1、通过改变药物化学结构使药物靶向性分布什么是靶向药物治疗？ 所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。靶向药物有哪些？目前用于肿瘤靶向治疗的药物有：化疗药（如缓释化疗药、脂质体化疗药）化学消融药（如无水乙醇、冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）基因及分子靶向药中药等靶向药物与常规化疗药物的区别？常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过
2、与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。靶向制剂 靶向给药系统是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向制剂的优点提高药物对靶组织的靶向性降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量，增加药物的生物利用度避免肿瘤化疗时细胞的多重耐药提高生物大分子药物的生物稳定性改善药物的分散性提高药物在体内的作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷靶向的分类靶向制剂的靶随药物的治疗目的而不同：入侵的生物体，如细菌、病毒、寄生虫病变组织如肿瘤部位特种器官，如与大循环有血臆屏障的中枢神经特种
3、细胞，如肿瘤细胞特种的酶，如涉及神经递质与激素合成的酶特种的受体，如神经传质受体与激素受体器官靶向肝靶向制剂脑靶向制剂肺靶向制剂肝靶向制剂 肝脏是参与人体进行消化、排泄、解毒和 免疫等过曾的重要器官，肝脏疾病是临床 常见病和多发病，有些肝病如病毒性肝炎、 肝硬化和肝癌症等，极大地危害人们的健康。其治疗手段主要是药物到达肝脏病变部位，杀死肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状。肝靶向制剂肝靶向治疗主要有主动靶向、被动靶向和物理化学靶向制剂 主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地到靶区浓集发挥药效。 如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物载体共轭物
4、，使之成为受体介导的靶向药物。 被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效。 如斑蟊素对原发性肝癌有较好疗效，但该药溶解性差，体内吸收后在肝区不易集中，较难达到有效血药浓度，且有较大的毒副作用。将其制成半乳糖衍生物修饰的靶向性制剂（斑蟊素脂质体），在一定程度上增强了肝靶向性，降低了毒副作用。 阿柔比星A是第二代蒽环类抗癌抗生素，为提高它的抗肝癌效果及药物稳定性，降低毒副作用，用PLA为载体材料制成了阿柔比星A聚乳酸纳米粒，经证实该纳米粒的感知靶向性显著提高。 脑靶向制剂由
5、于血脑屏障的存在，98%小分子化合物和几乎所有大分子不能进入 脑病变部位，限制了对脑病得治疗。因此，脑靶向给药系统正引起越来越多的关注。研究表明，纳米载体能携带药物通过血脑屏障，产生中枢神经系统作用，特别是经表面修饰后，可显著提高脑内药物浓度，是目前药物传递系统基础研究与应用研究的中药领域。如Tf受体的单抗OX26，结合于Tf受体细胞外的抗原决定簇，不受血液中Tf的干扰，在脑靶向膏药系统的应用广泛。 肺靶向制剂肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，因此肺部对药物吸收的屏障极薄，且肺内吸收面积大，此外，肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物的代谢作用极少，还可避免首过效应，从而提高药物生
6、物利用度，是全身给药的良好途径。化学结构改造的方法？制成前体药物化学传递系统制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会待在特定部位释放，达到靶向给药的目的，脑是人高级神经活动最复杂的部分，但由于血脑屏障的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过血脑屏障，含有OH,NH,COOH,结构的脂溶性差得药物可通过酯化，酰胺化，醚化，环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物。化学传递系统化学传递系统是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统。化学传递系统通常将含OH,NH,COOH结构的药物共价连接于二
7、氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶二氢吡啶锚盐氧化还原脑内定向转释递药系统。阿霉素蒽环类抗肿瘤抗生素是近30 年来研究较多发展较快的一类抗癌药物，阿霉素( adriamycin，doxorubicin，DOX) 是其中最常用、最重要的抗生素之一。阿霉素是从Streptomyces peucerius var. caesius 的发酵液中提取的一种糖苷类抗生素。其抗菌谱广，对乏氧细胞有效，又为放射增敏，故在肿瘤治疗中占有重要地位。阿霉素大分子前体药物制剂:聚合物-阿霉素轭合物聚合物-药物轭合物是药物修饰的主要策略之一，可以在分子水平提高药物的溶解度，透过
8、性和稳定性，因此提高药物的生物活性。聚合物-抗肿瘤药物通常包括药物，聚合物和连接二者的间段，此种设计可以将药物以较高的浓度传递至肿瘤组织，并且增加效应( enhanced permeability and retentioneffect，EPR) 。聚合物胶束的粒径对于实现肿瘤靶向也是很重要的因素，由于此种聚合物胶束的粒径通常在10 100 nm 之间，并且由于聚合物胶束水溶性的表面，使得其能够避免被MPS 所吞噬14。HPMA-阿霉素轭合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳HPMA共聚物( 简称PK1) 和半乳糖胺阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸HPMA 共聚物( 简称PK2) (
9、 图2) 是首先进入临床评价的HPMA-药物轭合物。PK1 是将阿霉素通过一个四肽片段与HPMA 形成的轭合物，其在血液中稳定，可在溶酶体中通过水解酶催化降解。PK1 在降低阿霉素的相关副作用方面显示了非常有希望的临床前活性。PK1 的最优的载药量质量分数为8%，值得注意的是，由于溶酶体的代谢作用和胞吞摄取降低了多药耐药的细胞的外排作用，因此前体药物在很大程度上提高了阿霉素对耐药细胞株的作用。一期临床表明最高耐受剂量为游离阿霉素的5 倍，PK1 明显的降低了蒽环类抗生素的心脏毒性。二期临床表明，聚合物对患有乳腺癌和非小细胞肺癌的患者有一定的作用。PK1肿瘤细胞表面具有肝脏唾液酸敏感糖蛋白的受体
10、识别位点，PK2 利用这一特点，将载有半乳糖胺残基的N-( 2-羟丙基) 聚甲基丙烯酰胺( 可被肝脱唾液酸糖蛋白受体识别) 与阿霉素连接形成的复合物。对31 位原发性或转移性肝癌病人的期临床试验研究表明，药动学试验表明，血液中几乎检测不到游离的阿霉素; 组织分布试验显示PK2 可选择性蓄积于肝脏中。动物试验中发现，与同等剂量的游离阿霉素相比，PK2 心脏毒性显著降低。PK2多糖-阿霉素轭合物多糖作为一种可生物降解的药物载体，近年来引起广泛关注。由生物粘附性的多糖两亲化合物作为纳米粒的载体，在水溶液中有很高的稳定性，能延长滞留时间因而可以增加药物的吸收。由于其良好的物理化学性质，由多糖与药物结合
11、形成的大分子前体药物，与原药相比具有很好的生物药剂学性质和治疗效果。木葡聚糖是一种水溶性的、生物可降解的天然多糖，可以作为药物载体使用。合成的木葡聚糖-阿霉素前体药物制剂，该聚合物形成了粒径为142 nm，载药量为23. 8% 的纳米粒。体外细胞毒性试验结果表明，该纳米粒对HepG2 的毒性与游离阿霉素相近。在人癌症异种嫁接裸鼠模型中，相比于没有靶向作用的纳米粒或游离药物，此纳米粒有更高的治疗作用。研究结果证实木葡聚糖-阿霉素能够改善转染率，并具有肝特异性。支链淀粉是一种天然的、非离子、线性的同多糖，具有生物可降解性、低的免疫原性、多功能性和良好的溶解性。Anna发明了一种可生物降解的叶酸化和
12、非叶酸化的支链淀粉-阿霉素轭合物 ，用于肿瘤的治疗。叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物含有质量分数为4. 3% 的阿霉素，非叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物含有质量分数为6% 的阿霉素，粒径分别为100 nm 和150 nm。2 种轭合物在pH7. 4 的缓冲液和血浆中有相似的释放行为3 d释放20%; 而在pH5. 5 时，40 h 内药物完全释放。体外研究表明: 在叶酸受体过度表达的KB 肿瘤细胞中，细胞对叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物的摄取明显高于非叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物。药代动力学研究表BALB /c( 系)小鼠尾静脉注射4 h 后，与淀粉结合的阿霉素有相当于质量分数为40% 的药物存在于血
13、液中，而游离阿霉素在30 min 内已有80% 被清除。结果表明: 轭合物具有被动靶向的性质，叶酸修饰的聚合物能够有选择的被细胞摄取而降低副作用。含聚乙二醇的阿霉素轭合物Francesco 等用系列线性或分支结构聚合物( 相对分子质量为5 000 20 000) 和不同的肽链( GFLG，GLFG，GLG，GGRR，and RGLG) 合成了一系列的聚乙二醇 阿霉素轭合物( PEG-DOX) 。由此产生的轭合物载药量在2. 7% 8. 0%，含有小于2%的游离药物。通过溶酶体酶体外实验，所有的轭合物在5 h 内平均约有30%的阿霉素被释放，这种释放与PEG 的结构无关。其中含GLFG 链被降解
14、的较快，约有57%; 其他链较慢，约有16%。轭合物体外对于B16F10 细胞的细胞毒与阿霉素的释放没有明显的关联。通过实验表明：，最高分子量的PEG 有最长的血浆滞留时间，因此有最好的肿瘤靶向。PEG-DOX 明显的延长了血浆清除率，比游离阿霉素具有更好的肿瘤靶向作用和更低的心脏毒性。Mani 等通过pH 敏感的腙键将阿霉素连接于一种两亲性的超分支聚合物的疏水片段，合成了一种结合叶酸的大分子-阿霉素轭合物Boltorn超支化聚酯-聚( 亮氨酸-阿霉素)-b-聚乙二醇/叶酸。由于阿霉素与聚合物之间的腙键，阿霉素的释放呈现明显的pH依赖性。由于叶酸受体介导的内吞作用，相比于没有结合叶酸的微粒，有
15、叶酸连接的微粒对于4T1 小鼠乳腺癌细胞株有更强的细胞毒性。降解实验结果表明: 该轭合物在6 周内水解为聚合物片段。研究结果显示: 细胞内酸敏感的此轭合物微粒能够在肿瘤细胞内的酸性环境下释放阿霉素，该微粒很有可能成为一种对于癌细胞靶向的纳米抗肿瘤药物载体。D-聚乙二醇1 000 维生素E 琥珀酸酯( D-tocopheryl polyethylene glycol succinate，TPGS )是一种天然维生素E 的PEG 化的水溶性衍生物。TPGS 具有两性的结构，包含脂溶性的烷基链和水溶性的极性头部，具有很好的表面活性，是一种很有效的乳化剂和增溶剂。有研究表明，TPGS 能够增加阿霉素、
16、长春碱、紫杉醇等对于G185 细胞的细胞毒性，这可能是由于它抑制了P-糖蛋白介导的MDR。由TPGS 结合阿霉素的TPGS-DOX轭合物，与游离阿霉素相比，在MCF-7 乳腺癌细胞及C6 神经胶质细胞中有更高的细胞摄取率和细胞内分布，从24、48、72 h 的IC50值上来判断，轭合物也比对照药物更有效。药代动力学和分布表明，静脉注射相当于5 mgkg 1 的阿霉素，轭合物的半衰期和AUC 分别是游离药物的4. 5 倍和24. 0 倍。而且药物在心脏的浓度明显降低。其他类型近些年来发现肿瘤基质细胞包括肿瘤相关成纤维细胞是诱导肿瘤生长和发展的主要细胞类型。多数的人类肿瘤都有大量的间质细胞，据此
17、Jai Prakash 设计了一种环肽( cyclic peptide，pPB) 41 能够靶向于血小板衍生生长因子-( platelet-derived growth factor ，PDGFR-) 受体( 在肿瘤细胞的间质细胞和一些人类癌症的周细胞中大量的表达) ，并将这种环肽与人血清蛋白相结合形成PDGFR- 特异的药物载体环肽-人血清蛋白( cyclic peptide-human serum albumin，pPBHSA)， ，此载体对于PDGFR- 有很强的结合能力，可以用于靶向在纤维化的肝脏中激活的肝星状细胞。将pPB-HAS 通过腙键与阿霉素连接形成Dox-kBA-pPB，在体
18、外实验中使用了PDGFR- 受体表达的3T3 成纤维细胞、C26 和A2780 癌细胞，DOX-HSA-pPB 被成纤维细胞和肿瘤细胞摄取，并在短时间内诱导细胞凋亡。在体实验发现DOXHSA-pPB 能够迅速的累积到PDGFR- 受体表达的C26 细胞中，与游离阿霉素相比DOX-HSA-pPB能够明显降低小鼠C26 肿瘤的生长，并且没有观察到小鼠的体重减轻。肿瘤细胞外激活的前体药物肿瘤细胞外激活的前体药物是通过将药物与一定的侧链结合形成的具有肿瘤特异靶向作用的前体药物。可以通过肿瘤细胞外的特定条件( 实体肿瘤释放的特异性的酶) 裂解释放原药。N-琥珀酰-丙氨酸-L-亮氨酸-L-丙氨酸-L-亮氨
19、酸-阿霉素( CPI-0004Na) ( 图8) 是一种具有肿瘤细胞外激活作用的阿霉素的前体药物。CPI-0004Na 在体外实验中不进入细胞并且在全血中稳定，可以被肿瘤细胞外肽酶激活为L-亮氨酸-阿霉素，并扩散进入细胞。L-377202 N-N-( 4-Carboxybutyryl ) -4 ( R) -hydroxy-L-prolyl-L-alanyl-L-seryl-L-cyclohexylglycyl-L-glutaminyl-L-seryl-L-leucyldoxorubicin )是阿霉素的前体药物。该前体药物可通过前列腺癌细胞分泌的丝氨酸前列腺特异性抗原水解为L-亮氨酸阿霉素进入细胞，并活化为阿霉素发挥作用。体外实验证实，L-377202 对PSA 阳性的肿瘤细胞的毒性高于前列腺特异阴性抗原 的肿瘤细胞，尽管还存在轻微的系统和心脏毒性，L-377202 对前列腺癌的抗肿瘤活性远远高于阿霉素。目前，L-377202 在美国已经进入/期临床研究阶段。 谢谢
