1、肝豆状核变性肝豆状核变性Hepatolenticular degeneration瑞安人民医院神经内科瑞安人民医院神经内科 黄雪融黄雪融目的与要求目的与要求（一）掌握（一）掌握肝豆状核变性的病因和临床表现肝豆状核变性的病因和临床表现（二）熟悉（二）熟悉肝豆状核变性的实验室检查方法肝豆状核变性的实验室检查方法（三）了解（三）了解肝豆状核变性的发病机理和治疗方法肝豆状核变性的发病机理和治疗方法二教学内容二教学内容（一）重点讲解（一）重点讲解肝豆状核变性的病因和临床表现；肝豆状核变性的病因和临床表现；肝豆状核变性的实验室检验方法（铜蓝蛋白，肝豆状核变性的实验室检验方法（铜蓝蛋白，血清铜等）血清铜等）
2、（二）一般了解（二）一般了解肝豆状核变性的发病机理和治疗方法肝豆状核变性的发病机理和治疗方法概述概述也称也称Wilson病病发病率发病率 1/30 0001/100 000中中国较多见国较多见 致病基因携带者约为致病基因携带者约为 1/90青少年好发，男比女稍多，不恰当治疗将会青少年好发，男比女稍多，不恰当治疗将会致残甚至死亡致残甚至死亡 WD是少数几种可治神经遗传病之一，关键是少数几种可治神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效晚期治疗基本无效概述概述也称也称Wilson病病AR铜代谢铜代谢肝硬化肝硬化 脑变性脑变性进行性进行性 肢体震颤肢体震颤 肌强直肌强直
3、 构音困难构音困难 精神精神症状症状 肝硬化肝硬化 角膜色素环角膜色素环WD是少数几种可治神经遗传病之一，关键是是少数几种可治神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效晚期治疗基本无效病因和发病机制病因和发病机制 1921年，年，Hall家系分析常染色体隐性遗传病家系分析常染色体隐性遗传病1948年，年，Cumings报道本病与铜代谢障碍有关报道本病与铜代谢障碍有关1956年，年，Walshe首次应用青霉胺治疗本病首次应用青霉胺治疗本病1985年，致病基因被定位于年，致病基因被定位于13q1991年，本病致病基因被精确定位于年，本病致病基因被精确定位于13q14.3
4、病因和发病机制病因和发病机制 其主要表现为两个铜代谢障碍其主要表现为两个铜代谢障碍铜在肝内不能转变成铜蓝蛋白，以及经胆汁铜在肝内不能转变成铜蓝蛋白，以及经胆汁排出铜量的减少排出铜量的减少过量铜沉积在脑、肝细胞内而产生细胞毒性过量铜沉积在脑、肝细胞内而产生细胞毒性作用，从而引起相应的临床表现作用，从而引起相应的临床表现病因和发病机制病因和发病机制正常人每日自饮食中摄入铜量为正常人每日自饮食中摄入铜量为25mg自肠道吸收与白蛋白疏松地结合并进入肝脏自肠道吸收与白蛋白疏松地结合并进入肝脏仅一小部分铜留在血循环中（仅为血铜总量仅一小部分铜留在血循环中（仅为血铜总量的的2%5%）部分在肝内与部分在肝内与
5、2球蛋白牢固结合而形成铜球蛋白牢固结合而形成铜蓝蛋白（蓝蛋白（ceruloplasmin）铜蓝蛋白中的铜约占人体总铜量的铜蓝蛋白中的铜约占人体总铜量的95%，约，约70%的铜蓝蛋白在血浆中，其余在组织内。的铜蓝蛋白在血浆中，其余在组织内。病因和发病机制病因和发病机制遗传因素的影响，肝内代谢异常，铜在肝内不能转与遗传因素的影响，肝内代谢异常，铜在肝内不能转与2球球蛋白结合，故患者血清中铜蓝蛋白的量远较正常人为少蛋白结合，故患者血清中铜蓝蛋白的量远较正常人为少而而“与白蛋白疏松结合的铜与白蛋白疏松结合的铜”则远较正常人为多则远较正常人为多易与白蛋白分离，有过量的游离铜沉积易与白蛋白分离，有过量的游
6、离铜沉积因此尽管摄入铜量增加，总的血清铜低于正常因此尽管摄入铜量增加，总的血清铜低于正常大量铜盐沉积，引起肝、脑、肾等组织损害，在角膜后弹大量铜盐沉积，引起肝、脑、肾等组织损害，在角膜后弹力层内沉积形成特征性的色素环（力层内沉积形成特征性的色素环（Kayser-Fleischer环，环，K-F环）环）一部分患者因大量铜盐沉积于肾脏引起近端肾小管损害和一部分患者因大量铜盐沉积于肾脏引起近端肾小管损害和肾脏再吸收功能障碍氨基酸尿、蛋白尿、磷酸盐尿、肾脏再吸收功能障碍氨基酸尿、蛋白尿、磷酸盐尿、尿酸尿及钙尿等可引起骨质疏松、软化甚至佝偻病，肾结尿酸尿及钙尿等可引起骨质疏松、软化甚至佝偻病，肾结石则很
7、少见石则很少见 病理 神经系统的主要病理变化在豆状核与尾状核大脑皮质、黑质、齿状核等处亦常可累及神经元变性和数目减少，星形胶质细胞显著增生，局部发生软化甚至形成空洞肝脏通常缩小、质地坚硬、表面有结节，属大结节性肝硬化脾脏可肿大及充血。角膜后弹力层切片镜检可见有细小的金黄色铜颗粒。 临床表现临床表现 年龄年龄 多在多在1020岁起病，同胞常同病岁起病，同胞常同病震颤震颤最初的症状一侧或两侧上肢粗大的震颤随最初的症状一侧或两侧上肢粗大的震颤随意运动时增强，静止时减轻意运动时增强，静止时减轻 可出现舞蹈症、手足徐动、扭转痉挛或痉挛性可出现舞蹈症、手足徐动、扭转痉挛或痉挛性斜颈等不自主运动。有的患者以
8、精神异常为首发斜颈等不自主运动。有的患者以精神异常为首发症状症状早年起病早年起病者以肌强直、肌紧张不全及构音障碍为者以肌强直、肌紧张不全及构音障碍为主要症状。肢体的随意运动减少。面容缺乏表情，主要症状。肢体的随意运动减少。面容缺乏表情，如如“面具脸面具脸”样，亦可有不能自制的哭笑样，亦可有不能自制的哭笑后期后期，四肢屈曲挛缩、吞咽困难、唾液外流、精，四肢屈曲挛缩、吞咽困难、唾液外流、精神衰退、性格改变。感觉虽正常，但可因肌肉的神衰退、性格改变。感觉虽正常，但可因肌肉的强直收缩而引起疼痛强直收缩而引起疼痛 临床表现临床表现K-F环环 ( 7岁以下少见岁以下少见 )角膜边缘与巩膜交界角膜边缘与巩膜
9、交界处常有处常有K-F环环，是特征性体征，是特征性体征 有时需用裂隙有时需用裂隙灯检查方能发现灯检查方能发现 神经症状明显但神经症状明显但K-F 环阴性未能除外环阴性未能除外W D少数患者有扭转痉挛、痉挛性斜颈等肌张力少数患者有扭转痉挛、痉挛性斜颈等肌张力障碍的表现障碍的表现或伴有动作迟缓、构音含糊等症状，也可伴或伴有动作迟缓、构音含糊等症状，也可伴有舞蹈指划动作有舞蹈指划动作极少数患者出现行走摇晃（小脑性共济失极少数患者出现行走摇晃（小脑性共济失调），眼球运动障碍、向上凝视困难，腱反调），眼球运动障碍、向上凝视困难，腱反射亢进，锥体束征。射亢进，锥体束征。临床表现临床表现约约20%患者患者有
10、精神症状有精神症状可出现于病程的任何时期可出现于病程的任何时期有些可能是肝性脑病造成的，表现有冲动行有些可能是肝性脑病造成的，表现有冲动行为、破坏动作、妄想、偏执狂、轻微抑郁或为、破坏动作、妄想、偏执狂、轻微抑郁或抑郁症等各种类型。抑郁症等各种类型。临床表现临床表现少数可黄疸、腹水、脾肿或食管静脉曲张出少数可黄疸、腹水、脾肿或食管静脉曲张出血为首发症状血为首发症状多数患者肝硬化存在，却无肝损害临床表现多数患者肝硬化存在，却无肝损害临床表现个别患者可发生个别患者可发生急性溶血性贫血急性溶血性贫血伴白细胞和伴白细胞和血小板减少血小板减少钙磷代谢障碍钙磷代谢障碍，患者骨质疏松，可引起发生，患者骨质疏
11、松，可引起发生性骨折和脊柱椎体脱钙（肾性佝偻病）。性骨折和脊柱椎体脱钙（肾性佝偻病）。临床表现临床表现近端肾小管和肾小球功能损害肾性糖尿、近端肾小管和肾小球功能损害肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿、磷酸盐尿、蛋白尿、血氨基酸尿、高钙尿、磷酸盐尿、蛋白尿、血尿、水肿等。部分患者可发生肾小管性酸中尿、水肿等。部分患者可发生肾小管性酸中毒和肾结石。毒和肾结石。血液系统表现以血液系统表现以急性溶血性贫血最常见急性溶血性贫血最常见，多，多见青少年，大多数致死，部分患者因脾功能见青少年，大多数致死，部分患者因脾功能亢进导致红细胞、白细胞和血小板减少，后亢进导致红细胞、白细胞和血小板减少，后者可引起鼻出血、牙龈出
12、血及皮下出血等者可引起鼻出血、牙龈出血及皮下出血等 临床表现临床表现部分患者可出现皮肤色素沉着、皮肤黝黑、部分患者可出现皮肤色素沉着、皮肤黝黑、指甲变形，极少数患者伴有鱼鳞癣指甲变形，极少数患者伴有鱼鳞癣部分女性患者可有闭经、发育迟缓、不育等部分女性患者可有闭经、发育迟缓、不育等本病可以其中一个系统症状首发，也有患者本病可以其中一个系统症状首发，也有患者表现为这些系统损害的症状群重叠在一起表现为这些系统损害的症状群重叠在一起现将上述临床表现归纳为表现将上述临床表现归纳为表9-29-2 9-2 肝豆状核变性损害的脏器及其相应的临床表现表肝豆状核变性损害的脏器及其相应的临床表现表 损害的脑器相 应
13、 的 临 床 表 现脑少动-强直综合征、肌张力障碍综合征、类似小脑性共济失调综合征、脑桥中央髓鞘溶解症、躁动妄想等精神障碍脊髓痉挛性截瘫肝脏肝硬化、急性肝炎、门静脉高压眼睛角膜K-F环、白内障肾脏肾结石、血尿、肾钙质沉积症、高尿钙症、氨基酸尿症骨骼佝偻病、X线片上示骨质疏松、骨关节炎、软骨钙质沉积、脊柱退行性变、骨折、Fanconi综合征、长骨囊肿、复发性关节炎造血系统溶血性贫血、睥破裂、脾肿大心脏心肌病内分泌甲状旁腺功能减退消化道胰腺炎骨骼肌横纹肌溶解症、肢带综合征临床表现临床表现多为隐匿起病多为隐匿起病病程进展缓慢，有的病程可延续病程进展缓慢，有的病程可延续3040年年用青霉胺终身治疗后预
14、后大大改善用青霉胺终身治疗后预后大大改善神经病状出现越早者进展越迅速，如不及时神经病状出现越早者进展越迅速，如不及时治疗，可出现明显的延髓麻痹症状，进食和治疗，可出现明显的延髓麻痹症状，进食和构音十分困难，四肢屈曲挛缩，最后因肝功构音十分困难，四肢屈曲挛缩，最后因肝功能衰竭或肺部感染等原因而死亡。能衰竭或肺部感染等原因而死亡。辅助检查辅助检查 实验室检查的特征性改变为实验室检查的特征性改变为尿铜量增多尿铜量增多24h尿铜测定示增高，可超过尿铜测定示增高，可超过100g/d（正常应低于（正常应低于70g/d）血清总铜量和血清铜蓝蛋白降低血清总铜量和血清铜蓝蛋白降低血清铜氧化酶活性降低血清铜氧化酶
15、活性降低胆汁性肝硬化患者的血清铜蓝蛋白增高胆汁性肝硬化患者的血清铜蓝蛋白增高铜生化指标铜生化指标(一一) 血清铜蓝蛋白血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP） 1. 正常正常: 200500mg/L 2. 患者患者 : 200mg/L 80mg/L是诊断是诊断 WD 的强烈证据的强烈证据 3. CP 80-200mg / L需进一步复查需进一步复查 4. 血清血清CP正常不能除外肝型正常不能除外肝型WD的诊断的诊断(二二) 24小时基础尿铜小时基础尿铜 1. 正常正常: 70g 2. 患者患者: 100g 辅助检查辅助检查肝活检肝活检检测铜的含量是诊断本病检测铜的含量是诊断本病最敏感和
16、最最敏感和最准确的方法准确的方法患者肝活检检测铜的含量均显著增高（每克患者肝活检检测铜的含量均显著增高（每克肝脏干组织中铜含量超过肝脏干组织中铜含量超过250mg），甚至），甚至在相当多的亚临床患者中也增高在相当多的亚临床患者中也增高 250ug/g? !辅助检查辅助检查超过半数的患者在超过半数的患者在CT、MRI检查检查时发现尾状时发现尾状核、壳核、小脑、脑干、皮质的病理性改变核、壳核、小脑、脑干、皮质的病理性改变CT检查可见上述部位对称性低密度病灶检查可见上述部位对称性低密度病灶MRI检查则为检查则为T1加权像低信号、加权像低信号、T2加权像高加权像高信号的对称性病灶，伴程度不等的脑萎缩。
17、信号的对称性病灶，伴程度不等的脑萎缩。 1. 基底节区、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质基底节区、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质 T1WI 低信号和低信号和 T2WI 高信号高信号 2. 壳核和尾状核壳核和尾状核 : T2WI高低混杂信号高低混杂信号 (特征性改变特征性改变) 3. 脑萎缩脑萎缩诊断诊断 对青少年起病对青少年起病肢体震颤和肌强直等锥体外系症状、精神症状肢体震颤和肌强直等锥体外系症状、精神症状儿童期原因不明的肝硬化均应考虑本病儿童期原因不明的肝硬化均应考虑本病锥体外系症状与锥体外系症状与K-F环或肝硬化并存或有家族史者环或肝硬化并存或有家族史者则更有可能则更有可能K-F环被认为
18、是本病的特征环被认为是本病的特征-血清铜氧化酶、铜蓝血清铜氧化酶、铜蓝蛋白、尿铜蛋白、尿铜(个别个别原发性原发性胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化)体外培养患者皮肤成纤维细胞体外培养患者皮肤成纤维细胞-含铜量显著增高含铜量显著增高肾铜或肝铜测定亦可作为诊断的依据肾铜或肝铜测定亦可作为诊断的依据 Wilson临床临床4条条诊断标准诊断标准肝病史或肝病征肝病史或肝病征/锥体外系病征；锥体外系病征；血清铜蓝蛋白（血清铜蓝蛋白（CP）显著降低和）显著降低和/或肝铜增高；或肝铜增高；角膜角膜K-F环；环；阳性家族史。阳性家族史。符合符合或或可确诊可确诊WD；符合符合很可能为典型很可能为典型WD；符合符合很可能为症
19、状前很可能为症状前WD；如符合如符合4条中的条中的2条则可能是条则可能是WD。防治防治 主要目的是清除已沉积在组织内的过多铜盐主要目的是清除已沉积在组织内的过多铜盐和防止铜盐在组织内的积聚。和防止铜盐在组织内的积聚。1、保进体内铜盐排泄的药物、保进体内铜盐排泄的药物2、减少肠道对铜的吸收、减少肠道对铜的吸收 3 、其他药物、其他药物 4 、低铜高蛋白饮食、低铜高蛋白饮食 5、肝脏移植、肝脏移植 6、对症治疗、对症治疗 治疗原则治疗原则低铜饮食低铜饮食用药物减少铜的吸收和增加铜的排出用药物减少铜的吸收和增加铜的排出治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗。疗
20、。1、保进体内铜盐排泄的药物、保进体内铜盐排泄的药物（1）青霉胺）青霉胺为首选的驱铜一线药物为首选的驱铜一线药物小剂量开始，逐步加大剂量，至成人每日小剂量开始，逐步加大剂量，至成人每日11.5mg、儿童每日、儿童每日2040mg/kg，分，分3次服用，次服用，终身应用终身应用此药能与组织内沉积的铜结合成水溶性物质，此药能与组织内沉积的铜结合成水溶性物质，然后经尿排出然后经尿排出少数可引起发热药疹骨髓抑制肾炎视神经炎重少数可引起发热药疹骨髓抑制肾炎视神经炎重症肌无力维生素症肌无力维生素B6缺乏等不良反应缺乏等不良反应同胞若经生化检验证实的纯合子者，可用青霉同胞若经生化检验证实的纯合子者，可用青霉
21、胺作预防性治疗，以防出现症状。胺作预防性治疗，以防出现症状。1、保进体内铜盐排泄的药物、保进体内铜盐排泄的药物（2）三乙基四胺）三乙基四胺 每日用每日用1.2g治疗有效，治疗有效，但远期疗效差。但远期疗效差。（3）曲恩汀）曲恩汀 与青霉胺的机制相似，螯合与青霉胺的机制相似，螯合作用较青霉胺稍弱，但也较青霉胺易于耐受，作用较青霉胺稍弱，但也较青霉胺易于耐受，因此该药通常用于青霉胺无法耐受的患者。因此该药通常用于青霉胺无法耐受的患者。剂量为每日剂量为每日7502000mg。2、减少肠道对铜的吸收、减少肠道对铜的吸收 可每餐服用硫化钾可每餐服用硫化钾2040mg铜反应铜反应不溶性硫化铜，使肠道不能吸
22、收不溶性硫化铜，使肠道不能吸收口服羟基阳离子交换树脂以减少铜的吸收，口服羟基阳离子交换树脂以减少铜的吸收，但多数人服后有恶心反应，不能接受但多数人服后有恶心反应，不能接受可用四硫钼酸铵每次可用四硫钼酸铵每次20mg，每日，每日3次，以次，以后加至每次后加至每次100mg，每日，每日3次，能抑制铜在次，能抑制铜在胃肠内吸收。胃肠内吸收。 3 、其他药物、其他药物硫酸锌或葡萄糖锌每次硫酸锌或葡萄糖锌每次200mg，口服，每，口服，每日日3次，可能加强铜的代谢、促进沉积铜的次，可能加强铜的代谢、促进沉积铜的排泄、防止铜的体内潴留。排泄、防止铜的体内潴留。 4 、低铜高蛋白饮食、低铜高蛋白饮食避免食用
23、含铜量高的食物，如豌豆、蚕豆、避免食用含铜量高的食物，如豌豆、蚕豆、玉米、坚果类、蕈类、软体动物（乌贼、鱿玉米、坚果类、蕈类、软体动物（乌贼、鱿鱼、牡蛎）、各种贝类（蛤蜊、蚶子、淡菜、鱼、牡蛎）、各种贝类（蛤蜊、蚶子、淡菜、蛏子、黄蚬、河蚌等）、螺类（田螺、泥螺蛏子、黄蚬、河蚌等）、螺类（田螺、泥螺等）、蟹类、虾类、猪肉、羊肉及各种动物等）、蟹类、虾类、猪肉、羊肉及各种动物的肝和血等的肝和血等盛食物或水的用具勿用铜制品盛食物或水的用具勿用铜制品 5、肝脏移植、肝脏移植有严重神经系统损害或肝脏损害患者、青霉有严重神经系统损害或肝脏损害患者、青霉胺治疗无效者均可肝脏移植胺治疗无效者均可肝脏移植移植
24、后临床症状及生化指标均恢复，移植后临床症状及生化指标均恢复，K-F环环消失，且术后可存活多年。消失，且术后可存活多年。 6、对症治疗、对症治疗对于震颤与肌强直者，可用苯海索对于震颤与肌强直者，可用苯海索2mg、氢、氢溴酸东莨菪碱溴酸东莨菪碱0.2mg、丙环定、丙环定5mg或苯扎托或苯扎托品品1mg，口服，每日，口服，每日3次次 小问题小问题肝豆状核变性是由于：肝豆状核变性是由于： A 钙沉积钙沉积 B 铜沉积铜沉积 C 铁沉积铁沉积 D 铅沉积铅沉积 E 锡沉积锡沉积肝豆状核变性的最主要体征是：肝豆状核变性的最主要体征是： A 神经系统体征神经系统体征 B 肝病体征肝病体征 C K-F环环 D 皮肤色素沉着皮肤色素沉着 E 贫血贫血肝豆状核变性主要累及、肝豆状核变性主要累及、。、。治疗肝豆状核变性的基本原则治疗肝豆状核变性的基本原则？低铜饮食低铜饮食用药物减少铜的吸收和增加铜的排出用药物减少铜的吸收和增加铜的排出治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗。疗。
