1、.样品标示与包装样本的标签应包括批号、抽取样本的容器编号、抽样数量和抽样目的等信息。 取样后应恢复原包装要求 密封 标示.样品标示与包装样本储存的容器： 应不与抽取的样本发生相互作用，也不允许污染样本。 应根据抽取的药品或相关物料的储存要求，在避光、隔绝空气和防潮的条件下保存样本。 容器需要严封并最好有防盗装置。 液体样本用具有惰性密封垫的螺口盖密封，防止内容物的挥发。 对光敏感的物质应使用棕色玻璃容器或金属箔或深色纸包裹于无色玻璃容器。 顶部空间应减少到最小以减低可能的样本降解。片剂或颗粒等固体药物制剂，可以将药品完全充满容器或者用适当的物质填充剩余的空间.样品标示与包装.样品标示与包装.样
2、品标示与包装 储存样本的容器标示内容： 样本类型、样本名称、标识代码、批号、代码、数量、抽样日期、储存条件、注意事项和容器编号等适当的详细信息。 不同检测项目的样品应分开储存。.取样记录 序列号： 地点/抽样地点： 抽样日期： 抽样人员姓名： 抽样产品名称、规格、剂型（片剂，胶囊等）； 批号： 生产日期： 有效期： 生产企业名称： 抽样单位数(片剂、胶囊剂等)： 样本物理状态/外观的简要描述：.实验管理样品管理实验样品 来样样品 正常样品 临时样品 验证样品 剩余样品.实验管理样品管理 样品接收与储存 风险：不能及时安排检验时，样品的存放条件不合适：如需阴凉存放的样品，放在普通环境，导致样品变
3、质或被污染。 措施：事先了解样品的性质，并根据性质采取相应的存放条件，且存放时间不宜过长。 案例 电导率监测时限 有毒和无毒存在同一存储区 高活性和低活性物质存放在同一区域.试验管理样品管理样品分发 风险：样品分发错误：直接导致结果错误 措施：需认真核对标签，确定无误后发放剩余样品 留样 EHS处理.实验管理留样 新版GMP要求 第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求：（一）应该按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品.实验管理留样（三）成品的留样：1.每批药
4、品均应当有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市场销售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每一批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的储存条件至少保存至药品有效期后一年。7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门
5、，以便在必要时可随时取得留样。.实验管理留样（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不比单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.出稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件储存，必要时还应当适当包装密封。. 实验管理留样样品留样风险点 代表性 留样量 留样样品包装 保存条件 保存时间 定期观察.实验管理留
6、样 样品留样代表性 成品留样每次、每条线、随机取留样。 样品留样量 每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批 准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外），物料的留样量应当至少满足鉴别的需要 留样量不够，无能完成必要的检测需要 需要考虑OOS样品量.实验管理留样 留样样品包装 留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装 风险点 留样包装与实物包装不一致 未采用惰性材料 单层包装 不同检验项目分开.实验管理留样 样品贮存 留样室验证 温度连续监测 提高或降低留样温度（常温放阴凉放常温）.实验管理留样 样品的取用和观察 取用应有指
7、令、记录 定期进行观察.实验管理留样 留样期限 留样应当按照注册批注的贮存条件至少保存至药品有效期后的一年。除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年 原辅料 中间产品 成品.实验管理检验 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验； （ 四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；.实验管理检验风险与控制.实验管理检验风险与控制 实验前确认 实验器
8、材确认 清洁、灭菌效期 试药试剂确认 外观质量 效期 实验条件 温湿度 清洁.实验管理检验风险与控制 实验过程 依法操作 独立复核.实验管理检验风险与控制 色谱法风险 HPLC GC TLC 着重检查 柱（介质）档案 流动相（pH，缓冲液等等） 检测器（波长） 流速 进样量 清洁和再生.实验管理检验风险与控制 红外光谱中的风险 标准品遗失 聚苯乙烯薄膜 过时的标准图库 低质量光谱 “指纹区”扫描 指纹区峰比对差 扫描速度不对 扫描速度不一致.实验管理检验风险与控制 天平 没有记录天平的编号 没有作每天的校正 线性零点加2个点（使用范围内） 砝码遗失 没有定期的校验 天平室设计不合理 气流影响
9、桌子的稳定性.实验管理检验风险与控制 pH计 缓冲液缓冲液的配制没有记录 只进行单点校正？ 缺少批号的记录 温度补偿？.实验管理检验风险与控制 实验记录与数据管理 有效数字的取舍不正确。 原始记录数字抄写错误。 计算错误。 计算时未考虑室温变化对标准溶液浓度的影响。 实验报告 清洁.实验管理OOS/OOE 新版GMP要求 第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。.实验管理OOS/OOE 实验过程偏差 实验结果偏差.实验管理OOS/OOE OOS/OOE调查处理流程 现状 紧急情况处理 偏差可能出现的原因
10、 调查方案 调查过程 方案的扩大调查 调查报告 采取的CAPA CAPA风险评估 影响产品风险评估.实验管理OOS/OOE 实验条件 确定所用设备和原料状态试剂的使用期限生产日期和失效日期 标签上的注意事项失效日期相对湿度光照温度 清洁工作： 实验室/桌子/仪器.实验管理OOS/OOE 实验调查 错误来源操作方法操作不当使用不正确标准品简单的计算错误 错误调查向管理员报告OOS结果管理员和分析员共同讨论讨论测试程序是否正确检查仪器是否正确审核包括OOS结果的全部记录.实验室扩大调查 扩大调查 取样 供应商调查 生产 .实验室扩大调查 复验：用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到的或者制
11、备的新的实验室样品来重复一个实验 复验：如果实验室调查研究是无结论的不能指定OOS或非典型性结果的原因，通常进行的行动程序就是复验 “反复检验至合格”是不可以的 复验必须按照既定的SOP进行 由另一名分析员进行 必须预先确定复验的次数 结果可以取代原先的结果.实验室扩大调查存在争议 重新取样的依据： 样品不具代表性 样品配制差错 样品被全部消耗 如检验和复验均不合格，重新取样的结果不得作为依据.OOS调查文件 调查文件 1.分析人员错误，一定要有确实的证据和支持材料。 2.调查过程和结论应以书面文件保存。 3.书面文件包括每步调查的过程。 4.最终的评价、结论和更正措施应与调查报告一起放在中心
12、文件保存。 调查时间在20个工作日内.持续稳定性试验 第三节 持续稳定性考察 第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 第二百三十二条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续
13、稳定性考察的设备（尤其是屋内定向试验或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。.持续稳定性试验 第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品的有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物化学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的 中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。.持续
14、稳定性试验 第二百三十五条 考察批次和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。 第二百三十六条 某些情况下持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。 第二百三十七条 关键人员，尤其是质量授权人，应当了解持续性稳定考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。.持续
15、稳定性试验 第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。 第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告.持续稳定性风险与控制 稳定性风险点 实验设备及温度记录 控制的温度/湿度记录 样品包装 实验项目：是否与法定标准一致 方法验证没有？ 稳定性指示性方法 与方案的差别 时间点缺少 不适当的时间点 数据评估.持续稳定性试验 用于持续稳定性考察的设
16、备：尤其稳定性试验箱要经过确认和维护，确保能持续提供试验要求的条件，并有连续监控数据记录和应急措施。 储存条件：应当采用与药品标示贮存条件相对应的 中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件。.持续稳定性试验稳定性留样的选择：上市产品：加速、长期考察批次数和检验频次：通常情况下，每种规格、每种包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次。应当能够获得足够多的数据，以供趋势分析。考察时间应该涵盖所有预期的有效期，中间取样点的设置主要考虑药品稳定性和剂型特点重大变更或生产和包装有重大偏差的药品当列入稳定性考察重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察。.稳定性试验方法药物稳定性考察，要采用专属
17、性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其它变化所产生的产物）的检验方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性通常与成品质量标准所包含的项目一致，并参考中国药典同剂型药品重点考察项目。.应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，及时撰写总结报告并保存，定期审核总结报告。对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查，对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势及时采取措施，当考虑到可能对已上市药品造成影响时，应当实施召回。.OOT通常，OOT稳定性数据是指在给定的典型分析和取样变化，随时间真长变化情况下，产生的在质量规格限度内，但是超过预期的期望的一
18、个结果或一系列结果（比如稳定性讲解产物的增加）.如何设置警戒限度：SOP应该指定科学合理的方法，用相关的限度来对稳定性实验属性，如含量和讲解产物等，规定每种OOT警戒的鉴定程序。一旦指定了方法，OOT应该包含以下潜在的内容：数据要求负责设定限度的人员用来测定每种OOT警戒的方法对于新产品，可以得到的稳定性的数据有限，既定产品的通常有足够的历史数据。确定OOT结果的方法可以根据OOT警戒类型不同而有所不同。理想地认为，应该指定每一种OOT测定方法。.OOT 限度的制定方法 根据历史数据（最近的批，不足批的取全部历史数据，至少三批，最初可以用三批工艺确认批的稳定性数据） 含量计算公式： 限度单位时
19、间变化量的平均值单位时间变化量的样本标准偏差. 说明： 值得选择根据产品的性质、检验项目、数据的多少、产品的度时决定（应在2.006.00）； 杂质含量检查的历史数据中有检验结果在定量限以下时，按报告限计算； 杂质检查中，杂质个数变化作OOT处理； 溶出度用平均溶出量计算OOT限度，如果历史数据均通过溶出度第一阶段检查，出现的未通过第一阶段而通过第二阶段检查的结果时，认为属于OOT未果。.OOT OOT限度的重新制定： 当有新的稳定性数据时（指完整的一个实验周期的数据），稳定性负责人应结合新的数据重新制定OOT限度； 当发现有较多的没有找到根本原因的OOT时，稳定性负责人可以调整计算公式中的K
20、值重新制定OOT限度； 当检验方法发生改变时，应该评估方法变化带来的影响，如有必要，应该对结果进行校正或重新制定OOT限度； OOT限度重新制定后，要报QC经理和QA经理审核，此后应按新的 限度来确定OOT结果。.检验方法验证 新版GMP要求（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1采用新的检验方法；2检验方法需要变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他方法标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认、，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，对顶所用方法、仪器和设备，检验操作规程的美容应当与
21、经确认或验证的检验方法一致；.检验方法一致 生物学常用检测方法 理化分析方法： 含量 杂质 生物学测定方法： 酶反应实验 结合实验 细胞测定实验 动物实验.检验方法验证与确认 确认 使用药典的分析方法不要求验证这些方法发准确度和可靠性，主要验证实在实际应用条件的适应性。确保你的产品可以使用文献方法文件。.检验方法验证 应该验证什么？ 原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。 鉴别（分光光度、色谱、化学反应等） 杂质的定量试验 杂质限度控制试验 药品中的活性成分和药用主要的定量试验 方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。.检验方法验证理化分析方法.专属性
22、 通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 1、鉴别反应 确认含杯分析物的供试样品呈反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。.专属性2、杂质检查（有关物质、重金属、有机溶剂等）在杂质可获得的情况下，可向供试样品中加入一定量的杂质在杂质或降解产物不能获得的情况下，可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试样品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应该考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二级管阵列
23、检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。.专属性 3、含量测定 在杂质可获得情况下，对于主成分含量测定可在供试品种加入杂质或辅料，考察测定结果是否干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法测定的结果。 也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。 必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。.线性 涉及定量测定的项目，均需要验证线性。 应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经密度稀释，或分
24、别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测定物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。.范围 范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可采用符合要求的原料配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。 范围通常用于分析分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到测定的检测项目均需要对范围进行验证。 范围应该根据剂型或检测项目的要求确定。.范围 1含量测定 应为测试浓度的80%100% 2、制剂含量均匀度 应为测试浓度的70%130%。根据剂型特点，必要时范围可适当放宽。 3、溶出度或稀释度 溶出度：范
25、围为限度的20%；如规定限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%. 稀释度：如规定限度范围为，从1小时后为20%至24小时后为90%，则验证范围为0110%。.范围 4、杂质 范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的20%。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。 ICH要求杂质范围的扩展为定量限到每种杂质规定限度的120%，或杂质规定限度的50%到120%。.准确度 原料药 1、可用已知浓度的对照品或符合要求的原料药进行测定； 2、用本方法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。.准确度 制剂 1、
26、用含已知量的被测物质的各组分混合物进行测定； 2、如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定（加样回收试验法）； 3、用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。.准确度 杂质 1、往样品中加入已知量的杂质进行测定； 2若不肯能得到某种杂质或降解产物，可把此方法的分析结果与另一已验证的或药典的分析法获得的结果进行比较。.准确度 通产采用回收率的实验可分为： 1、空白回收（制剂空白） 2、加样回收（适用于：中药材，复方制剂等）.准确度 加样回收的试验方法： 同一样品，制备三个浓度的供试品，每个浓度分别制备三份供试样液，例如：取相同样品量9份（一般为样品取样量的一
27、半），设计三个浓度，高浓度可分别选0.5:1和1.5:1的比例，加入对照品的量要适当，保证供试样品溶液的浓度或量在考察线性范围内。准确度可以报告为样品中已知加入被测成分含量的百分回收率，或平均值与接受的真值之间的偏差，同时包括置信区间。.准确度 准确度的接受标准： 含量和溶出： 各浓度下的平均回收率应在98.0102.0%之间，9个回收率数据的RSD应不大于2.0%。 中药一般应满足以下规定：回收率计算值在95-105%范围，RSD薄层扫描法5%。.准确度 准确度的接受标准： 杂质：.检测性 该验证指标的意义在于考察方法是否具有灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法有足够的检测限，以保证检出需控制额杂质。 1直观法 通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小或最低浓度来建立。可以用于非仪器分析方法，也可以用于仪器分析方法。 2、信噪比法
