1、新瑞进展：拜万戈治疗结直肠癌国内外数据分析北京解放军总医院L.CN.MKT.08.2017.3386结直肠癌：全球概况疾病与发展超过半数(55%)的结直肠癌发生在发达国家，但发展中国家也不甘落后，随着巴西、中国和印度等国家的经济发展，结直肠癌的发病率也在上升2012年全球癌症死亡人数排名第四Holmes D. Nature. 2015 May 14;521(7551):S2-3. 结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，发病和死亡人数巨大2012年CRC的发病人数(/1000)中国CRC的发病人数是美国的近2倍死亡人数是美国的近3倍中国CRC发病人数约占全球1/52012年全球CRC的发病人数：1361
2、,0002012年中国CRC的发病人数：253,0002012年全球CRC的死亡人数：684,0002012年中国CRC的死亡人数：139,000中国CRC死亡人数约占全球1/5Globocan 2012. http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx新药相继问世延长肠癌患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间（月）BSC5-FU30伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s1990s2000s2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼920100BSC, best supportive care. 1. Cunningham. 1
3、998; 2. Van Cutsem. 2004; 3. de Gramont. 2000; 4. Hurwitz. 2004; 5. Cunningham. 2004; 6. Van Cutsem. 2009; 7. Van Cutsem. 2007; 8. Van Cutsem. 2012; 9. Grothey. 2012; 10. Tabernero. 2015; 11. Mayer. 2015; 12. Bos. 1987; 13. Vaughn. 2011; 14. Douillard. 2013.NRAS突变占CRC的1%7%，且KRAS突变增加了10%13,14KRAS突变指导
4、EGFR抑制剂的使用13雷莫芦单抗10TAS-10211在我国标准治疗失败后患者仍然面临无药可用的状况Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y et al. Int J Clin Oncol. 2012;17:1-29.1. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version 2.2013. 2. Schmoll HJ, et al. Ann Oncol. 2012;23:2479-2516.3. Watanabe T, et al. Int J Clin Oncol. 2012;1
5、7:1-29. 4. Xu J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137:1379-1396. FOLFOX or FOLFIRI 靶向治疗(5-FU + 亚叶酸 + 奥沙利铂或伊立替康)1-4一线：卡培他滨2 二线三线最佳支持治疗或参与临床试验1-4西妥昔单抗或帕尼单抗1-3FOLFOX FOLFIRI 靶向治疗or FOLFIRI FOLFOX 靶向治疗1-4中国晚期结直肠癌一线治疗仍以化疗为主Data source: Patient diary, total patients current treatment , n=850, IMS, Wav
6、e IIIData on file, 2012 March Research靶向联合化疗仅占一线患者数的20%，80%以上一线仍为单纯化疗中国mCRC患者一线治疗比例拜万戈(瑞戈非尼)的获批为中国患者带来了新的选择2017年3月24日，基于CORRECT、CONCUR和GRID等多项三期研究结果拜万戈被CFDA批准的适用于： 治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、 抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。 既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤(GIS
7、T)患者。拜万戈：全新的作用机制拜万戈（瑞戈非尼），是首个口服多靶点治疗mCRC的多激酶抑制剂与作用于细胞外的单抗类药物相比，瑞戈非尼作用于细胞内的多种激酶靶点抑制肿瘤细胞增殖1,2,3抑制肿瘤转移1,4,5抑制肿瘤血管新生1,2KITRAFRETVEGFR1-3TIE-2PDGFRFGFR-1,2VEGFR-2,3PDGFR抑制肿瘤免疫逃逸2,6,7CSFR-1瑞戈非尼1. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245255; 2. Zopf D, et al. Cancer Med. 2016;5(11)31763185; 3. Geor
8、ge S, et al. J Clin Oncol. 2012;30(19):24012407; 4. Schmieder R, et al. Int J Cancer. 2014;135(6):14871496; 5. Takigawa H, et al. Cancer Sci. 2016;107(5):601608; 6. Matsushime H, et al. Cell. 1991;65(4):701713; 7. Abou-Elkacem H, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12(7):13221331. ASCO 2017拜万戈治疗mCRC的国际研究进展
9、标题研究作者(拜耳联系人)汇总肿瘤部位对瑞戈非尼治疗mCRC患者的影响：一项前瞻性、观察性CORRELATE研究的中期分析CORRELATE 左侧 vs. 右侧M Ducreux(A Contijoch)该观察性研究中期结果显示瑞戈非尼治疗左侧肿瘤患者的OS与右侧肿瘤患者相似瑞戈非尼治疗mCRC的III期CORRECT研究中手足皮肤反应(HFSR)与转归CORRECTHFSR OSA Grothey(A Contijoch)该事后探索性分析提示出现HFSR的患者从瑞戈非尼治疗中的获益更大；由于HFSR和OS为基线后评估，结果可能受基线因素或其他未知因素的干扰比较瑞戈非尼与TAS-102姑息治疗
10、既往标准化疗难治性mCRC(REGOTAS)：来自JSCCR多中心观察研究的倾向评分分析REGOTASFukuoka入组550例患者(瑞戈非尼组223例，TAS-102组327例)，两组OS相似(HR=0.96TAS-102:瑞戈非尼; 95%CI:0.78-1.18)，两组PFS无差异(HR=0.94)，至ECOS PS2分时间也无差异(HR=1.00)，TTF的HR为0.81(P=0.025)。在65岁亚组中，瑞戈非尼组显示出较TAS-102组的OS获益，在65岁亚组中，瑞戈非尼组的OS则不利(P交互检验=0.012)。在PS配对样本(每组各174例)中，临床转归与PS校正分析相似采用钇-
11、90树脂微球进行选择性内照射前给予瑞戈非尼治疗肝转移的难治性mCRC患者的安全性分析Kennedy不可接受手术或局部消融治疗的mCRC肝转移患者接受瑞戈非尼160mg第1-21天，每28天/周期治疗，随后1周洗脱后接受SIRT输注(SIR-微球；Sirtex)。主要的不良事件为食欲减退和恶心、ORR为4%，中位PFS4 个月，中位OS 12个月1. Ducreux M, et al. 2017 ASCO Abstract 3567. 2. Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551. 3. Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abst
12、ract 3540. 4. Kennedy AS, et al. 2017 ASCO Abstract e15040.CORRELATE研究研究瑞戈非尼在临床实践中应用的一项国际多中心、前瞻、观察性研究 计划纳入来自拉丁美洲、欧洲和亚太地区13个国家的1000例转移性结直肠癌患者 2014年4月首位患者入组，预计于2017年9月入组结束临床试验注册号：NCT02042144 Ducreux M, et al. 2017 ASCO Abstract 3567.CORRELATE 研究中期分析结果：肿瘤部位对瑞戈非尼治疗mCRC的影响 中期分析对已入组的500例、且至少观察了3个月的患者数据进行了
13、探索性分析，其中474例有肿瘤原发部位的数据：肿瘤部位左半 (n=375)右半 (n=99)P值中位 OS, 月 (95% CI)6.7 (6.1, 7.7)6.3 (4.9, 8.1)0.278中位PFS, 月 (95 % CI)2.8 (2.6, 3.0)2.6 (2.4, 3.0)0.465初步结论：该探索性分析表明，瑞戈非尼对左半结肠和右半结肠的治疗疗效没有统计学差异。瑞戈非尼的疗效不受肿瘤发生部位的影响。Ducreux M, et al. 2017 ASCO Abstract 3567.CRC的肿瘤部位与分子学表型MSI-HHER2+BRAF MT左侧右侧KRAS MTKRAS WT
14、AREG/EREGMissiaglia E, et al. Ann Oncol 2014; 25:1995-2001.临床试验注册号：NCT02042144 Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.CORRECT研究中HFSR与预后探讨CORRECT研究中使用瑞戈非尼治疗患者的HFSR是否与OS获益相关 本项分析，将随机使用瑞戈非尼治疗的患者(n=505)基于是否有HFSR(有/无)分成两个亚组 使用Kaplan-Meier方法估计OS和无进展生存期(PFS)，并计算其95%置信区间分析结果：患者发生HFSR总体情况760例随机患者(瑞戈非尼，n=5
15、05；安慰剂，n=255)中，有753例接受至少一个剂量治疗药物(瑞戈非尼，n=500；安慰剂，n=253)与研究药物相关的HFSR(任何级别)的患者比例：47%使用瑞戈非尼治疗的患者(235/500)、 8%接受安慰剂的患者 (19/253)(表2)17%使用瑞戈非尼治疗的患者发生3级HFSR；所有3级事件均与药物相关CORRECT研究中药物治疗患者HFSR的发生率n(%)瑞戈非尼(n=500)安慰剂(n=253)HFSR，任何级别，药物相关235(47)19(8)1级62(12)15(6)2级90(18)3(1)3级 83(17)1(1)HFSR导致治疗调整永久停用7(1)0减少剂量92(
16、18)1(1)治疗中断96(19)0HFSR，重度，药物相关1(1)0Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.瑞戈非尼治疗患者HFSR事件多发生在前2个周期内 235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内首次出现HFSR，n周期116223531341056627*4治疗结束3瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235)*历时13周期Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.在治疗前2个周期，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多瑞戈非尼治疗患者中，前2周期发生HFSR
17、(所有级别)患者OS的Kaplan-Meier分析曲线HFSR, 1或2个周期 (N=197)无HFSR, 1或2个周期 (N=308)中位OSHFSR, 1或2个周期: 8.0个月无HFSR, 1或2个周期: 5.3个月HR(95% CI): 0.57(0.44,0.74)02468101214随机后时间 (月)0255075100生存率(%)Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.在研究期间的任何时候，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.HFSR (N=235)
18、无HFSR (N=270)中位OSHFSR: 9.5个月无HFSR: 4.7个月HR(95% CI): 0.41(0.32,0.53)02468101214随机后时间 (月)0255075100生存率(%)瑞戈非尼治疗患者中，任何时间发生HFSR(所有级别)患者OS的Kaplan-Meier分析曲线瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、2级HFSR的为11.5个月 在研究期间的任何时候，3级HFSR患者的中位OS为7.8个月(95%CI 6.7, 11.8)、2级HFSR患者的中位OS为11.5个月(95%CI 8.7，未估算)HFSR 1级(N=62)HFSR 2级(N=9
19、0)HFSR 3级(N=83)无HFSR (N=270)02468101214随机后时间 (月)0255075100生存率(%)瑞戈非尼治疗患者中，在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey A, et al. 2017 ASCO Abstract 3551.瑞戈非尼(REG) vs TAS-102姑息治疗标准化疗难治性mCRC：一项多中心观察性倾向评分分析(REGOTAS)Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540研究设计患者主要入
20、组标准：组织学确诊的结直肠腺癌既往无瑞戈非尼和TAS102治疗既往接受氟尿嘧啶、奥沙利铂、贝伐珠单抗以及抗EGFR抗体(如患者为KRAS/NRAS野生型)ECOG PS 0-2充足的器官功能主要终点：OS瑞戈非尼和TAS-102患者 (N=589)排除 (n=39) 随访信息丢失(n=2) 未接受伊立替康 (n=2) KRAS野生型患者未接受抗EGFR抗体 (n=1) 合并症/病史(n=34)血栓形成(n=9)出血(n=5)胃十二指肠溃疡 (n=2)肠瘘 (n=3)心脏事件(n=3)急性主动脉夹层形成 (n=1)血栓形成+动脉瘤(n=1)间质性肺病 (n=3)药物引起的肝损伤 (n=1)蛋白尿
21、 (n=2)伤口感染 (n=1)两种癌症 (n=1)老年 (n=1)肾功能不全 (n=1)纳入研究的患者(n=550)瑞戈非尼(n=223)瑞戈非尼(n=174)TAS-102(n=327)TAS-102(n=174)倾向评分校正1:1匹配倾向评分患者基线特征Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540特征瑞戈非尼(n=223)TAS-102(n=327)P值年龄 (岁) 中位(IQR) 65岁 (%)64 (31-84)4864 (29-86)480.771.00性别 (%) 男/女57/4360/400.43BMI18.5 kg/m2 (%)87820
22、.10ECOG PS (%) 0/1/243/54/339/54/70.13原发肿瘤部位 (%) 右侧结肠/左侧结肠和直肠27/7319/810.029手术 (%)79780.83组织学分级 (%) 分化良好和中等的腺癌 其他腺癌 丢失888491630.60RAS状态 野生/突变/未知48/49/349/49/20.80转移部位 (%) 肝脏 肺部 散播 骨骼6364174616722140.720.460.100.001瑞戈非尼(n=223)TAS-102(n=327)P值转移部位数量 (%) 1/2/327/48/2623/38/390.004不可耐受的药物 (%) 任何药物 氟尿嘧啶
23、奥沙利铂 伊立替康 贝伐珠单抗 抗EGFR抗体28325461346278940.160.160.770.0540.250.12自一线化疗开始持续时间18个月 (%)73740.92治疗药物选择 (%) 患者要求 医生选择 合并症或其他 未知1282243256660.001初始剂量降低 (%) 是 初始剂量降低原因 健康状况恶化 不良事件(既往化疗) 未知 其他2024933335351812240.0010.44研究结果：OS、PFS、TTF和至ECOG PS2的时间 两组OS/PFS/至ECOS PS 2的时间也无差异，瑞戈非尼治疗TTF显著优于TAS-102(P=0.025)30241
24、81260时间 (月)0.00.20.40.60.81.0OS (%)校正后HR 0.96 (95% Cl 0.78-1.18)P=0.693024181260时间 (月)0.00.20.40.60.81.0PFS (%)校正后HR 0.94 (95% Cl 0.78-1.14)P=0.543024181260时间 (月)0.00.20.40.60.81.0TTF (%)校正后HR 0.81 (95% Cl 0.68-0.97)P=0.0253024181260时间 (月)0.00.20.40.60.81.0至ECOS PS 2的时间 (%)校正后HR 1.00 (95% Cl 0.82-1.
25、23)P=0.97Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540中位(95% Cl)瑞戈非尼 (n=223) 7.9个月 (6.8-9.2)TAS-102 (n=327) 7.4个月 (6.6-8.3)中位(95% Cl)瑞戈非尼 (n=223) 2.1个月(2.0-2.4)TAS-102 (n=327) 2.1个月(2.0-2.3)中位(95% Cl)瑞戈非尼 (n=223)1.9个月 (1.8-2.1)TAS-102 (n=327) 2.0个月 (1.9-2.1)中位(95% Cl)瑞戈非尼 (n=223) 4.9个月 (3.9-5.9)TAS-102
26、(n=327) 4.6个月 (3.9-5.3)研究结果：65岁 vs 65岁患者OS亚组分析 65岁患者中，瑞戈非尼组显示出较TAS-102组的OS获益，在65岁患者中，瑞戈非尼组的OS无获益 (P交互检验=0.012)中位(95%Cl)瑞格非尼, 65 岁(n=116)10.4月(8.0-12.3)瑞格非尼, 65 岁(n=107)6.2月(4.9-7.4)TAS-102, 65 岁(n=171)7.0月(5.8-8.6)TAS-102, 65 岁(n=156)7.7月(6.5-8.6)0.00OS0.10.20.30.40.50.60.71.00.90.865岁：HR 1.29 (95%
27、Cl 0.98-1.69)65岁：HR 0.78 (95% Cl 0.59-1.03)P交互检验=0.012612182430时间 (月)Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540研究结果：敏感性分析 每组倾向评分匹配*的患者各174例，除初始剂量降低外(P0.0001)(数据未发表)，两组患者特征平衡，疗效结果有与主要分析结果相似的趋势倾向评分匹配患者疗效结果生存结果瑞戈非尼 (n=174)TFTD (n=174)P值OS (月) 中位 (95% CI)8.0 (6.9-9.6)7.4 (6.1-8.3) HR (95% CI)1.01 (0.79-1
28、.29)0.95 校正HR (95% CI)1.02 (0.80-1.30)0.89PFS (月) 中位 (95% CI)2.1 (2.0-2.5)2.1 (1.9-2.7) HR (95% CI)0.92 (0.74-1.15)0.47 校正HR (95% CI)0.92 (0.74-1.15)0.47生存结果瑞戈非尼 (n=174)TFTD (n=174)P值TTF (月) 中位 (95% CI)2.0 (1.8-2.1)2.0 (1.8-2.3) HR (95% CI)0.80 (0.64-0.99)0.034 校正HR (95% CI)0.80 (0.64-0.98)0.036至ECO
29、G PS2的时间 (月) 中位 (95% CI)4.8 (3.9-6.2)4.9 (3.9-6.0) HR (95% CI)1.01 (0.80-1.28)0.95 校正HR (95% CI)1.02 (0.81-1.30)0.85研究结论： 通过未校正或校正后的分析，在真实世界中瑞戈非尼和TAS102在标准治疗难治的mCRC患者中显示出相似的OS疗效 虽然按年龄选择药物可能会影响生存，但是在进一步的研究中应确认区分这两种药物的明确预测生物标志物Fukuoka S, et al. 2017 ASCO Abstract 3540*理论框架是“反事实推断模型”如果没有A，那么B的结果将怎样采用钇-
30、90树脂微球进行选择性内照射前给予瑞戈非尼治疗肝转移的难治性mCRC患者的安全性分析 开放II期研究评估SIRT联合瑞戈非尼治疗的安全性Kennedy AS, et al. 2017 ASCO Abstract e15040.研究设计与患者特征 SIRT后第2周和4周评估肝功能，如正常则重新开始使用瑞戈非尼 SIRT后第6周和12周评估患者安全性，并重新分期不可接受手术或局部消融治疗的mCRC肝转移患者(n=25)瑞戈非尼160mg QD POD1-21每28天/周期治疗1周洗脱SIRT输注(SIR-微球；Sirtex)患者特征 N=25中位年龄, 岁56男性 (%)48疾病部位：结肠/直肠
31、(%)88/12突变情况：KRAS突变/BRAF突变 (%)48/4既往转移性疾病全身治疗 (%)68既往CRC手术 (%)80Kennedy AS, et al. 2017 ASCO Abstract e15040.研究结果 瑞戈非尼中位治疗11周，3例患者接受瑞戈非尼治疗但由于疾病进展未进行SIRT 治疗相关严重AEs：肠穿孔、顽固性腹痛、门静脉高压、腹泻；无治疗相关死亡疗效中位肝脏接受SIRT活性, mCi38中位肺分流分数, %4中位经治疗的肿瘤体积, mL76总体缓解率, %4中位PFS, 月4中位OS, 月12常见治疗相关不良反应所有级别, %3/4级, %乏力608食欲下降320
32、恶心320研究结论：瑞戈非尼后SIRT输注治疗肝转移的mCRC患者耐受性良好此治疗方案应进行进一步疗效分析Kennedy AS, et al. 2017 ASCO Abstract e15040.瑞戈非尼开启中国转移性结直肠癌靶向治疗新时代新的作用机制 多激酶抑制剂新的生存获益 化疗失败人群生存期延长至9.7个月新的优势人群 化疗失败且体力状况良好新的给药方式 每日口服160mg，安全易管理瑞戈非尼开启中国转移性结直肠癌靶向治疗新时代中国转移性结直肠癌可选择的靶向治疗药物分子靶点给药方式治疗场所联合化疗生物标志物的限制应用左右半肿瘤的限制应用贝伐珠单抗大分子单靶点静脉医院需要无无西妥昔单抗大分子单靶点静脉医院需要RAS野生型仅限左半瑞戈非尼小分子多靶点口服居家不需要无无总结 瑞戈非尼是首个获批用于转移性结直肠癌治疗的小分子靶向药物，开创了转移性结直肠癌靶向治疗新格局。 瑞戈非尼是一个多通道多激酶抑制剂，主要作用于肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、肿瘤微环境、肿瘤免疫逃逸等相关靶点，发挥多重抗肿瘤作用。 瑞戈非尼死亡风险的降低与其他mCRC治疗一致或更佳。瑞戈非尼国际研究陆续在国际会议上展示了各自的结果。期待瑞戈非尼的上市能为中国结直肠癌靶向治疗开启新的篇章。谢谢
