1、局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗 Focal Segmental Glomerulosclerosis （FSGS） 简 介 In 1957, Arnold Rich In 1970s, International Study of kidney Disease, FSGS FSGS 被定义为一组临床病理综合症 分为原发性（或特发性）与继发性 FSGS In 2004, 根据光镜下的特点分为5种亚型 FSGS的临床特征 无症状蛋白尿, 肾病综合征 50-70% 高血压 30-50% 镜下血尿 25-75% 肾功能减退 20-30%几个重要概念Sclerosis (硬化硬化): 细胞外基质增加并
2、伴有毛细血管闭塞。Focal (局灶局灶): 累及部分，但非全部肾小球。Segmental (节段节段): 累及肾小球部分毛细血管袢，而非全部肾小球。透明样变透明样变: 由血浆蛋白渗出引起的光滑的，玻璃样的改变。肾小球肥大肾小球肥大: 即肾小球毛细血管球比同龄正常人增大。（肾小球的面积 1.5 倍正常值).FSGS亚型分类 FSGS，经典型 FSGS，门部型 FSGS，细胞型 FSGS，塌陷型 FSGS，顶端型FSGS, 经典型（ FSGS, not otherwise specified ）(NOS, Classic FSGS) A normal appearing glomerulus w
3、ith patent capillary lumina and glomerular basement membranes of normal thickness.The afferent arteriole can be seen at the hilus (vascular pole) of the glomerulus. (Periodic Acid Schiff Stain) CME Home PageNextPreviousCME Home PageNextGlomerulus displaying segmental hyaline insudation and adhesiont
4、o Bowmans capsule. (Periodic Acid Schiff Stain)PreviousCME Home PageNextLow power view displaying some glomeruli with focal segmental glomerulosclerosisand others appearing histologically unremarkable. (Silver Stain)PreviousCME Home PageNextPanel showing normal glomerulus on left and glomerulus with
5、lesion of segmental sclerosis and podocyte hypertrophy on the right.PreviousCME Home PageNextPreviousCME Home PageNext Panel showing intact foot processes of a normal glomerulus onthe left and foot process effacement in FSGS on the right.PreviousCME Home PageNextFSGS, 经典型 最常见的类型. 透明样变, 粘连, 泡沫细胞, 足细胞
6、增生 血管，间质小管的改变与小球病变成比例 各种亚型最终均可演变为经典型FSGS，门部型（ FSGS, Perihilar variant ） FSGS, 门部型 定义: 至少1G出现血管极透明样变，伴或不伴硬化 50% 节段性受累的小球有极型硬化和/或透明样变 肾小球肥大、粘连很常见。 常见于血流动力学改变或肾小球内高压引起的继发性FSGS。 FSGS，塌陷型（FSGS, Collapsing Variant ）FSGS，塌陷型 定义：至少1G出现毛细血管塌陷，并伴有明显的足细胞肥大增生。 足细胞常含有蛋白重吸收颗粒空泡样变。 系膜细胞增生、肾小球肥大、玻璃样变不常见。 间质小管损害非常明显
7、。FSGS，塌陷型 临床特点临床特点: 重度蛋白尿或肾病综合征 肾功能损害明显，进展迅速 70%患者5年内进入尿毒症PreviousCME Home PageNext Low-power view showing three glomeruli with cellular crescents froma patient with P-ANCA seropositivity. (Silver Stain)PreviousCME Home PageNextFSGS collapsing variant or Crescent? The collapsing variant typically la
8、ck spindle cell morphology, pericellular matrix, extracapillary fibrin and blood elements, ruptures of BC. Podocyte hypertrophy with PRDs, vacuoles, nuclear enlargement and vesiculation, and prominent nucleoli. There is no continuity with the parietal epithelium until adhesions form. FSGS，细胞型（ FSGS,
9、 Cellular variant ）FSGS Cellular variant 定义: 至少1G出现毛细血管内细胞增多，至少累及25%毛细血管袢并引起官腔堵塞。 毛细血管腔内细胞包括：泡沫细胞，巨噬细胞，内皮细胞白细胞。 常见足细胞肥大、增生，但不是必需的特征。 FSGS，顶端型（FSGS, Tip variant）PreviousCME Home PageNextThe variant with tip lesion has a discrete segmental lesion with adhesion to Bowmans capsuleinvolving the periphery
10、 of the tuft at the origin of the tubular pole. (Silver Stain) PreviousCME Home PageNextFSGS，顶端型 定义: 至少1G的节段性病变累及顶端( 毛细血管袢外侧25%，有粘连或融合)。 必须能识别与小球相连的近端肾小管。 节段性病变表现为:毛细血管内细胞增多，或硬化。 泡沫细胞很常见，足细胞肥大、增生。 FSGS，顶端型 临床特征临床特征: 少见 5-8% 临床表现类似微小病变 突然起病，肾病综合征 90% 对激素反应好 预后佳 FSGS亚型的诊断 包括包括 排除排除 塌陷型 无 顶端型 塌陷型,极型 细胞
11、型 顶端型，塌陷型 极 型 塌陷型，细胞型，顶端型 经典型 其他4种亚型原发性或继发性FSGS? 病因： 临床特点：肾病综合征，或非肾病范围的蛋白尿? 浮肿，低蛋白血症 肾脏病理：光镜、荧光、电镜 基因筛查：25岁或有FSGS家族史者。 如何提高FSGS检出率? 提高对该病的认识和警惕性； 临床资料：年龄，难治性NS，肾功能 肾活检标本: 足够的标本量: 25G 取材部位：近髓肾单位 切片厚度 3m 或更薄 至少15张连续切片如何提高FSGS检出率? 识别某些间接的病理征象： 肾小球肥大 小管萎缩，间质纤维化 弥漫性系膜增殖？ FSGS的发病机制（一）一、基因一、基因 Mutations in
12、 NPHS1 ( nephrin ) congenital NS Finnish-type NPHS2 ( podocin ) CD2AP ACTN4 (-actinin 4 ) autosomal dominant FSGS WT-1 Genetic predisposition may underlie a susceptibility for a “ second-hit” in Patients with primary, or even seconary FSGS. FSGS的发病机制 （二）二、体液因子二、体液因子 免疫球蛋白免疫球蛋白? 细胞因子生长因子细胞因子生长因子 TGF/
13、Smad signal pathway in podocyte PDGFR- and FGF in G. and interstitium levels of cytokines in the peripheral blood of Pt. 循环通透因子（循环通透因子（Circulating permeability factors） in vitro assay of Palb animal model cultured podocytes: redistribution of slit diaphragm proteins and reversal by coincubation with
14、 normal human plasma. highly glycated proteins or peptidesFSGS的发病机制 （三） 三、继发于结构和功能的适应性改变三、继发于结构和功能的适应性改变: 肾小球肥大肾小球高压 独立性因素 导致足细胞损伤和脱落 伴有肾单位减少和肾小球肥大 最初具有正常数量肾单位FSGS的发病机制 （四）四、足细胞损伤四、足细胞损伤 在塌陷型在塌陷型FSGS,足细胞丧失其正常表型和分化标志，获得巨噬细胞足细胞丧失其正常表型和分化标志，获得巨噬细胞 样的表型样的表型 ( podocalyxin, complement receptor1, vimentin
15、) ( WT-1, CALLA, C3b receptor, GLEPP-1, podocalyxin, synaptopodin) 在塌陷型在塌陷型FSGS，足细胞增殖表型发生改变，足细胞增殖表型发生改变 ( cyclin / cyclin-depentent kinases, CDK inhibitors P27 and P57, cyclin A ) FSGS的发病机制 （五） 足细胞减少 肾小球硬化与肾单位丧失和足细胞减少相关。 足细胞减少的原因：调亡，脱落，缺少增殖。 Experiments performed by Kriz et al. 系膜细胞、内皮细胞、壁层上皮细胞的作用FS
16、GS的发病机制 （六）五、脂代谢异常六、肾小球内凝血FSGS的发病机制 （七）七、间质小管损伤 出球动脉血流阻塞 肾小管摄取滤出的蛋白质和有毒物质 Fas-dependent 细胞调亡 机械性损伤机制 FSGS的治疗 过去不主张积极治疗 难以鉴别原发性或继发性FSGS； 临床过程各异； 治疗反应不佳：1030缓解率，停药复发； 近年观念改变一、糖皮质激素 1987年，Toronto，一组儿童接受免疫抑制剂治疗，44%获得缓解。 1999年，Italy，激素或免疫抑制剂6月，60% CR，长期肾存活改善。 2002年，U.S.，50多例，50%有效，长期肾存活改善. 其他研究，激素6个月，324
17、4%CR，另有部分PR，中位起效时间34个月。二、环孢素 A 1999年，North American Nephrotic Syndrome study group，随机对照研究， 治疗组：CsA 3.5 mg/kg/d + 激素 0.15 mg/kg/d6月， CR 17%，CR+PR 70%； GFR下降50%者，25%，低于对照组。 对照组：单用小剂量激素， 有效率仅4%， GFR下降50%者，52%。环孢素 A 另一些研究， CsA 46 mg/kg/d 46月，CR+PR 6070%； 二线药物； 一线治疗？ 维持谷浓度：125225 ng/ml 150200 ng/mlFK 506 与CsA类似：肾毒性，高血压，高钾； 比CsA少见：容貌改变，齿龈增生，震颤； 有报告对某些CsA抵抗或不耐受者有效； MMF？ 血浆置换？ 继发性FSGS其 他 ACEI / ARB 他汀类药物 控制血压肾移植 FSGS复发的高危因素： 青春期前儿童 成人有严重蛋白尿 快速进展至肾功能衰竭 塌陷型FSGS 弥漫性系膜增殖 因FSGS复发失去前一个移植肾肾移植 复发可发生于移植后早期或数年之后 血浆置换对复发的FSGS有效 活体供肾
