1、白血病化疗后血小板减少的治疗1.目录 白血病化疗后血小板减少的危害及发生原因 白血病化疗后血小板减少的治疗现状及不足 TPO用于白血病化疗后血小板减少的临床疗效和安全性2.据调查，目前国内患肿瘤的人数逐年增长，每年新增各种肿瘤患者约有数百万人，其中70%-80%是晚期肿瘤患者，化疗是这些患者的主要治疗手段。通常80%-90%的化疗患者会出现白细胞降低。国外数据显示，全球每年由化疗药物所致血小板减 少 患 者 达300000。20%-30%的患者会出现明显的血小板减少。国外数据显示，全球每年化疗所致血小板减少患者达30万1,21. 欧阳锡林等. 中国输血杂志. 2010. 23 (4) 319-
2、321.2. Kaushansky K. Hematol Oncol Clin North Am. 1996, 10(2)431-55.3.COX回顾性分析85例新诊断的AML或MDS患者,评估血小板计数对化疗结果的影响。化疗21天时，血小板30,000与30,000患者的缓解率。结果显示，血小板30,000组有更多的患者获得CR。血小板减少影响化疗缓解率X Chen et al. Leukeia. 2015.4.统计19872006年196例急性白血病患者死亡原因，在确诊后的各个阶段，颅内出血是第一死亡原因，其中65.1%有严重血小板减少症。颅内出血死亡患者中有严重血小板减少症（PLT 20
3、 x109/l ）65.1%严重血小板减少症血小板减少为主因导致的颅内出血是急性白血病患者的第一死亡原因33. 郝建萍等. 新疆医科大学学报. 2008,31(10)1450-15.原（始）巨核细胞髓细胞样干细胞巨核细胞血小板前体血小板血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸变甚至过度凋亡。化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞增殖。化疗药物导致的巨核细胞凋亡是患者骨髓抑制后血小板减少的关键机制8,98. Zeuner A, et al. Cancer Res. 2007,67(10)4767-739. Osada M et al. Exp Hematol. 1999, 27(1)131-8.6.化疗
4、后血小板减少带来的临床难题及理想治疗 推迟化疗，降低化疗剂量 增加颅内出血高死亡风险 化疗药物的心肌毒性明显，任何治疗应避免雪上加霜促进血小板促进血小板生成的同时生成的同时，不能诱发，不能诱发白血病增殖白血病增殖疗效确切，疗效确切，起效迅速起效迅速针对机制，对针对机制，对抗巨核细胞凋抗巨核细胞凋亡亡耐受良好耐受良好，在心肌，在心肌方面避免毒性叠加方面避免毒性叠加4 Shaikh AS, et al. BMJ Open. 2013, 3(11):e003663. 3 黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990.1 郝建萍等. 新疆医科大学学报. 2008,31(10)14
5、50-12 Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;191137-46.7.宋丽楠. 现在肿瘤医学. 2007. 15.(2):281-283.直接补充血小板促进巨核细胞和血小板生成rhTPO（特比澳）-雷米斯汀中国未上市-艾曲泊帕中国未上市-IL-11- 血小板输注白血病化疗后血小板减少的治疗选择8.Before After 补充血小板血小板输注促进巨核细胞的生成和血小板的生成促血小板生长因子：rhTPO、IL-11、艾曲波帕，雷米斯汀艾曲波帕，雷米斯汀2008年FDA批准血小板生成素受体非肽激动剂做为孤儿药上市 由过去的只能紧急的对症处理转变到针对机制促进巨核细胞
6、和血小板的生成对抗巨核细胞的凋亡：化疗后血小板减少在治疗观念上的变迁1010. 童荣生等. 中国药房.2010.21(17)1611-15.9.化疗后患者预防性血小板输注指征外周血Plt38）、感染、脾抗或服用影响血小板功能的药物时，可适当放宽输注指征，并应增加血小板输注量。u 临床上还需要结合患者的下列情况：1) 一般情况2) 化疗前血小板基值3) 既往出血史4) 放化疗治疗情况5) 有无骨髓转移6) 是否存在血小板功能异常化疗后血小板减少的血小板输注指征11. 欧阳锡林等. 中国输血杂志. 2010. 23 (4) 319-321.10.治疗性血小板输注后出血等级评估在SPRINT研究中，
7、对186例活动性出血患者给予治疗性血小板输注，并对输注前后出血等级进行评估。结果显示，79%的患者输注血小板并未降低出血等级（69%出血等级并没有降低，10%等级增加）。SPRINT研究显示79%的患者输注血小板并未降低出血等级1212. 王芳等. 内科急危重症杂志. 2008, 14(2) 109-12.11.长期以来，血小板输注一直是严重血小板减少的标准治疗方法，其对骨髓抑制性化疗所致的一过性血小板减少疗效肯定。但血小板输注带来的不良反应限制了其临床应用。临床实践中需平衡治疗的风险与获益。补充血小板预防出血输血反应感染诱发自身抗血小板抗体保存时间短来源紧张费用较高-在任何情况下，血小板输注
8、都必须对可能的临床获益与风险进行权衡1313. 黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990.12.Kaushansky, blood 1995 86: 419-431 TPOTPO是系特异性促血小板生长因子13.研究纳入标准男女不限，年龄18-75岁美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能分级2 级；在前一次化疗周期内，血小板计数最低值 75109/L；临床需继续接受至少2 个周期以上的相同化疗方案，剂量调整为10；在前一次化疗后已获得适当的血液学恢复，但血小板计数恢复后的最高值 400109/L 主要排除标准血清转氨酶和胆红素大于正常值上限的1.5倍；肌酐大于1.5 mg/
9、dL；严重心肺功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女；有血栓病史者。 非随机自身对照试验试验组在化疗后624 h 内，皮下注射rhTPO 1g/kg，每日1 次，疗程14 d对照组未使用任何血小板生成因子，仅出现重度血小板减少时给予血小板输注。 随机开放对照试验：试验组于化疗后72h 皮下注射rhTPO 1g/kg，每日1 次14 d；血小板 20109/L ，予血小板输注。对照组未使用任何血小板生成因子，当血小板 20109/L ，予血小板输注。 共收集到7 篇已发表的有关rhTPO治疗血液肿瘤化疗后血小板减少的随机对照及半随机对照研究，均为中文文献，无相关的系统评价。6 项研究Jadad 改良法评分
10、3 分，其中1 篇2为随机交叉对照研究，5 篇37为自身对照研究。1 项研究8Jadad 改良法评分3分，为多中心、随机开放、对照研究，描述了基线相似性，未使用盲法。Meta分析评估rhTPO治疗血液肿瘤化疗后血小板减少1313. 黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990.14.评价指标试验组（例）对照组（例）试验组与对照组相比的统计学差异血小板计数241180用rhTOP前 WMD=1.06， 95% CI （0.08，2.20），P0.05用rhTOP后WMD=67.19， 95% CI （32.1，101.58） P0.01血小板50109/L的持续天数1821
11、21WMD=-3.35， 95% CI （-4.51，-2.18）， P0.01血小板恢复到100 109/L的天数140140WMD=-2.97， 95% CI （-4.63，-1.23）， P0.01血小板输注量231170WMD=-2.58， 95% CI （-4.92，-0.24）， P0.01特比澳能够增加血小板计数，加快血小板的恢复速度并减少血小板输注量1313. 黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990.15.特比澳确保化疗周期血小板处于安全水平用药后5天起效,14天达高峰,作用持续28天.用药周期PLT中位最低值中位最低值20.8x1020.8x109
12、 9/L/L，安全水平以上，减少血小板输注减少血小板输注P=0.033血小板血小板x109/L用药用药周期周期对照对照周期周期最高值226.9144.9最低值20.816.3赵永强等。中国新药杂志 2004，13（4）P555-55916.恢复所需天数PLT30*109/L持续时间缩短缩短3 3天天较对照组缩短较对照组缩短32%32%恢复到PLT50*109/L需要天数缩短缩短4 4天天较对照组缩短较对照组缩短29%29%P0.01P0.01P0.01P0.01特比澳显著缩短血小板低于30、50 x109/L时间，降低出血风险沈志祥等。中华血液学杂志2010年3月第31卷第3期17.与IL-1
13、1相比，特比澳显著缩短血小板减少持续时间，促进血小板恢复156.3 68.5109/L23.36.5109/L26.78.4109/LP 0.01P 0.055.21.37.11.512.43.617.83.314.24.520.54.6P 0.05P 0.05P 100 x109/L 停药。结果显示，与IL-11相比，rhTPO显著缩短血小板减少时间，促进血小板恢复。鲁惠敏等.中国临床药理学杂志.2011, 27(2) 86-8818.特比澳治疗白血病化疗CIT的MMRM分析研究研究背景（采用TPO注册临床原始病例数据） N=73例, 急性白血病患者（CR）。 自身对照，多中心。均接受方案和
14、剂量相同的2个周期化疗。 第1个周期作对照，第2个周期化疗结束后624h皮下注射rhTPO 1.0g/kg/d，连续用药最长14d 结果（配对t-检验）：白血病患者化疗后给予特比澳，可减少血小板降低程度和持续时间，促进血小板恢复，减少血小板输注。 因入组病例数仅73例，该结果是否适用于大样本的白血病化疗所致的血小板减少症尚存疑问MMRM课题研究单位：北美华人临床试验协会19.MMRM简介MMRM(Mixed effect Model Repeat Measurement)：重复测量混合效应模型，是2001年提出的一个新的统计分析方式将分组、病例的随机入组及缺失数据3个因素对结果的影响考虑入统计
15、分析中，是很可靠、精准的统计分析方法对较小样本的原始数据进行MMRM后，其统计结果即可认为同样适用于大样本MMRM为FDA和EMA新药审批认可的统计模型之一用MMRM获得的结果文章被对统计模型要求高的高影响因子杂志广泛接受，如2014年JAMA杂志即发表了应用该模型进行分析的研究结果20.结果：特比澳治疗白血病化疗CIT的MMRM分析自治疗第7天后，各个时间点的总体平均血小板计数，rhTPO治疗组较对照组升高38.26109/L（29.46, 47.06）, p0.0001初步结论：完全缓解的白血病患者化疗后给予特比澳，可有效提高血小板计数，改善化疗诱导的血小板减少症，该结果适用于大样本人群。
16、21.TPO疗效小结 Meta研究显示TPO用药5天，血小板可恢复至50 x10*9/L；显著缩短血小板低于30、50 x10*9/L时间，降低出血风险；确保化疗周期血小板处于安全水平 与白介素-11相比 ，TPO可显著缩短血小板减少的持续时间，促进血小板恢复； MMRM研究表明，TPO治疗白血病CIT的疗效在大样本人群中也适用22.安全性评价：TPO不影响白血病细胞增殖Tohru Murayama, et al Leukemia Research 22 (1998) 557560评估G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、M-CSF巨噬细胞集落刺激因子
17、）以及TPO对AML患者细胞增殖的影响。结果显示，TPO不影响AML患者细胞增殖。在对细胞系的影响中，仅对MO7E细胞系（巨核细胞系）有剂量相关性影响。MO7EML-1HL-60THP-1U-93723.Cohort研究分析2010-2012年间，190例血液恶性肿瘤患者接受环蒽类化疗药物对心肌的毒性作用，结果显示随着时间延长，心肌毒性事件发生率增加。血液恶性肿瘤分类心功能不全1个月内N(%)1年内N(%)P值OR（95% CI）急性淋巴细胞白血病(n=70)3(4)12(17)0.0041.3(1.0-1.8)急性髓性白血病(n=12)5(42)9(75)0.0912.3(1.1-4.7)霍
18、奇金淋巴瘤(n=12)3(25)2(17)0.0450.1(1.0-0.6)非霍奇金淋巴瘤(n=7)2(28)2(28)1.0004.0(0.1-136.9)白血病治疗中的隐患：化疗导致的心肌毒性事件1515. Shaikh AS, et al. BMJ Open. 2013, 3(11):e003663. 24.心动过速血管扩张心悸晕厥心房扑动/颤动其中心动过速和心悸提示与安慰剂相比存在显著差异。白介素-11在说明书中提及心脏不良事件Oprelvekin (Neumega, IL-11)25.与白介素-11相比,TPO无心毒性表现特比澳组（3例）： 发热2例（5.7%） 肌肉关节痛1例（2.
19、9%） 头痛1例（2.9%）对照组（22例）： 发热5例（13.5%） 水肿6例（16.2%） 心律失常7例（18.9%） 结膜充血5例（13.5%） 肌肉关节痛4例（10.8%） 头痛2例（5.4%）一项非随机、平行对照研究，72例化疗后PLT75109/L的患者分为特比澳组（15000 U/d，皮下注射，n=35）和对照组rhIL-11（3mg/d，皮下注射，n=37）治疗，至血小板绝对值升高50109/L或血小板值100109/L。11.4%78.4%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%特比澳（特比澳（n=35)n=35)IL
20、-11(n=37)IL-11(n=37)P0001戴晓芳等.中华肿瘤杂志.2008,30(8)：623-526.动物实验显示：TPO可减少化疗所致的心肌细胞凋亡*#*P0.001，与对照组比较#P=0.019，与多柔比星组比较DOX组与对照组比较；心肌细胞凋亡数目增加；TPO预处理后，与DOX组比较；细胞凋亡数目显著降低； Li K, et al. Circulation. 2006, 113(18):2211-20. 27.安全性应用rhTPO 最可能的副作用就是发生血栓事件。本系统评价所纳入的临床试验均未发现这种副作用。各临床试验中不良反应均少而轻微。应用rhTPO 治疗成人血液肿瘤化疗后
21、血小板减少具有较好的安全性。TPO的安全性小结黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990.28. TPO能够对抗巨核细胞的凋亡，全程调节血小板生成TPO不引发白血病增殖 TPO耐受良好，甚至对心肌有保护作用预防出血减少血小板输注维持化疗剂量强度TPO是治疗白血病化疗后血小板减少的理想用药Debra Prow. Psychiatric Times. 1998. 1. 1-14.黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990. Tohru Murayama, et al Leukemia Research 22 (1998) 557560Li K, et
22、 al. Circulation. 2006, 113(18):2211-20. 29. 化疗后6h-3天内（或血小板30X109/L ）开始使用 剂量：15000U/支天 X 14天，血小板100109 /L时停药*如患者体重70kg，建议加倍剂量，否则剂量不足，影响疗效TPO治疗方案推荐王理扬等.四川医学.2011,32(1) 45-47鲁惠敏等.中国临床药理学杂志.2011, 27(2) 86-88李骏等.中国肺癌杂志.2009, 12(6) 659-660黄琳. 中国药房. 2011. 22.(42):3987-3990.30.总结血小板减少影响化疗的缓解率；血小板减少所致颅内出血是急性白血病死亡的第一原因；特比澳可以抑制化疗导致的巨核细胞凋亡；血小板来源紧张，且输注血小板并不能降低出血等级，Meta分析显示：特比澳可显著缩短白血病化疗后血小板减少的持续时间、降低出血风险；MMRM模型研究显示：特比澳可有效提高血小板计数，改善化疗诱导的血小板减少症，该结果同样适用于大样本人群。31.32.
