1、药厂药厂生产质量生产质量管理管理药厂药厂生产质量生产质量管理管理第1节 绪论第2节质量体系的内容第3节药品生产GMP概述第4节药品生产质量管理规范第5节验证第1节 绪论1.药品的特殊性2.药品管理和药品生产管理的法制化3.药品管理的科学化1.药品的特殊性 药品种类复杂性 药品医用专属性 药品质量严格性 药品生产规范性 药品使用两重性 药品检验专业性 药品使用时效性 药品效益无价性2.药品管理和药品生产管理的法制化n药品管理和药品生产管理的法制化是社会进步的标志n严格遵照GMP的条款来生产药品是法制化的体现nGMP是药品管理法在药品生产企业的具体实施细则3.药品管理的科学化药品生产质量管理规范（
2、Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drug）（Good Manufacturing Practice， GMP ） TQC全面质量管理 （Total Quality Control，TQC） QA质量保证 （Quality Assurance） 3.药品管理的科学化 QC质量控制 （Quality Control） QS质量体系 （Quality System） QM质量管理 （Quality Management） 3.药品管理的科学化 GMP与QA、QC关系nQA包括GMP，GMP包括QCnGMP是制造过程的
3、QAnGMP是QA的核心 3.药品管理的科学化 GMP- Good Manufacturing Practice （药品生产质量管理规范） GSP- Good Storaging Practice （药品储存管理规范） GSP- Good Supplying Practice （药品销售管理规范） GPP- Good Packaging Practice （药品包装管理规范） 3.药品管理的科学化 GVP- Good Validation Practice （药品验证管理规范） GPP- Good Pharmacy Practice （药品零售管理规范） GLP- Good Laborator
4、y Practice （药品非临床实验室管理规范） GCP- Good Clinical Practice （药品临床试验管理规范） 第2节质量体系的内容n质量体系的定义n质量体系的内容应以满足质量目标的需要为准。n包括产品的产品质量形成的全过程和活动，即以市场的顾客需求调查到售后服务n药品的质量一般由五大领域构成，市场调研研制与开发工厂生产市场销售临床使用第2节质量体系的内容n生产质量体系的内容n1.企业各部门和各级各类人员的质量职责和权限，做到质量工作人人有责，使各项工作协调配合，实现预定的质量目标n2.建立与质量体系相适应的组织结构，明确各机构的隶属关系。n3.必要的资源和人员。企业领导
5、应保证提供必要的各类资源，人力资源和专业技能、生产设施、设备、检验设备及仪器第2节质量体系的内容n企业应对人员的资格、经验和必须的培训要求作出一定的要求n4.对影响产品质量的各种活动的工作目标和程序作出规定。工作程序应规定某项活动的目的和范围、应做什么、谁来做、如何做、如何控制与记录、在什么时间与地点执行，以及采用什么材料、设备和标准等。n这些程序主要涉及下列质量活动领域：第2节质量体系的内容n生产管理n物料管理，包括生产计划、采购、仓储n设备管理n计量管理n生产辅助系统管理n生产环境管理n文件管理 标准、规定、程序第2节质量体系的内容n质量管理，包括质量审计、变更控制、过程控制、检验分析、顾
6、客投诉与组织质量改进等n验证管理第3节 药品生产GMP概述1.GMP的概念2.实施GMP的意义3.GMP的内容4.验证第3节 药品生产GMP概述n药品的安全性、有效性和均一性是药品的重要属性n美国1931年成立了“ 食品、药品管理局”（FDA）n美国国会1939年通过了“食品、药品、化妆品法”（FD&V Act.）n美国国会于1959年颁布了“药品生产质量管理规范”(GMP)第3节 药品生产GMP概述n1975年世界卫生组织 （WHO）颁布了GMPn1983年联合王国颁布了 “药品生产质量管理规范”n1985年法国颁布了“药品生产制造规范”n1988年东南亚国家颁布了（ASEAN GMP） “
7、东盟药品生产质量管理规范”n1992年欧洲共同体委员会颁布了 “欧共体药品生产质量管理规范 ”GMP在我国发展的主要过程80年代初开始组织推行GMP工作1982年中国医药工业公司制定了 药品生产管理规范（试行） 在药品生产企业中全面试行GMP在我国发展的主要过程1985年对药品生产管理规范（试行）进行了修改，由中国医药工业公司编制了药品生产管理规范实施指南(85年版)n 7月1日开始施行中华人民共和国药品管理法明确规定：“药品生产企业必须按照国务院卫生行政部制定的药品生产质量管理规范的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生条件”GMP在我国发展的主要过程1988年卫生部颁布了（即中国的G
8、MP） 药品生产质量管理规范1991年11月成立了国家医药管理局推行GMP委员会，负责组织药品、医疗器械、制药机械、医用包装材料、药用辅料等行业推行GMP工作GMP在我国发展的主要过程1992年卫生部颁布了药品生产质量管理规范的修订版1993年国家医药管理局发布医药行业推行GMP八年规划纲要，中国医药工业公司颁布修订的药品生产质量管理规范实施指南（93年版）GMP在我国发展的主要过程1994年成立了中国药品认证委员会，依据药品标准和GMP要求，开展GMP认证工作。同时国家医药管理局在行业中开展了“GMP达标”工作1998年国家药品监督管理局重新颁布了药品生产质量管理规范(98年修订版)并决定自
9、1999年8月1日起施行GMP在我国发展的主要过程n1982年中国医药工业公司制定了 “药品生产管理规范”（试行）n1988年卫生部颁布了（即中国的GMP） “药品生产质量管理规范”n1992年卫生部发布了修订版n1998年国家药品监督管理局发布了第二修订版GMP在我国发展的主要过程n1994年国家技术监督局批准成立了 “中国药品论证委员会” 并依据药品标准及药品生产质量管理规 范的要求开展药品的GMP论证我国GMP分类实施体系示意图法规性药品生产质量管理规范含附录含附录评审细则药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范实施方法实施指南国家药品监督管理局制订国家药品监督管理局
10、制订监督司制订协会、中介机构制订制药企业制订建议性依据1.GMP的概念n药品的质量不是被检验出来的,而是通过将药品生产的整个过程置于科学的、严密的、严格的管理和控制之下从而对药品的质量加以保证药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的药品，方可作为合格的药品1.GMP的概念n药品生产的过程包括： 药品的设计、研究开发、厂房设计、环境控制、原材料控制、生产工艺、设备条件、设备和工艺验证、仓储管理、产品销售及用户投诉处理1.GMP的概念n科学的、严密的、严格的管理和控制是以成文的管理制度包括“验证”的形式体现出来n管理制度是否被忠实地执行，则由及时、准确、完整
11、的原始记录所反映出来。用于监督整个生产过程并使整个批的数据具有可追溯性1.GMP的概念nGMP基本原则 在药品生产全过程中，以科学的方法和有效的措施对各项影响产品质量的因素加以全方位的控制，把可能对药品造成污染、混杂、差错的因素降到最低限度，确保生产出来的药品安全、有效、稳定和均一1.GMP的概念nGMP指导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对所有影响药品生产质量的因素进行全面的、全过程的监控和管理1.GMP的概念nGMP的特点GMP的覆盖面是所有的药品和所有的药品生产企业GMP的条款强调的时效性GMP强调药品生产和质量管理的的法律责任GMP强调从事生产管理和质
12、量管理人员的业务素质、技术水平和受教育的程度1.GMP的概念GMP强调生产全过程、全方位的质量管理GMP强调生产的验证、检查与防范GMP重视为用户提供及时、有效的服务，建立销售档案，并对用户的反馈信息加以重视，及时处理GMP的条款表述原则是提出要求，除特殊情况外，不作方法上的具体规定2.实施GMP的意义n通过GMP的实施：防止交叉污染；防止混杂；防止认为差错；防止遗漏；防止违章、违法，从而保证能始终如一地生产出符合预定规格和目标的产品n实施GMP是国家药品生产发展的需要；是有效地提高企业的整体管理水平，提高产品市场竞争力的需要2.实施GMP的意义n实施GMP是政府对药品生产企业极其产品的市场准
13、入并对其进行监督、检查的标准和依据n实施GMP是我国药品进入国际市场的先决条件第4节药品生产质量管理规范GMP的内容主要包括：n人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料及包装材料、生产管理、包装和贴签、生产管理和质量管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见及不良反应的报告nGMP较多的是涉及药品生产过程的管理第4节药品生产质量管理规范n机构和人员n厂房与设施厂房与设施n设备设备n物料物料n卫生卫生n文件文件n生产管理生产管理药品生产质量管理规范n质量管理质量管理n产品销售与收回产品销售与收回n投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告n自检自检机构与人员机构与人员n要求要求 机构要完整（机构设置图
14、、质量网络图），机构要完整（机构设置图、质量网络图），职责要明确，职能要到位职责要明确，职能要到位 。 n1 企业负责人企业负责人（主管药品生产管理和质量管理）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。n2 部门负责人部门负责人（药品生产管理部门和质量管理部门）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门的负责人不得互相兼任。n3 人员（人员（从事药品生产操作及质量检验）应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。n4培训培训 对
15、从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。培训四培训四有：有：有计划、有内容、有对象、有考核-记录（档案）、汇总表厂房与设施厂房与设施 n1厂区环境厂区环境 整洁的环境“六无”：无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇滋生地、无物品的随意堆放、无大面积露土。n “四区两流”分开：生产、行政、生活和辅助区分开；人流、物流分开。n2车间车间按生产工艺流程布置,三协调（人流、物料；工艺流程；洁净级别）n(a)车间应有防止昆虫和其他动物进入的设施。n(b)洁净区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。厂
16、房与设施厂房与设施n(d)洁净区主要(c)车间内不拥挤，设备、物料摆放有序，减少差错与交叉污染。n工作室的照度为300勒克斯，厂房应有应急照明设施。n(e)洁净区的空气根据生产工艺要求划分洁净级别。洁净区内的空气微生物数和尘粒数应定期监测，记录存档。n(f)空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕，并有指示压差的装置。n(g)洁净区的温度应控制在18-26，相对湿度控制在45-65%。n(h)洁净区内安装的水池、地漏不对药品产生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、无死角；水池内无杂物，下水道有液封。 n(i)使用惰性气体应有厌氧菌的数据。 n(j)
17、不同洁净区应设置必要的缓冲、更衣设施及相应的消毒措施。n(k)有菌操作区与无菌操作区应有各自独立的空气净化系统。n(l)洁具要专区专用，有标识。 厂房与设施厂房与设施n(m)仓储区要保持清洁、干燥，照明、通风及温度、湿度应符合储存要求。仓储区所设的原料取样室，取样环境的空气洁净度级别与生产要求一致。n(n)质量管理部的检验、留样及其他实验室应与药品生产区分开。n(o)天平防震、防潮，精密仪器避免过分集中。n(p)实验动物房应与其他区域分开，其设计建造符合国家有关规定。作到人流、物流、动物流分开。设备设备 n1洁净区内禁用竹器、木器、藤器。n2与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、
18、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。n3 注射用水须密闭保存，注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温（有温度计）、65以上保温循环或4以下存放。n4设备设备n用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等应符合要求并有明显的合格标志，并定期校验。生产、检验设备有明显的状态标志，有使用、维修、保养记录，并有专人管理。物料物料 n1药品生产所用物料、储存、发放、使用等应制定管理制度。n2原料、辅料 符合要求，按品种、规格、批号分别存放。n3原料、辅料按批取样检验，要有抽样证、合格证等。n4对物料供应商进
19、行质量体系的审计。n5待验、合格、不合格物料专区存放，有明显的标志。n6 标签和使用说明书按品种、规格专库存放，零头要加强管理，领用、发放、销毁的记录在批生产记录中反应。 卫生卫生 n1有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度。n2车间、设备、容器按要求制定清洁规程，内容包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。n3洁净区要定期消毒，消毒剂品种定期更换，防止产生耐药菌株。n4工作服的质地光滑，不产生静电等。不同空气洁净度级别工作服应分别清洗、整理，制定清洗周期。卫生卫生n5洁净区限于该区操作人员和经批准的人员进入。n6进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰
20、物。n7建立健康档案，药品生产、检验人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病和体表有伤者不得从事直接接触药品的生产。灯检人员应加验视力。文件文件 n（生产管理、质量管理制度及记录）（生产管理、质量管理制度及记录）n1厂房、设施及设备的使用、维护、保养、检修。n2物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉。n3不合格品的管理、物料退库。n4环境、厂房、设备、人员卫生。n5专业技术培训。文件文件n生产管理文件生产管理文件：生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程。 批生产记录（产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制
21、记录等）。n质量管理文件质量管理文件：药品的申请和审批文件。 物料、中间产品和成品质量标准极其检验操作规程。产品质量稳定性考察。批检验记录。建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度。 生产管理生产管理 n1生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程不得任意更改。n2物料平衡在工艺规程中体现、批记录中反映。n3批生产记录由操作人、复核人签名，如遇更改，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录保存至有效期后一年。n4批生产记录要有批生产报告，要进行批生产情况分析（清场、关键工艺点、物料平衡）。n5车间要有设备的状态标志，区域的状态标志，容器（库房、现场）的标识（中间品、半成品等
22、），卫生状态标识（已清洁，未清洁，已消毒，未消毒）。生产管理生产管理n6工艺用水有标准，有验证报告，有检验记录。n7有批包装记录，清场记录（工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名）。清场记录纳入批生产记录。 质量管理质量管理 n1制定和修订物料、中间品、成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度。n2制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理制度。n3决定物料和中间产品的使用。n4审核成品发放前批生产记录，决定成品发放。n5审核不合格品的处理程序。质量管理质量管理n6对物料、中间品、成品进行取样、检验、留样，出具报
23、告。n7 会同有关部门对主要供应商的质量体系进行评估。n8监测洁净区的尘粒数和微生物n9评价产品的质量稳定性。产品销售与收回产品销售与收回 n1每批产品有销售记录。（追查售出情况，必要时能追回）。n2销售记录保存至有效期后一年。n3有退货和收回的书面程序。投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告 n1建立不良反应监测报告制度。n2对用户质量投诉和不良反应应详细记录和调查处理。n3重大质量事故向药品监督管理部门报告。自检自检 n1定期组织自检。n2有自检记录。（结果、评价、改进措施、建议）。n n用科学的方法，有效的措施用科学的方法，有效的措施-防止混防止混批、混药、污染。建立一个质量管理体系，批、
24、混药、污染。建立一个质量管理体系，全员、全过程、全方位达到全员、全过程、全方位达到GMP的要求。的要求。第5节 验 证第1条 概论第2条 验证的方式 第3条 验证工作基本内容 第4条 验证工作基本程序 第5条 验证的文件 第1条 概论 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动 或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动-验证n在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。第2条 验证的方式 1. 前验证2. 回顾性验证 3. 同步验证 4. 再验证 5. 验
25、证方式小结1. 前验证n前验证是正式投产前的质量活动。n指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证 1. 前验证n适用于(1)有特殊质量要求的产品；(2)靠生产控制及成品检验，不足以确保重现 性的工艺或过程； (3)产品的重要生产工艺或过程；(4)历史资料不足，难以进行回顾性验证的工 艺或过程。 2. 回顾性验证n回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。n这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。n以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性 2. 回顾性验证 采
26、用回顾性验证应具备的条件 n足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订；n有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证； 2. 回顾性验证 采用回顾性验证应具备的条件 n有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；n有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。 3. 同步验证n同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。3. 同步验证n这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证
27、可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。4. 再验证n再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证 4. 再验证 再验证在下列情况下进行：n关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；n影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；n批次量有数量级的变更； n趋势分析中发现有系统性偏差； n政府法规要求。 第3条 验证工作基本内容1. 厂房与设施的验证 2. 设备验证 3. 质控部门及计量部门的验证 4. 生产工艺验证 5. 产品验证 6. 计算机系统的验证第3条 验证工作基本
28、内容n产品的验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验及计量验证、生产过程验证(工艺验证)、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。在开展验证工作前，应制订包括以上内容的验证总计划。 1. 厂房与设施的验证n药品生产企业的厂房与设施，是指制剂、原料药、药用辅料和直接与药品接触的包装材料生产中，所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。公用工程中包括空调净化系统、纯蒸汽、介质、卫生与安全设施等影响产品质量的相关内容 1. 厂房与设施的验证n洁净室(区)的验证要求 洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。1. 厂房与设施的验证n洁净室(区)的安装
29、确认，应包括各分部工程的外观检查和单机试运转；n洁净室(区)的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷(热)源的系统联合试运转并不少于8小时；n洁净室(区)的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价 序号测试项目 测试状态 单向流 非单向流 1气流速度和均匀度 空态 2过滤器渗漏空态空态3气流平行度空态 静态 4浮游粒子浓度空态 静态 动态 空态 静态 动态5浮游菌、沉降菌空态 静态 动态 空态 静态 动态6维护结构渗漏空态 静态空态 静态7正压空态 静态空态 静态各种类型洁净室的测试项目 序号测试项目 测试状态 单向流 非单向流 8送风量空态空态9照度空态空态10 温度空态 静态 动态
30、空态 静态 动态11 湿度空态 静态 动态空态 静态 动态12 噪声空态 静态空态 静态13 自净空态 静态空态 静态各种类型洁净室的测试项目 1. 厂房与设施的验证洁净室(区)的验证依据nJCJ71-90洁净室施工及验收规范nGBT16292-1996医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法nGBT162931996医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法 nGBT162941996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法 n药品生产质量管理规范(1998年修订) 项目洁净级别控制标准 方法 压差10Pa(室内外)5Pa(室内之间) 倾斜式微压计、U型管、微压表 温度18-26 温度计相对湿度45-6
31、5 湿度计活微生物100级10000级100000级300000级5CFUm3浮游菌测试方法GBT162931996 100CFUm3500CFUm3洁净区空气净化系统主要测试项目参数 项目洁净级别控制标准 沉降菌个/皿悬浮粒子 100级0.5m5m3500个m30个m3110000级0.5m5m350000个m32000个m33100000级0.5m5m3500000个m320000个m310300000级5m10500000个m3150.5m60000个m3洁净区空气净化系统主要测试项目参数 1. 厂房与设施的验证公用工程及介质的验证n需要验证的公用工程及介质为： 空调净化系统、水系统(纯
32、化水、注射用水)、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。n空调净化系统及工艺用水系统为重点。 1. 厂房与设施的验证n空调净化系统(HVAC)的验证 测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等方面组成。n工艺用水系统验证 制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校正，以及对工艺用水系统的运行确认。 1. 厂房与设施的验证n空调净化系统(HVAC)的验证 (1)主要仪器仪表 温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表(0-2mmH20)，尘埃粒子计数器(必要时使用DOP气溶胶发生器及检漏仪)，浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。
33、程序所需文件 确认内容 性能确认 GBT16292-1996医药工 业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 GBT162931996医药工 业洁净室(区)浮游菌的测试方法 GBT16294-1996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法悬浮粒子测定浮游菌测定沉降菌测定HVAC系统的验证 程序所需文件 确认内容 性能确认 取样SOP及重新取样 规定系统运行SOP系统清洁消毒SOP人员岗位培训SOP记录日常操作参数(混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等)取样监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。各使用点均应定期取样工
34、艺用水系统的验证 2. 设备验证n设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。 2. 设备验证 设备验证的程序如下 n预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；2. 设备验证 设备验证的程序如下 n安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合设计要求等。在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的SOP草案； 2.
35、设备验证 设备验证的程序如下 n运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标； 2. 设备验证 设备验证的程序如下 n性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程。 程序所需文件 确认内容 预确认 设备设计要求及各
36、项技术指标审查技术指标的适用性及GMP要求收集供应商资料优选供应商设备验证程序所需文件 确认内容 安装确认 设备规格标准 及 使 用 说 明 书 设备安装图及质量验收标准设备各部件及备件的清单设备安装相应公用工程和建筑设施安装、操作、清洁的SOP记录格式检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号安装地点及安装状况设备规格标准是否符合设计要求计量、仪表的准确性和精确度设备相应的公用工程和建筑设施的配套部件及备件的配套与清点制订清洗规程及记录表格式制订校正、维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案设备验证程序所需文件 确认内容 运行确认 安装确认记录
37、及报告 SOP草案 运行确认项目、试验方法、标准参数及限度设备各部件用途说明工艺过程详细描述试验需用的检测仪器校验记录按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车考察设备运行参数的波动性对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性设备运行的稳定性 SOP草案的适用性 设备验证 程序所需文件 确认内容 性能确认 使用设备SOP 产品生产工艺 产品质量标准及检验方法 空白料或代用品试生产 产品实物试生产 进一步考察运行确认中参数的稳定性 产品质量检验 提供产品的与该设备有关的SOP资料 设备验证 2. 设备验证 归档文件n验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作
38、规程，仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告 结论n验证报告、审批、培训3. 质控部门及计量部门的验证n质控部门验证的重点为无菌室、无菌设施、内控项目、检验方法、实验仪器等。n应进行有效的验证并有书面记录。 3. 质控部门及计量部门的验证 检验方法的验证 n验证方案的建立：起草和审批；n分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；n适用性试验：包括该方法的准确度试验、精密度测定、线性范围试验及选择性试验，如可能还可用其他不同测定方法作比较；n结果及评价、批准：根据批准后的验证结果制订出检验规程。 3.
39、质控部门及计量部门的验证n计量器具及仪器的鉴定和校验，按国家计量部门的法规进行 程序 内容 建立验证 方案 文件资料查阅，确定标准及方法确定试验及检查范围确定步骤方案审批分析仪器的 确认 安装：确认安装、检查、文件检查及保存仪器校正适用性预试验再确认：制订再确认的周期 制订使用、清洁、保养规程，建立记录 检验方法的验证内容 程序 内容 适用性试验 准确度试验：回收率测定精密度测定：重现性，相对标准差常规时 1.0，采用田IC时应2.0专属性 检测限 定量限线性 范围 耐用性 验证报告 评价及批准，归档检验规程 起草、审批后建立 检验方法的验证内容 4. 生产工艺验证n生产工艺验证是指证明生产工
40、艺的可靠性和重现性的验证。n在完成厂房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。n工艺验证试验可在生产线所在的已验证的厂房设施、设备和工艺卫生条件下实施，也可按具体情况分别实施 4. 生产工艺验证n生产环境： 根据产品要求的洁净级别按厂房与设施的验证择项测定，对洁净室所使用或交替使用的消毒方法也应确认 4. 生产工艺验证n生产设备： 根据产品工艺要求对设备按设备验证的程序确认。也可选用运行确认及性能确认结合产品工艺进行试验确认。按产品工艺要求制订试验的项目及技术参数标准
41、操作。4. 生产工艺验证n质量控制方法： 按质控部门及计量部门的验证并根据产品质量要求确定，再确定抽样方法 4. 生产工艺验证n工艺条件 凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应经过验证。 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。 4. 生产工艺验证n工艺条件 可以采用最差状况的条件(最差条件)或挑战性试验。 验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。 验证应重复一定次数，以证明工艺的可靠性和重现性4. 生产工艺验证n最差条件 系指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。n挑战性试验 指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序
42、的细菌、内毒素指示剂以及无菌过滤的除菌试验等。验证工艺验证项目 评估项目 灭菌 蒸汽灭菌柜蒸汽灭菌热穿透试验挑战性试验灭菌物冷却水质量热分布试验最冷点与平均温度差土2.5无菌保证值大于6生物指示剂试验大肠杆菌1CFU500ml灭菌工艺条件验证示例 4. 生产工艺验证n清洗工艺 清洗工艺的验证是指对设备或工具清洗工艺的有效性的验证，其目的是证明所采用清洗方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。取样方法 标准 目检法无可见的
43、残留物或残留气味 棉签擦拭法取样化学残留物1010-6；或生物活性浓度正常治疗剂量的11000；微生物计数50 CFU棉签 最终冲洗液取样化学残留物1010-6；或生物活性浓度正常治疗剂量的11000；微生物计数25 CPUml 清洗检查的取样方法及标准 4. 生产工艺验证n物料 物料的验证包括除物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，对供应商的工 艺、管理质量的评估及确认，以及是否符合本企业产品质量要求的确认5. 产品验证n产品验证是在生产各工序工艺验证合格的基础上进行的全过程工艺的验证，以证明全过程的生产工艺所获得的产品符合预定的质量标准。n产品验证按每个品种进行，每一产品必须预先制订
44、原辅料、包装材料、半成品的合格标准及其检验方法，并经验证。 5. 产品验证n产品的稳定性试验方法应经验证确能反映产品贮存期内质量。n对已成熟的产品可以采用回顾性验证方法验证。n回顾性验证主要是采用收集、调查以往若干批有关的生产档案及批档案，对其进行分析并推导出结论。 5. 产品验证与产品有关的生产档案及记录包括n有足够的连续批次(按企业所采取的统计学方法制订批次数)的生产和质管部门的数据n厂房、设施和设备等的安装、验证和使用维护保养记录n原物料的采购、供应商记录n其他来自用户的信息反馈记录等5. 产品验证n通过收集、整理，必要时作适当的补充后进行调查分析，最后得出结论，以证明该产品的生产工艺顺
45、利运转，产品质量稳定。 6. 计算机系统的验证n计算机系统验证的目的是为建立计算机系统的文件依据，证实该系统在过去、现在或将来均按照设计意图持续、可靠、重现地运行。6. 计算机系统的验证n计算机系统的验证，指用于制药企业控制生产过程或处理过程与产品制造、质量保证及质量控制相关的数据系统，包括库存管理、实验室、生产过程或控制、统计分析以及报表等系统，也即指GMP相关系统。 6. 计算机系统的验证 用于以下数据处理的计算机系统应验证n自动控制(工艺控制、质量控制、在线清洗、在线灭菌等)；n批次追溯；n“先进先出”的仓库管理；n物料控制(批次放行、未检物料或不合格物料的控制放行)；n基础数据控制(生
46、产处方、批生产文件、产品及包装形式信息、产品编号、批号的鉴别)；n数额平衡等。 验证工作的相关性 第4条 验证工作基本程序 1.建立验证机构 2.提出验证项目 3.制订验证方案 4.验证的实施 5.验证结果的临时性批准 6.验证报告及其审批 7.发放验证证书 验证工作基本程序 程序 任务 成立验证小组负责不同对象的验证工作,受验证总负责人领导提出验证项目根据验证对象，提出验证项目，由验证总负责人批准后立项制订验证方案包括验证目的、要求、标准、方法、进度等。方案经验证总负责人批准组织实施整理数据，起草验证报告，报验证总负责人审批临时性批准验证总负责人根据报告结论，决定是否临时批准出厂审批验证报告
47、验证报告(草稿)经汇报研究，提出正式报告，由验证总负责人签署批准发放验证证书由验证总负责人批准，出具验证合格证书 第5条 验证的文件 验证全过程的记录、数据和分析内 容均应以文件形式保存n验证总计划n验证项目及日期n验证目的n验证方案及批准人n厂房设施的验证第5条 验证的文件 n设备验证报告n工艺验证报告n产品验证报告，验证各批的试验记录及数据；n评价和建议，包括再验证的时间建议；n验证证书。 第5条 验证的文件 每一生产工序的工艺验证报告包括：n该工序验证目的；n工艺过程和操作规程；n使用的设备；n质量标准，取样方法和检查操作规程；n该工序工艺验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数据及整理分析，验 证小结等。
