1、恩度持续给药策略的优恩度持续给药策略的优化化一、抗血管生成治疗如何最大获益？更多获益更多获益AngiogenesisAngiogenesis（血管生成）与（血管生成）与肿瘤生长和转移肿瘤生长和转移Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管无血管期期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞
2、进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量均随肿瘤生长而不断增加均随肿瘤生长而不断增加1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. F
3、ontanini, et al. Clin Cancer Res 1997虽然抗虽然抗VEGF单抗更加精确地作用于单抗更加精确地作用于VEGF，但不能排除其长期应用可能激活和（或）上调，但不能排除其长期应用可能激活和（或）上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白多效蛋白TAF种类及数量不断增加种类及数量不断增加TAF：TumorAngiogenesisF
4、actor抗血管生成治疗应该：广谱、持续抗血管生成治疗应该：广谱、持续、长疗程、长疗程目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子（子（VEGF）的）的单一治疗方法。如单一治疗方法。如AVASTIN。 然而，随着时间的推移，然而，随着时间的推移，突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生
5、“获得性耐药获得性耐药”相类似相类似。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。有必要。内皮抑素可以抑制超过内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰不同的肿瘤类型并修饰12的人类基因组的表达，能的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性，每日无间断使用超过，每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。年的患者也未发现抗药性。因而，因而，内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂内皮抑素代表了
6、一类广谱的血管生成抑制剂，在未来可能是可以与其，在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。他治疗同时使用的联合用药平台。 抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607恩度恩度( (内皮抑素内皮抑素) )对对VEGFVEGF家族的作用家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的
7、表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,发挥抗血管生成作用，包括发挥抗血管生成作用，包括通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50.Mechanisms of
8、 angiogenesis inhibition Mechanisms of angiogenesis inhibition Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57. 内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype12抗血管生成治疗抗血管生成治疗长疗程治疗模式长疗程治疗模式Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 3
9、07:58-62.1、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增效2、长疗程持续维持、长疗程持续维持 抑制新生和再生血管的生长， 不成熟血管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠EndostatinEndostatin节拍重复治疗的抑瘤试验节拍重复治疗的抑瘤试验Nature.1997Nov27;390(6658):404-7.CommentCommentA cancer therapy r
10、esistant to A cancer therapy resistant to resistanceresistanceRobertS.KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating cancer, but one that may take s
11、ome years to reach clinical fruition.Nature390,335-336|doi:10.1038/36978Tumour regression after Tumour regression after endostatin therapyendostatin therapyWilliamR.Black&R.ChristopherAgnerIt was with great interest that we read the report1 on the lack of acquired drug resistance to repeated doses o
12、f endostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefinitely dormant after a varying number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after comple
13、te regression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarring.Nature 391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。17.4个月21.6个月P0.001HR=1.504(95%CI:1.243,1.819)初治患者比较初治患者比较复治患者比较复治患者比较P=0.167HR=1.193(
14、95%CI:0.929-0.153)17.6个月21.1个月2 2周期后获益患者继续使用恩度延长生存周期后获益患者继续使用恩度延长生存对对IV期临床试验中的期临床试验中的2725例患者进行筛选，剔除了在治疗期间因例患者进行筛选，剔除了在治疗期间因PD而中断而中断治疗的病例，对治疗的病例，对1807例接受例接受2周期以上恩度治疗患者进行分析。周期以上恩度治疗患者进行分析。SUN Y, 2010 ASCO2323例长疗程治疗患者治疗周期数对例长疗程治疗患者治疗周期数对TTPTTP和和OSOS的影响的影响( (天津肿瘤医院天津肿瘤医院) )中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2011,33(12):917-4
15、2短周期治疗（周期短周期治疗（周期4）14例，其中例，其中2周期周期9例、例、3周期周期5例，平均例，平均2.4个周期个周期/例；例；PR2例、例、SD6例、例、PD6例，例，RR为为14.3%。8例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。长疗程治疗长疗程治疗（周期（周期4）13例，其中例，其中4周期周期9例、例、5周期周期2例、例、6周期及周期及8周期各周期各1例，平均例，平均4.6个个周期周期/例；其中例；其中PR4例、例、SD9例，例，RR为为30.8%。n短周期治疗短周期治疗（周期数（周期数4）长疗程治疗长疗程治疗（周期数（周期数4）P值值mTTP（月
16、）（月）136150mOS（月）（月）2118300.004恩度治疗周期恩度治疗周期对多种晚期恶性肿瘤的对多种晚期恶性肿瘤的PFSPFS及及OSOS的影响的影响恩度用药恩度用药2周期发生进展的风险是周期发生进展的风险是2周期的周期的1.944倍；倍；mPFS：2周期周期84天：天：2周期周期220天天使用恩度使用恩度2周期的患者死亡的风险是周期的患者死亡的风险是2周期的周期的2.269倍倍mOS：2周期患者周期患者580天：天：2周期周期280天天 前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性，并分层分析相关因素对安全性
17、，并分层分析相关因素对PFS和和OS的影响的影响秦叔逵秦叔逵 等，中国临床肿瘤学教育专辑等，中国临床肿瘤学教育专辑 (2008)：845-851恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤：恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤：包含恩度持续维持治疗的设计模式！包含恩度持续维持治疗的设计模式！初次疗效评价初次疗效评价PD或出现严重不良反或出现严重不良反应，停止治疗应，停止治疗初治的初治的进进展展期黑色素瘤期黑色素瘤患者患者(N=110)R基线肿瘤评估基线肿瘤评估筛查筛查继续原方案治疗继续原方案治疗恩度恩度7.5mg/m2D1-14q3w安慰安慰剂剂d1-14q3w继续原方案治疗继续原方案治疗双盲随机双盲随机(1:1)R
18、达卡巴达卡巴嗪嗪250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks 计划中的肿瘤评估计划中的肿瘤评估治疗计划治疗计划肿瘤无进展肿瘤无进展/无严重不良反无严重不良反应应随访随访达卡巴达卡巴嗪嗪250mg/m2d1-5q3wMolTher,2013.无进展生存曲线无进展生存曲线 censoredcensored恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC中位中位PFS:4.5个月个月vs.1.5个月个月HR0.58(0.38,0.89)P =0.013随访患者数目随访患者数目恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC5654291825111751247293514040202020202010101
19、01010MolTher,2013.总生存曲线总生存曲线恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC565454454243313919341127111491910118107967610324321101010患者数目患者数目,n生存率生存率,%安慰剂安慰剂+DTIC(n=54)恩度恩度+DTIC(n=56)1年22.5(11.7,35.3)49.7(35.3,62.6)2年14.3(5.7,26.6)22.2(10.2,36.9)censoredcensored中位中位OS:12个月个月vs.8个月个月HR0.52(0.33-0.82),P=0.005恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC
20、MolTher,2013.广谱抗血管生成药物（内皮抑素）：广谱抗血管生成药物（内皮抑素）：应该持续给药应该持续给药! !16更加广谱的抗血管新生药物更加广谱的抗血管新生药物 *、低剂量持续给、低剂量持续给药将会改善预后药将会改善预后-Judah FolkmanGoodman, Alice .Oncology Times. 29(2):38-39, January 25, 2007. *更加广谱的抗血管新生药物更加广谱的抗血管新生药物：Folkman教授特别推荐了内皮抑素教授特别推荐了内皮抑素。17内皮抑素效应为内皮抑素效应为U U形形/ /双相曲线双相曲线内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的内皮抑素对
21、胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用抑制作用Celik I, et al. Cancer Res, 2005,65(23):1104418EndostatinEndostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较效果比较Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.抗血管生成治疗如何最大获益？抗血管生成治疗如何最大获益？小小 结结1.肿瘤微环境中促血管生长因子（TAF）种类及数量均随肿瘤生长而不断增加。泛靶点、长疗程持续抗血管生成治疗将获得更长获益。内皮抑素内皮抑素(恩度恩度)是广谱的抗血管生成药物，不仅仅针对是广谱的
22、抗血管生成药物，不仅仅针对VEGF，可，可以作用于更多的以作用于更多的TAF。2.内皮抑素长疗程治疗能导致肿瘤休眠！临床试验结果进一步证实：临床试验结果进一步证实：内皮抑素内皮抑素（恩度）长疗程使用（恩度）长疗程使用，将带来更大的，将带来更大的获益。获益。3.Folkman：内皮抑素持续给药将会改善预后！19长疗程持续长疗程持续给药是关键给药是关键恩度现在说明书建议使用方法恩度现在说明书建议使用方法u 用法用量u静脉给药，临用时将本品加入250500ml生理盐水中，匀速静脉滴注34小时。每次7.5mg/m2，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。u通常可进行24个周期的治疗。临床推荐医
23、师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。依从性较低依从性较低难以长疗程持续难以长疗程持续恩度的使用方法局限性影响了临床恩度的使用方法局限性影响了临床的长疗程应用的长疗程应用优化策略优化策略如何提高患者依从性，实现长期用药如何提高患者依从性，实现长期用药 长效制剂 静脉泵给药-需要解决问题体外稳定性 泵与药品相容性药代动力学桥接安全性、有效性n恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续小时连续14天，休息天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有天的方式，由于恩度的半衰期只有10小时左右，小时左右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持
24、稳态的浓所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度，可能无法最大程度发挥药物疗效。度，可能无法最大程度发挥药物疗效。n如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成从而持续抑制肿瘤血管生成提高疗效，提高疗效，进一步进一步提高患者的依提高患者的依从性从性，将给患者带来更大的获益，将给患者带来更大的获益。 恩度持续泵注给药的可能优势恩度持续泵注给药的可能优势恩度恩度室温体外室温体外的稳定性的稳定性1、恩
25、度注射剂初步稳定性考察恩度注射剂初步稳定性考察中中国药科大学药物代谢动力学重点实验室国药科大学药物代谢动力学重点实验室2、恩度稳定性研究报告恩度稳定性研究报告北大北大药学院药剂学研究室药学院药剂学研究室3、恩度成品不同储存条件稳定性试验恩度成品不同储存条件稳定性试验先声先声麦得津质量技术中心实验室麦得津质量技术中心实验室4、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察恩度不同浓度在室温下的稳定性考察北京市北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室结核病胸部肿瘤研究所药物研究室l四个实验室得出一致的结果四个实验室得出一致的结果：恩度恩度具备体温条件具备体温条件下下7-10天体外稳定性良好天体外稳定性良好.HPLC
26、的定性的定性定量分析定量分析不同不同条件下的肽段条件下的肽段分析分析LC/MS的定性的定性定量分析定量分析恩度泵内稳定性总结报告（恩度泵内稳定性总结报告（SIM-85SIM-85）检测恩度在42、37和室温下Nipro泵、Baxter泵、大输液（玻璃瓶）内的稳定性;各个温度下，未发现回收率193天因心脏AE出组615mg/m2/d5PR163天PD715mg/m2/d2PD35天PD815mg/m2/d8SD126天PD915mg/m2/d10PR204天达到手术标准1015mg/m2/d14PR435天继续治疗1130mg/m2/d1未评价202天第2周期因奥沙利铂过敏出组1230mg/m2
27、/d1未评价第2周期1度心脏毒性，出于安全性考虑停用恩度1330mg/m2/d8SD202天PD有效性评价（截至有效性评价（截至20122012年年3 3月月9 9日）日）筛选号剂量完成周期数最佳疗效PFS平均PFS停止治疗原因1445mg/m2/d12PR320天220天0921暂停化疗一月后复查10月26出现肠梗，外院治疗1545mg/m2/d12SD175天患者认为疗效不佳，后继续其他化疗方案，0920PD1645mg/m2/d12PR164天放疗1760mg/m2/d12PR275天210天PD1860mg/m2/d13SD214天继续治疗1960mg/m2/d5SD201天患者认为疗
28、效不佳，后继续其他化疗方案2075mg/m2/d13PR187天124天继续治疗2175mg/m2/d4PD60天PD2275mg/m2/d2未评价因肠梗至他院治疗有效性总结与讨论有效性总结与讨论 15mg/m2组与45mg/m2组各有2/3患者（4例和2例）评价为PR，略高于单用mFOLFOX6的文献数据（30%-50%）。30mg/m2组因病例出组只有1例可评价病例，限于病例数较少，尚不能看出是否有量效关系。NIPRONIPRO输注泵：恩度长期给药的保障输注泵：恩度长期给药的保障NIPRONIPRO泵持续泵注恩度安全可耐受泵持续泵注恩度安全可耐受恩度恩度7.5-75mg/m2/day持续持
29、续静脉静脉泵注（泵注（NIPRO）联合联合mFOLFOX6治疗转移性结直肠癌耐受性良好，没治疗转移性结直肠癌耐受性良好，没有发现与恩度剂量相关性的不良反应，也没有明显增加化疗的毒副反应。有发现与恩度剂量相关性的不良反应，也没有明显增加化疗的毒副反应。初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病灶有可测量病灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案方案+恩度恩度持续持续静脉静脉泵泵注注,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺
30、铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维恩度维持至持至PDGPGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未未PDPD恩度持续静脉泵临床研究恩度持续静脉泵临床研究 3 3恩度静脉泵注给药具备可行性恩度静脉泵注给药具备可行性研究病例入组情况研究病例入组情况一共入组一共入组5353例晚期肺鳞癌患者例晚期肺鳞癌患者, ,一般资料如下：一般资料如下：入组情况入组情况恩度恩度组组（n=27）对照组对照组（n=26）男性26例22例
31、女性1例4例年龄3768岁3572岁中位年龄53岁54岁吸烟者吸烟者24例例22例例不吸烟者3例4例B期8例10例期期19例例16例例两组患者近期疗效比较两组患者近期疗效比较n(%)n(%) GP+恩度：恩度：RR51.9%、DCR81.5%历史数据：历史数据：全国全国IV期研究初治期研究初治GP+恩度恩度555例，例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCRPRSDPDORRDCR恩度恩度组组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)21
32、.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465恩度恩度组和对照组组和对照组TTP分别为分别为8.3个月和个月和6.5月个月月个月,有统计学差异（有统计学差异（p=0.048）历史数据：全国历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是是8.2个月个月恩度组显著延长恩度组显著延长中位疾病进展时间中位疾病进展时间(TTP)(TTP)GP+恩度恩度GP静脉泵静脉泵注恩度不增加化疗注恩度不增加化疗不良反应不良反应, ,无咯血病例无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒
33、副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义副反应，但无统计学意义(P0.05)组别组别N（例）（例）白细胞减白细胞减少少血小板减血小板减少少心脏毒害心脏毒害 恶心呕吐恶心呕吐乏力乏力肝肾功能肝肾功能损害损害过敏反应过敏反应恩度恩度组组276115200对照组26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30恩度恩度9 9天持续泵注联合化疗天持续泵注联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌小结一线治
34、疗晚期肺鳞癌小结 GPGP方案和恩度持续静脉泵入治疗晚期初治肺鳞癌方案和恩度持续静脉泵入治疗晚期初治肺鳞癌，能显，能显著延长中著延长中位疾病进展位疾病进展时间（时间（8.38.3个个月月 vs 6.5vs 6.5个月个月(P(P0.050.05）静脉泵注恩度安全性好，不增加化疗不良反应,无咯血病例2013 CSCO血管靶向论坛血管靶向论坛恩度持续静脉泵入与静脉点滴不良反应的比较恩度持续静脉泵入与静脉点滴不良反应的比较张健张健,杨青杨青,邢燕等邢燕等. 肿瘤预防与治疗肿瘤预防与治疗,2012,25(3):184-186. 恩度持续静脉泵临床研究恩度持续静脉泵临床研究 4 4恩度持续静脉泵入更高的
35、安全性！恩度持续静脉泵入更高的安全性！试验组心脏毒性、骨髓抑制、腹胀腹泻不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（.）与输液相关的不良事件发生情况两组患者未发生输液相关不良事件对照组患者恩度每次平均输注时间小时以上，有3例在输注过程中中断输液进行放疗；便携式泵输注过程中患者活动治疗不受影响，无需在放疗时中止输液，舒适性较好。蒋晓东蒋晓东教授教授国家自然科学基金国家自然科学基金81272558/81272558/卫生部课题基金卫生部课题基金W201210/W201210/江苏省自然科学基金江苏省自然科学基金BK2012661BK2012661Clin Transl Oncol. 2013
36、Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7恩度恩度泵入泵入联合放疗治疗肺癌脑转移的联合放疗治疗肺癌脑转移的临床研究临床研究恩度持续静脉泵临床研究恩度持续静脉泵临床研究 5 5u 以前的文献表明以前的文献表明VEGFR2VEGFR2主要在内皮祖细胞和新生的血管内皮细胞主要在内皮祖细胞和新生的血管内皮细胞上表达，在正常血管中表达极低上表达，在正常血管中表达极低 J Bioch em M ol Biol, 2006, 39( 5) : 469-478 J Bioch em M ol Biol, 2006, 39( 5) : 469-478u 而目前最新研究证明而目前最新
37、研究证明VEGFR2VEGFR2不仅分布于血管内皮细胞，而且也表不仅分布于血管内皮细胞，而且也表达于包括非小细胞肺癌在内的其它肿瘤细胞，它是肿瘤细胞一个独立达于包括非小细胞肺癌在内的其它肿瘤细胞，它是肿瘤细胞一个独立的恶性表型。它的表达是患者预后差、对放化疗抗拒的一个重要因素。的恶性表型。它的表达是患者预后差、对放化疗抗拒的一个重要因素。 Cancer 2011,71(16):55125521 Cancer 2011,71(16):55125521 研究背景：肿瘤细胞有无研究背景：肿瘤细胞有无VEGFR2VEGFR2的表达？的表达？Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6.
38、DOI 10.1007/s12094-013-1129-7研究背景：肿瘤细胞表达研究背景：肿瘤细胞表达VEGFR2VEGFR2的功能？的功能？Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7u目前有充分的证据表明它主要是通过阻断内皮细胞上目前有充分的证据表明它主要是通过阻断内皮细胞上VEGFR-2(KDR)的酪氨酸激酶磷酸化来发挥抗血管生成作用的酪氨酸激酶磷酸化来发挥抗血管生成作用u使用恩度后细胞总的使用恩度后细胞总的VEGFR-2的表达也减少的表达也减少 研究背景：恩度与研究背景：恩度与VEGFR-2(KDR) VEGF
39、R-2(KDR) Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7恩度阻断肿瘤细胞恩度阻断肿瘤细胞VEGFR-2(KDR)的功能，下调的功能，下调HIF-1a的表达，增加放化疗敏感性。的表达，增加放化疗敏感性。恩度阻断内皮细胞恩度阻断内皮细胞VEGFR-2(KDR)的功能，消除不成熟的血管，减少血管渗漏，改善乏氧，增加放的功能，消除不成熟的血管，减少血管渗漏，改善乏氧，增加放化疗的敏感性。化疗的敏感性。 研究背景：恩度与研究背景：恩度与VEGFR-2(KDR) VEGFR-2(KDR) Clin Transl Oncol.
40、 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7恩度治疗肺癌脑转移瘤患者的机制恩度治疗肺癌脑转移瘤患者的机制Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7试验组试验组放疗加恩度放疗加恩度（7.5mg/m7.5mg/m2 2/d/d）持续滴注持续滴注 主要终点主要终点次要终点事件次要终点事件对照组对照组单纯放疗单纯放疗主要终点主要终点次要终点事件次要终点事件 NSCLCNSCLC脑转移（仅限于脑转移）脑转移（仅限于脑转移） 有明确的神经精神症状有明确的神经精神症状 KPS60KPS60分
41、分 分层因素分层因素 原发灶原发灶VEGFRVEGFR2 2表达表达 组织学类型组织学类型 性别性别 年龄年龄 脑转移个数脑转移个数 原发灶控制与否原发灶控制与否R R评价评价评价评价研究内容和方案研究内容和方案n主要观察指标：两组患者近期疗效（主要观察指标：两组患者近期疗效（CR+PR）n次要观察指标：次要观察指标：总生存时间（os)脑水肿减轻情况内皮抑素持续静脉滴注的安全性原发灶KDR基因扩增和VEGFR2蛋白过表达与疗效的关系Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7治疗方案治疗方案Clin Transl On
42、col. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7组组别别NCR(%)PR(%)SD(%)PD(%)RR(%)单放组406(15)24(60)7(17.5)3(7.5)30(75)联合组408（20)28(70)3(7.5)1(2.5)36(90)联合组与单放组比较2=3.11p=0.07联合组与单放组患者近期疗效比较联合组与单放组患者近期疗效比较Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7020406080100单放组联合组CRPRSDPD(%)dP 0.05 versus
43、c ( t=5.67 ); dP 0.05 versus b ( t=4.9 )注：应用SPSS11.5统计软件进行分析，组间均数比较采用T检验，比较两组间治疗后的水肿变化。 联合组与单放组治疗前后水肿指数比较联合组与单放组治疗前后水肿指数比较Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7VEGFR2VEGFR2表达阳性表达阳性/FISH/FISH阳性亚组阳性亚组联合组与单放组患者近期疗效比较联合组与单放组患者近期疗效比较Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-
44、013-1129-7*VEGFR2表达阳性：联合组与单放组比较2=6.31p=0.012#FISH阳性：联合组与单放组比较2=9.8p=0.002159.6201333.3605847.3708061.117.522.536.87.56.7020406080100单放组整体单放组-单放组-联合组整体联合组-联合组-CRPRSDPD(%)positiveVEGFR2:dP0.05versusc(t=5.8);dP0.05versusb(t=4.17)positiveKDRgene:dP0.05versusc(t=5.64);dP0.05versusb(t=3.15)注：应用SPSS11.5统计软
45、件进行分析，组间均数比较采用T检验，比较两组间治疗后的水肿变化。VEGFR2VEGFR2表达阳性表达阳性/FISH/FISH阳性亚组阳性亚组联合组与单放组治疗前后水肿联合组与单放组治疗前后水肿 指数比较指数比较Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7positiveVEGFR2positiveKDRgene结结 论论n 恩度联合放疗同步治疗肺癌脑转移瘤恩度联合放疗同步治疗肺癌脑转移瘤，疗效显著，能够明显改善脑水肿，疗效显著，能够明显改善脑水肿，提高近期有效率，无明显的并发症和提高近期有效率，无明显的并发症和毒副反应
46、，尤其毒副反应，尤其在VEGFR2VEGFR2蛋白高表达或/ /和KDRKDR基因扩增阳性人群中 。Clin Transl Oncol. 2013 Nov 6. DOI 10.1007/s12094-013-1129-7恩度15mg/m2（2支）每天持续24h静脉泵入，连续7d；在第4天窗口期接受含铂两药方案化疗；21天为1周期。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2014,(1
47、2):1113-1117.d1 d2 d3 d4d14d21传统用法：静滴，d114天，Q21d优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-3d4）, Q21d化疗窗化疗窗第一周期第二周期恩度持续静脉泵临床研究恩度持续静脉泵临床研究 6 6恩度优化剂量持续泵注治疗恩度优化剂量持续泵注治疗晚期晚期NSCLCNSCLC的的探索探索疗效疗效nCRPRSDPDORRDCR总体3411481144.1%67.7%鳞癌16173550.0%68.8%非鳞癌18-75638.9%66.7%一线13164253.8%86.4%疗效分析疗效分析化疗为标准的含铂两药方案化疗为标准的含
48、铂两药方案：非鳞癌非鳞癌:培美曲塞培美曲塞500mg/m2d4+顺铂顺铂25mg/m2d4d6;鳞鳞癌癌:多西他赛多西他赛60mg/m2d4+顺铂顺铂25mg/m2d4d6一线患者疗效更加显著重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.安全性分析安全性分析治疗过程中与恩度相关的主要毒副反应为：2级窦性心动过速1例，2级高血压1例（原有高血压病未遵医嘱服药）；无1例出现出血等严重毒副反应。重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治
49、疗晚期非小细胞肺癌的临床观察重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.恩度持续静脉泵临床研究恩度持续静脉泵临床研究 7 7北京天坛医院北京市神经外科研究所EndostatinStudyforPatientsWithNeurofibromatosisType2(NF2)andNF2-RelatedTumorsClinicalTrials.govIdentifier:NCT02104323恩度单药治疗恩度单药治疗2型神经纤维瘤病型神经纤维瘤病LINA,女女,25岁岁,黑龙江黑龙江 ENDOSTAR
50、in NF2 Therapy -Typical ENDOSTAR in NF2 Therapy -Typical CaseCase 19881988年，右上肢、右下肢、下腹部年，右上肢、右下肢、下腹部可见小块咖啡样斑；可见小块咖啡样斑； 19921992年，右眼斜视并且活动受限，年，右眼斜视并且活动受限，诊断为先天性斜视；诊断为先天性斜视； 20042004年，自觉右耳听力明显下降；年，自觉右耳听力明显下降； 20052005年，右眼睑下垂、右侧轻度面年，右眼睑下垂、右侧轻度面瘫、伴间断四肢抽搐。瘫、伴间断四肢抽搐。NF2NF2：Neurofibromatosistype2，一种常染色体显性遗
