少、流产和心脏瓣膜病变等，但缺乏符合确诊标准的血栓形成或反复流产等指标，这类患者可诊为前标准的血栓形成或反复流产等指标，这类患者可诊为前APS。2）血清阴性）血清阴性APS（seronegative APS，SNAP）：）：有典型的有典型的APS临床表现，如动、静脉血栓，但临床表现，如动、静脉血栓，但aPL、LA、抗、抗 2GPI抗体和其他可以检测的抗体和其他可以检测的aPL均阴性。均阴性。3）肯定的）肯定的APS（definite APS)3）灾难性）灾难性APSAPS：也称恶性：也称恶性APSAPS，
18、诊断主要有以下四条标准：诊断主要有以下四条标准：a a）三个或三个以上器官，系统或组织受累的证据；）三个或三个以上器官，系统或组织受累的证据；b b）临床症状在一周之内出现；）临床症状在一周之内出现；c c）至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；）至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；d d）实验室检查存在）实验室检查存在aPLaPL（LALA或者或者aCLaCL或者抗或者抗 2 GP12 GP1）。）。CAPS临床表现主要包括两方面临床表现主要包括两方面:.多脏器血栓多脏器血栓.全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征(systemic inflammatory respon
19、se syndrome,SIRS)SIRS在近年在近年CAPS研究中较为关注。研究中较为关注。其临床特点与多种细胞因子有关其临床特点与多种细胞因子有关,包括包括TNF-IL-1、IL-6、IL-18及巨噬细胞迁移抑制因子等及巨噬细胞迁移抑制因子等4）微血管性）微血管性APS（microangiopathic APS，MAPS）：）：指无大血管血栓形成，而表现为微血管血栓和指无大血管血栓形成，而表现为微血管血栓和aPL阳性。阳性。包括血栓性血小板减少性紫癜（包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒症综合征（）、溶血尿毒症综合征（HUS）和）和HELLP综合征（溶血、肝酶升高综合征（溶血、肝
20、酶升高、血小板减少）。、血小板减少）。无大血管血栓形成的无大血管血栓形成的CAPS患者可归类于患者可归类于MAPS。u其它临床亚型还包括其它临床亚型还包括aPL阳性，但无临床症状者：阳性，但无临床症状者：u药物诱发的抗磷脂综合征、药物诱发的抗磷脂综合征、u感染相关的抗磷脂综合征、感染相关的抗磷脂综合征、u恶性肿瘤相关的抗磷脂综合征。恶性肿瘤相关的抗磷脂综合征。APS的治疗：的治疗：治疗目的：防止血栓和流产的再发生。治疗目的：防止血栓和流产的再发生。治疗方法：抗凝治疗治疗方法：抗凝治疗 激素及免疫抑制剂治疗激素及免疫抑制剂治疗 对症支持治疗对症支持治疗充分抗凝是充分抗凝是APS治疗的关键。治疗的
21、关键。基本用药为肝素、华法令、阿司匹林基本用药为肝素、华法令、阿司匹林 APS的抗凝治疗：的抗凝治疗：Crowther,MA et al.的研究表明（的研究表明（114例前瞻性研究）例前瞻性研究）APS的的抗凝治疗：抗凝治疗：结果结果:1.血栓复发率：血栓复发率：INR,3.14.0,为为 10.7%;INR,2.03.0，为，为 3.4%;2.两组病人出血发生率分别为两组病人出血发生率分别为 2.2%和和3.6%两组比较差异无显著性两组比较差异无显著性.N Engl J Med 2003;349:1133结论结论:中等强度华法令中等强度华法令(INR,2.03.0)治疗更适宜治疗更适宜APS
22、的抗凝治疗：的抗凝治疗：抗血小板制剂抗血小板制剂:阿司匹林阿司匹林:单用阿司匹林效果不明显单用阿司匹林效果不明显 Clopidogrel:是另外一种抗血小板制剂是另外一种抗血小板制剂,适用于阿司匹林过敏患者适用于阿司匹林过敏患者羟基氯喹羟基氯喹:可能有抗血小板的作用可能有抗血小板的作用激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂:一般不用，当合并严重血小板一般不用，当合并严重血小板减少或溶贫或发生暴发性减少或溶贫或发生暴发性APS 或或有严重神经系统损害时可应用有严重神经系统损害时可应用.目前被广泛接受的治疗原则目前被广泛接受的治疗原则1）无症状性）无症状性aPL阳性：首先，阳性：首先，aPL阳性但无血栓
23、或病态妊娠的患者应避免可能导致高凝的药物，如避孕阳性但无血栓或病态妊娠的患者应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可以考虑口服小剂量阿司匹林预防治疗，但目前尚无临床试验证实其有效性。药等。此外，可以考虑口服小剂量阿司匹林预防治疗，但目前尚无临床试验证实其有效性。2）SLE患者出现无症状的患者出现无症状的aPL阳性：在队列研究中已证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血阳性：在队列研究中已证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血栓栓。3）APS合并妊娠，推荐的治疗合并妊娠，推荐的治疗APSAPS妊娠的推荐治疗妊娠的推荐治疗临床情况临床情况妊娠妊娠妊娠后妊娠后既往有血栓史既往有血栓史
24、肝素肝素 或或 低分子肝素低分子肝素回到华法令回到华法令aPLaPL阳性，但无血栓或妊娠失败史阳性，但无血栓或妊娠失败史小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林中至高滴度中至高滴度aCLaCL抗体，抗抗体，抗 2GPI2GPI，或，或LALA，同时，同时2 2次以上次以上第一阶段流产，或第一阶段流产，或1 1次或多次死胎，或次或多次死胎，或1 1次以上因胎次以上因胎盘功能不全导致的早产盘功能不全导致的早产小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林 和和 预防性肝素或低分子肝素预防性肝素或低分子肝素继续肝素或低分子肝素至产继续肝素或低分子肝素至产后后6 6周，以后小剂量阿司匹周，以后小剂量阿司
25、匹林终身服用林终身服用 妊娠失败时预防用药可予低分子肝素或低分子肝素加阿司匹林，成功率妊娠失败时预防用药可予低分子肝素或低分子肝素加阿司匹林，成功率75%97.2%，因此推荐此方案可作为，因此推荐此方案可作为APS妊妊娠时治疗的金标准。娠时治疗的金标准。上述方案失败者再次妊娠时可加用静脉用丙种球蛋白。上述方案失败者再次妊娠时可加用静脉用丙种球蛋白。4）血栓：）血栓：急性血栓形成需抗凝治疗。急性血栓形成需抗凝治疗。APS患者血栓复发率较高，部分患者需终身抗凝。国外研究：停抗凝药患者血栓复发率较高，部分患者需终身抗凝。国外研究：停抗凝药6月后约月后约20%以上的患者再发血栓。以上的患者再发血栓。抗
26、凝的目标值：抗凝的目标值：INR 在在2.03.0之间。之间。血栓形成和血小板减少同时出现时如何抗凝？血栓形成和血小板减少同时出现时如何抗凝？在在APS，血小板减少对血栓并不起保护作用。中至重度血小板减少的患者如抗凝则出血的危险性明显增加，因此，血小板减少对血栓并不起保护作用。中至重度血小板减少的患者如抗凝则出血的危险性明显增加，因此，建议在血小板达到建议在血小板达到5万万/mm2以上时方可开始抗凝治疗，而此类患者的以上时方可开始抗凝治疗，而此类患者的INR值推荐达到值推荐达到2即可。即可。目前被广泛接受的治疗原则目前被广泛接受的治疗原则5）：灾难性）：灾难性APS（CAPS）*急性期用肝素抗
27、凝，此后长期用华法令维持急性期用肝素抗凝，此后长期用华法令维持*甲基强的松龙冲击治疗（甲基强的松龙冲击治疗（1g/日日x3日）日）强的松强的松1-2mg/kg/日日*血浆置换或血浆置换或IVIG*环磷酰胺环磷酰胺但即使应用上述加强治疗，但即使应用上述加强治疗，CAPS的死亡率仍达的死亡率仍达50%。6）其他试验性治疗，如抗）其他试验性治疗，如抗CD20单抗可去除单抗可去除B细胞，包括产生细胞，包括产生aPL的的B细胞，对细胞，对APS有一定疗效。但由于有一定疗效。但由于不同患者不同患者B细胞去除的时间有较大不同，且长寿命的浆细胞仍可产生细胞去除的时间有较大不同，且长寿命的浆细胞仍可产生aPL，因此该药的疗效仍需进一，因此该药的疗效仍需进一步观察。步观察。2020/11/544谢谢观赏！
