1、小细胞肺癌综合治疗小细胞肺癌综合治疗 2013-10概述肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康从生物学行为的角度可将其分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）近年来对NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC 的进展较为滞后。小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLCSCLC）在肺癌中所占的比例约）在肺癌中所占的比例约2025%2025%，近年来在女性肺癌中有增加的趋势。近年来在女性肺癌中有增加的趋势。9090以上以上SCLCSCLC在就诊时已有胸内或远处转移，在确诊时在就诊时已有胸内或远处转移，在确诊时11114747有骨髓转移、有骨髓转移、14145151有脑转移。此外，
2、尚有有脑转移。此外，尚有潜在性血行及淋巴道微转移灶。潜在性血行及淋巴道微转移灶。28%28%的的SCLCSCLC合并合并NSCLCNSCLC。在确诊后。在确诊后, , 患者的平均生存时间患者的平均生存时间(MST)(MST)只有只有8 8到到9 9个月个月。概述 1.SCLC肿瘤肿瘤倍增时间短、生长迅速、恶性程度高、倍增时间短、生长迅速、恶性程度高、转移快，预后极差，但对化疗和放疗最敏感。转移快，预后极差，但对化疗和放疗最敏感。现在被公现在被公认是一种全身性疾病。认是一种全身性疾病。 2.具有神经内分泌的功能，神经内分泌细胞具有神经内分泌的功能，神经内分泌细胞（Kulchisky)位于支气管上
3、皮表面基底部，其胞浆内含位于支气管上皮表面基底部，其胞浆内含有神经内分泌颗粒有神经内分泌颗粒, 能合成和分泌多种激素、生物活性能合成和分泌多种激素、生物活性肽、蛋白及酶类。肽、蛋白及酶类。小细胞肺癌的特点病理病理l癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞，分癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞，分裂像多见，人为地受挤压现象明显。裂像多见，人为地受挤压现象明显。分三个亚型：分三个亚型：1.燕麦细胞型（淋巴细胞样）占燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15%，治疗较，治疗较 敏感敏感2.中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞) 占占70%3.混合细胞型混合细胞型 占占15%病理
4、病理l治疗后复发的患者中约治疗后复发的患者中约35%转型，成为转型，成为NSCLC或混有或混有NSCLC成分的肿瘤，耐药性显成分的肿瘤，耐药性显著提高，化疗方案也应改变著提高，化疗方案也应改变lSCLC的亚型和治疗预后有关，燕麦细胞癌对的亚型和治疗预后有关，燕麦细胞癌对化放疗效果很好，而混有大细胞或鳞、腺癌细化放疗效果很好，而混有大细胞或鳞、腺癌细胞的效果差胞的效果差分期分期 局限期（局限期（LD-SCLC）：病变局限于一侧胸腔，但包括）：病变局限于一侧胸腔，但包括（1）有或无同侧或对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移。）有或无同侧或对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移。（2）同侧胸腔积液，左喉返神经受累和上腔静
5、脉阻塞。）同侧胸腔积液，左喉返神经受累和上腔静脉阻塞。广泛期（广泛期（ED-SCLC）：病变超过局限期范围，包括心）：病变超过局限期范围，包括心包积液和双肺间质受累。包积液和双肺间质受累。转移途径转移途径直接蔓延直接蔓延 10-15%淋巴转移淋巴转移 85%血行转移血行转移 75-80% 脑转移脑转移 50-80%骨转移骨转移 40-50%肾上腺转移肾上腺转移 35-40%心脏转移心脏转移 15-35%肺癌的肺外表现肺癌的肺外表现(1)(1)一般情况一般情况 食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降内分泌内分泌 l异位甲状旁腺素分泌异位甲状旁腺素分泌- -高血钙（多
6、见于上皮细胞癌）高血钙（多见于上皮细胞癌）l异位异位 ACTHACTH分泌分泌- - 柯兴氏综合征（多见于小细胞癌）柯兴氏综合征（多见于小细胞癌）l抗利尿激素分泌抗利尿激素分泌- -低血钠（多见小细胞癌）低血钠（多见小细胞癌）肺癌的肺外表现肺癌的肺外表现(2)(2)骨骼系统骨骼系统 杵状指、肥大性骨关节病杵状指、肥大性骨关节病 神经肌肉神经肌肉 癌性肌无力（癌性肌无力（Eaton-Lambert)Eaton-Lambert) 周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩血液系统血液系统 贫血、粒细胞增多症。贫血、粒细胞增多症。凝血系统凝血系统 血栓性脉管炎、静脉血栓
7、、非细菌性心内血栓性脉管炎、静脉血栓、非细菌性心内 膜炎、膜炎、DICDIC等。等。皮肤皮肤 皮肌炎、硬皮病。皮肌炎、硬皮病。肾脏肾脏 肾病综合征、肾小球肾炎。肾病综合征、肾小球肾炎。NSE对小细胞肺癌的诊断意义对小细胞肺癌的诊断意义神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种很有价值的分子）是一种很有价值的分子生物学标志物，它可以作为生物学标志物，它可以作为: 肺癌和儿童神经母细胞瘤肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。的肿瘤标志物。其意义其意义 1 小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断；小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断； 2 监测病情、治疗反应及复发。监测病情、治疗反应及复发。
8、正常人血清中正常人血清中NSE水平为水平为5-15ng/ml, SCLC具有神经内具有神经内分泌功能分泌功能,血清中血清中NSE活性可以明显增高活性可以明显增高,25ng/ml。 阳性率可高达阳性率可高达90%以上以上,而而NSCLC仅为仅为12%。2011年年NCCN治疗指南治疗指南 N0 化疗 纵隔镜或纵隔分期阴性肺叶切除纵隔清扫纵隔镜或纵隔分期阴性肺叶切除纵隔清扫 N化放化放临床分期临床分期T1-T2N0 纵隔镜或纵隔分期阳性一般情况好同步化放纵隔镜或纵隔分期阳性一般情况好同步化放一般情况差化一般情况差化放疗放疗 一般情况好同步化放一般情况好同步化放局限期局限期T1-T2N0 一般情况差
9、化一般情况差化放疗放疗 2011年年NCCN指南指南l超分割放疗：超分割放疗：1.5Gy/次，次，BID，总量，总量45Gy，或常规放，或常规放疗疗60-70/30-35次。次。l放疗应从化疗第放疗应从化疗第1或或2周期开始。周期开始。l正常组织限量：正常组织限量： 超分割治疗情况下，脊髓最大量超分割治疗情况下，脊髓最大量41Gy,常规分割，常规分割，最大量最大量50Gy. 双肺双肺V20应应40%，全肺平均剂量应，全肺平均剂量应20% 食管平均剂量食管平均剂量34Gy. 心脏剂量心脏剂量:60Gy 1/3、 45Gy2/3、40Gy100% 2011年年NCCN指南指南PCI: 全脑照射,颅
10、骨外1Cm,剂量25Gy/10次或30Gy/15次.化疗： EP CE方案 4-6周期 化疗SCLC对于化疗有高度的反应性，有较多的化疗药物能提高缓解率，如足叶乙甙（VP-16）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、卡铂（CBP）及异环磷酰胺（IFO）等，其单药的缓解率约为6077，还有环已亚硝脲（CCNU）、顺铂（DDP）、长春碱酰胺（VDS）、表阿霉素（EPI）、CPT-11等亦均被认为对SCLC有效，使其化疗有新的发展，缓解率提高到5090%国内几种比较有效的治疗方案：手术在手术在L-SCLC治疗中的地位治疗中的地位l19601960年代前手术是年代前手术是L-SCLCL-SCLC主要治疗手段主要
11、治疗手段l1960-19701960-1970年代手术年代手术, , 不规范的化放疗不规范的化放疗l1980-19901980-1990年代后化放疗综合性治疗成为年代后化放疗综合性治疗成为 L-SCLC治疗的最基本方法治疗的最基本方法l20002000年后同步化放疗为主年后同步化放疗为主手术治疗手术治疗手术适应征手术适应征T1-2N0M0放化疗后肿瘤残存放化疗后肿瘤残存放化疗综合治疗后局部复发放化疗综合治疗后局部复发放射治疗放射治疗l放射部位放射部位 l照射野的设计照射野的设计l照射剂量照射剂量l化放疗的次序和时间化放疗的次序和时间l脑预防性照射脑预防性照射放射部位放射部位 原发灶原发灶同侧肺
12、门同侧肺门纵隔淋巴引流区纵隔淋巴引流区锁骨上淋巴引流区锁骨上淋巴引流区照射野的设计照射野的设计大野照射大野照射-化疗前肿瘤体积化疗前肿瘤体积小野照射小野照射- 化疗后肿瘤体积化疗后肿瘤体积 照射野大小与局部复发（照射野大小与局部复发（PR和和SD） 例数例数 局部复发局部复发 大野大野 93 32% 小野小野 98 28%化放疗的次序和时间化放疗的次序和时间序贯法序贯法 优点优点: 减少同时治疗所产生的减少同时治疗所产生的严重毒性反应严重毒性反应 缺点：治疗强度降低，肿瘤复缺点：治疗强度降低，肿瘤复发的可能性增加发的可能性增加化放疗的次序和时间化放疗的次序和时间 同步法同步法 优点优点: 缩短
13、整个治疗时间缩短整个治疗时间,在短时间在短时间 内获得较大强度的治疗并对内获得较大强度的治疗并对 微小转移灶提供早期治疗微小转移灶提供早期治疗 缺点：缺点： 毒性反应大毒性反应大结论结论Walter and Hiroko认为以认为以CE或或EP方案为方案为主化放疗同时进行是目前治疗局限期小细主化放疗同时进行是目前治疗局限期小细胞肺癌的标准治疗胞肺癌的标准治疗Turrisi认为认为EP方案化疗同时加速超分割放方案化疗同时加速超分割放疗应作为局限期小细胞肺癌的常规治疗疗应作为局限期小细胞肺癌的常规治疗L-SCLC治疗治疗局限期局限期SCLC化放同步综合治疗，放疗和化疗同时进行化放同步综合治疗，放疗
14、和化疗同时进行一线化疗一线化疗PDD+VP16 4-6周期，持续化疗无明显好处周期，持续化疗无明显好处放疗：放疗：45GY/3周或周或60GY/6周周放疗应在化疗放疗应在化疗1-2个周期时同步参与个周期时同步参与放射野可按化疗后体积，但最佳布野范围尚未确定放射野可按化疗后体积，但最佳布野范围尚未确定CR病人应行病人应行PCI早期病人（早期病人（T1-2N0M0）应手术治疗）应手术治疗广泛期的放疗广泛期的放疗 1996-2002年年 185例广泛期例广泛期 化疗化疗+放疗组放疗组 142例例 单纯化疗单纯化疗 组组 32例例 1年生存年生存 % 2年生存年生存% 中位期中位期综合组综合组 52.
15、8 19.7 11月月单化组单化组 28.9 7.8 6 月月预防性脑照射预防性脑照射脑转移发生率脑转移发生率 初诊时初诊时 10-14% 死亡时确诊死亡时确诊 33-42% 尸检发现尸检发现 50% 生存生存2年者年者 50-80%预防性照射目的预防性照射目的 降低脑转移率，提高生存率降低脑转移率，提高生存率脑预防照射脑预防照射 2007年年ASCO年会上年会上B.Slotman(EORTC)作作了报告了报告,对对ED-SCLC治疗后缓解的患者进行预防性治疗后缓解的患者进行预防性脑照射随机研究脑照射随机研究, 286例患者的结果例患者的结果 PCI显著减少了脑转移率显著减少了脑转移率, P=
16、0.0001,HR=0.27, 1年累积发生脑转移年累积发生脑转移PCI组为组为14.6%,对照组对照组40.4%,而且显著延长了而且显著延长了PFS,P=0,0218. 1年生存率分别为年生存率分别为27.1%和和13.3% 已发表在 N Engl J Med. 2007 Aug16;357(7):664-72生物缓解调解剂（BRM）为SCLC提供了一种新的治疗手段，如小剂量干扰素（2106单位）每周3次间歇疗法，转移因子、左旋咪唑、集落刺激因子（CSF）在肺癌的治疗中都能增加机体对化疗、放疗的耐受性，提高疗效。免疫及基因治疗祖国医学有许多单方，配方在肺癌的治疗中可以与西药治疗协同作用，减少
17、患者对放疗、化疗的反应，提高机体抗病能力，在巩固疗效，促进、恢复机体功能中起到辅助作用。中医药治疗中医药治疗 化疗每月1次，放疗穿插其中。SCLC患者恶性程度高，其自发病开始即表现全身播散倾向，先行采用化疗，有利于杀灭肿瘤区域以外的微小转移灶，防止或减少肿瘤发生耐化疗克隆，增加化疗敏感性。更重要的是能最大限度地使瘤体缩小，临床期别降低，有利于放疗时尽可能保存周围组织。结论结论 另外，一段时间放疗后，瘤体局部血管完全闭塞，纤维细胞增生，血运减少，不利于化疗。由于SCLC对化疗敏感，化疗目前在其治疗后，瘤体往往迅速缩小，随后进行放疗，提高胸内肿瘤局部控制率，以后再行数个周期的化疗以巩固疗效，可大大提高其5年生存率。所以在SCLC中采用三明治式疗法，不失为一种较为合理有效的方法。结论结论l局限期（局限期（LD）SCLC最有效地治疗方案是最有效地治疗方案是EP（顺铂（顺铂+VP16）同步脑放疗（同步脑放疗（TRT）。广泛期（）。广泛期（ED）SCLC 方案方案IP（依立替（依立替康康+顺铂）优于顺铂）优于PE。手术亦能延长。手术亦能延长SCLC患者的生存期和存患者的生存期和存活率。活率。l3D放疗可提高剂量，提高局部控制放疗可提高剂量，提高局部控制l脑转移脑转移 全脑照射全脑照射+X-刀或全脑照射刀或全脑照射+化疗化疗 谢谢 谢谢
