1、狼疮肾炎研究和治疗的进展狼疮肾炎研究和治疗的进展赵明辉赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾内科北京大学第一医院肾内科内容内容v狼疮肾炎的发病机理的探索v狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的发病机制v肾小球免疫复合物沉积的机理nANA及其免疫复合物n其它致病性的自身抗体？靶抗原？v补体及补体相关蛋白v新病理类型的意义Innate immunityAcquired immunity狼疮肾炎的自身抗体狼疮肾炎的自身抗体v多种自身抗体v抗DNA抗体起主导作用n循环免疫复合物n原位免疫复合物v临床现象n部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性n抗DNA抗体阳性不一定有肾损害问题：是否存在针对肾小
2、球固有细胞的自身抗体？问题：是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？v98%狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体n靶抗原存在于 HMC细胞膜上n结合为抗原抗体反应n与抗DNA抗体的关系？Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清偶联DNA的亲和层析柱LN患者血清去除抗去除抗DNA抗体的血清抗体的血清Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44亲和层析的亲和层析的抗抗DNA抗体抗体v识别多种靶抗原v靶
3、抗原存在于细胞膜上v结合不需要DNA介导（DNA酶处理）Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清偶联DNA的亲和层析柱LN患者血清去除抗去除抗DNA抗体的血清抗体的血清Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44亲和层析的亲和层析的抗抗DNA抗体抗体v抗DNA抗体可识别HMCv靶抗原仍位于细胞膜v抗原抗体反应与DNA无关抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145
4、:2127狼疮肾炎的发病机制v肾小球免疫复合物沉积的机理nANA及其免疫复合物n其它致病性的自身抗体？靶抗原？v补体及补体相关蛋白v新病理类型的意义Innate immunityAcquired immunitySLE：补体及补体相关蛋白：补体及补体相关蛋白Factor H（-）（-）C1q & CRP：acute phase proteinsZhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282. Apoptotic cells?vIgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关nSLE：6/30（20%）nLN：84/150（56%），）， p0.005nLN-
5、IV：71.95%n正常对照：3/63（4.8%）p0.001vIgG型抗C1q抗体与病情活动相关nIgG2最为突出抗原结合位点？Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728狼疮肾炎抗狼疮肾炎抗C1q抗体的抗原决定簇？抗体的抗原决定簇？vC1q整个分子：(+)vC1q头状区n头状区整体n头状区A、B、CvC1q胶原区：(+)Tan Y & Zhou W, et al. Mol Immunol 2009;46:217882 抗C1q抗体可能并不影响C1q与CRP的结合Anti-C1qv抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关nLN：57/96(
6、59.4%)nSLE：20/49(40.8%) p=0.034v抗mCRP抗体与狼疮活动相关nSLEDAInARFv抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关Tan Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4抗体是否与TINU相关？ 抗体是否影响mCRP与其他蛋白的结合？抗体的抗原决定簇？狼疮肾炎的发病机制v肾小球免疫复合物沉积的机理nANA及其免疫复合物n其它致病性的自身抗体？靶抗原？v补体及补体相关蛋白v新病理类型的意义nIV-G vs IV-Sn血栓性微血管病(TMA)n新月体形成Innate immunityAcquired immunityISN/RPS（200
7、3年）年）IMinimal mesangial lupus nephritisIIMesangial proliferative lupus nephritisIIIFocal lupus nephritis (active or sclerotic lesions)IVDiffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) lupus nephritis VMembranous lupus nephritisVIAdvanced sclerosing glomerulonephritisWeening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15
8、:241-250IV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of patients20152Hemoglobin (meanSD) (g/L)104.621.7692.7621.810.024Urine protein (g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serum creatinine (meanSD) (mg/dL)1.00.272.072.050.021Creatinine clearance rate (meanSD) (ml/min)81.2919.7456.1234.150.002Number of positive AN
9、A (%)20(100%)100(100%)1.0Number of anti-cardiolipin antibody (%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3 (meanSD) (g/L)0.460.190.380.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD) 8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD) 2.350.59 2.920.34
10、0.001 Interstitial inflammation(meanSD) 1.050.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149Yu F, et al. Lupus In pressTMA in LN Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14
11、.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001AP (%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA 6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu et al. Kidney Int 2009; 76:307
12、-317CrGN Non-CrGN (IV)P valueNo. of patients33119AKI (%)33(100)32(26.9)0.001Hemoglobin (g/L)84.6119.4695.0321.970.015ANCA 11(30.3%) 3(2.5%) 0.001AI score13.483.0910.223.090.001CI score4.852.172.861.770.001IF-IgA1.521.061.950.870.017IF-IgM1.270.981.660.950.039IF-C1q1.760.972.20.830.01Treatment failur
13、e9(27.3%)7(5.9%)0.001Relapse during FU9(37.5%) 17(15.2%) 0.012 Ccr at remission (ml/min)45.7712.3473.2511.640.001CrGN-LN: ANCA?内容内容v狼疮肾炎的发病机理的探索v狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎治疗的策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用为患者提供自行缓解的机会经典治疗方案及其限制v激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案nPred：1mg/kg/d: 4-6周nCTX：0.6-0.8/m x 6v超过15的病人对环磷酰胺治疗不
14、敏感v环磷酰胺的毒副作用v复发率n第5年为25%新的治疗手段v非生物制剂nMycophenolate mofetil (MMF)nMizoribine: new IMPDH inhibitornTacrolimusnLeflunomide (LEF)v生物制剂nIVIGnImmuno-absorborptionnAnti-TNF-: infliximabnInduced human lupus syndromenAnti-CD20 (rituximab): RCTnLoss of an autoreactive memory B cell subsetMMF治疗的价值治疗的价值v免疫抑制疗效肯
15、定n疗效与CTX相仿v不良反应发生率与IVC相仿v肾功能影响药物代谢：肾功能不全易造成蓄积n药物代谢监测：酶酚酸nCD4阳性T细胞计数v国际多中心RCTv370例活动性LN: 24wnMMF=185：3g/dnIVC=185：0.5-1.0g/mv缓解率nMMF vs IVC：56.2% vs 53.0%v不良反应：相仿Appel et al. J Am Soc Nephrol 2009;20-1103-12FK506治疗狼疮肾炎v多为临床观察性研究v免疫抑制治疗疗效肯定（n=5,9,18)n缓解率：77.8%-100%v北大医院5例LN-IV(G/A)的诱导治疗nFK506n开始剂量3mg/
16、d，治疗量2-6mg/d n维持药物全血浓度（2-15ng/ml）n强的松n初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量n2周时白蛋白升高刘玉春等。刘玉春等。中国实用内科中国实用内科 2004;24:175-176 Mok CC, et al. Kidney Int 2005;68:813-7Szeto CC, et al. Rheumatol 2008;47:1678-81刘玉春等。刘玉春等。中国实用内科中国实用内科 2004;24:175-176来氟米特（LEF）作用机理v抑制嘧啶的从头合成途径v抑制酪酸激酶的活性v抑制NF-kB的激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶DHO
17、DHDe novo pyrimidine synthesis-狼疮性肾炎的、期或难治性狼疮 “关节病性银屑病”以及 “红皮病性银屑病” 肾移植的排异反应SFDA批准新适应证的临床试验试验参加单位试验参加单位v北京大学第一医院（牵头单位）北京大学第一医院（牵头单位）v解放军总医院解放军总医院v哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院v复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院v上海第二医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属仁济医院v第二军医大学附属长征医院第二军医大学附属长征医院v第一军医大学附属南方医院第一军医大学附属南方医院v中山大学附属第一医院中山大学附属第一医院v经北京大学第
18、一医院医学伦理委员会批准经北京大学第一医院医学伦理委员会批准Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 v多中心、前瞻、随机、开放、阳性药物对照临床观察v目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性vLEF和CTX组n两组病人入选比例1.4:1n观察时间为6个月v肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）nAI4vSLEDAI狼疮活动积分8分Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 用药方法用药方法LEF组：LEF:n前三天50mg/dn以后30mg/d强的松（龙） ：n0.8mg/kg/dn1个月后0.5mg/
19、kg/dn维持量510mg/dCTX组：CTX:n0.5g/m2/m，iv 激素同LEF组Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 184 eligible pts enrolled108 patients in leflunomide group76 patients in cyclophosphamide group99 patients completed trial9 patients withdrawn2 lost to follow-up3 age174 adverse events herpes zoster lung infection
20、rash thrombocytopenia69 patients completed trial7 patients withdrawn2 lost to follow-up1 age174 adverse eventslung infection leucopeniaWang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 二组患者的基础情况LEF (No=108)CYC (No=76)Sex (male/female)14/946/70Age (years)30.31 9.4130.45 10.86Disease duration* (months)35.21 (0
21、.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria (g/d)4.56 3.643.89 2.92Serum albumin (g/L)26.45 6.5826.81 7.72Serum creatinine ( mol/L)85.00 63.4793.50 55.54C3 (g/L)0.53 0.300.48 0.25SLEDAI19.20 6.0520.89 8.68Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 疗疗 效效FAS人群人群LEF group(N=108)No %CYC group(N=76)No %Complete remis
22、sion2220.371317.11Partial remission6358.334660.53Treatment failure2321.301722.37PP人群人群LEF group(N=99)No %CYC group(N=69)No %Complete remission2222.221318.84Partial remission5959.604363.32Treatment failure1818.181318.84Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 不良事件不良事件LEFCYCP不良事件发生率57.41%59.21%P=0.807
23、N10876LEF (No=108)CYC (No=76)P valueNo%No%Menoxenia 43.70810.530.065Fatigue10.9367.890.015GI symptoms32.782127.630.001Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 LEF治疗组治疗组15例重复肾活检例重复肾活检治疗前治疗前治疗后治疗后AI8.9(2.4)2.2(1.3)p0.001 CI0.8(1.4)2.8(2.6)p0.05 随机编号随机编号LEF治疗前治疗前LEF治疗后治疗后142IV型型III型型168IV型型+V型型III+V型型20IV型型II型型44IV型型III型型-VI型型196V型型V型型29III型型II型型33II型型+V型型II型型120IV型型II型型117III型型II型型77III型型II型型57IV型型III型型67IV型型II型型150III型型+V型型III型型166III型型+V型型V型型152III型型+V型型III型型+V型型Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 结 论v来氟米特可有效用于狼疮肾炎的诱导治疗v与CTX相比，疗效及安全性相当Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644
