1、肝癌治疗新途经抗血管生成治疗.01HCC诊治现状诊治现状02HCC信号通路研究进展信号通路研究进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展Contents目录04阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索北京友谊医院放射介入科肝癌：全人类的严重威胁 全球常见，中国高发0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 l 年发病：74.8万l 年病死：69.6万CA CANCER J CLIN 2011;61:6990
2、病死病死/发病比例接近发病比例接近0.9。 全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国；中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。北京友谊医院放射介入科肝癌危险因素各不相同病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV 感染（日本、东亚地区）黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等北京友谊医院放射介入科巴塞罗那分期指导下肝癌治疗巴塞罗那分期指导下肝癌治疗HCC
3、 分期1早期2BCLC A中期3BCLC B晚期3BCLC C终末期3 BCLC D自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月HCCHCC的自然病程及预后的自然病程及预后HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)1. Bruix J, et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2. 2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:2333. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37单发肿瘤直径单发肿瘤直径9 cm; 或多发肿瘤或多发肿瘤3 个，且最大肿瘤直径个，且最大肿瘤直径5 c
4、m，全部肿瘤直径总和，全部肿瘤直径总和9 cm，无大血管侵犯，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者( n = 3401) 的的5 年生存率达年生存率达 69. 9%)，既，既扩大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。扩大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。北京友谊医院放射介入科HCC：复杂的发病机理：复杂的发病机理慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常肝正常肝慢性慢性
5、HCV 肝病肝病肝硬化肝硬化HCCMarotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954.HCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路Wnt
6、 pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：l信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)l新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770.HCC的多种治疗手段治疗手段多样目前在
7、用的治疗手段:手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等治疗手段介入治疗的现状介入治疗的现状 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 不适宜肝功能失代偿者不适宜肝功能失代偿者 可伴严重并发症可伴严重并发症 TACETACE后复发及转移率较高后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立栓塞不全、侧支循环建立 TACETACE后后VEGFVEGF上调、新生血管增生上调、新生血管增生1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoem
8、bolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率HCC与血管发生与血管发生 在在HCCHCC中中, , 许多促血管生成因子过度分泌，包括：许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子血管内皮生长因子 (VEGF)(VEGF) 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子(PDGF)(PDGF) 胎盘生长因子胎盘生长因子 转化生长因子转化生长因子与与 基本的成纤维细胞生长因子基本的成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF) 表
9、皮生长因子表皮生长因子(EGF)(EGF) 肝细胞生长因子肝细胞生长因子 血管生成素血管生成素 白介素白介素(IL)-4, IL-8(IL)-4, IL-8Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)lVEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2
10、l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。01HCC诊治现状诊治现状02HCC信号通路研究进展信号通路研究进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展Contents目录04阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索北京友谊医院放射介入科VEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、
11、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。抗抗VEGF/VEGFR的主要药物概览的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR 抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-k
12、it, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）肝癌靶向药物的研究进展数据来源 http:/www. clinicaltrials.gov. 治疗药物研发公司临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）拜耳期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）罗氏期-已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）默克期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）GSK 期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞期-失败linifanib雅培期-失败（未达到主要终点）贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏期-已关闭布立尼布（Briva
13、nib）一线、二线BMS期-均失败（未达到主要终点）瑞格非尼（Regorafenib）二线拜耳期-正在进行中雷莫芦单抗（ramucirumab）二线礼来III期-失败（未达到主要终点）Tivantinib 二线ArQule期-正在进行中Lenvatinib二线阿帕替尼二线卫材恒瑞期-正在进行中期-阳性期-正在进行中奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究START中国患者亚组结果START研究中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-01HCC诊治现状
14、诊治现状02HCC信号通路研究进展信号通路研究进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展Contents目录04阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索北京友谊医院放射介入科阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激 酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170-210VEGFR-2290930VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-阿帕替尼阿帕
15、替尼肝肝癌癌期临床研究期临床研究受受到国际认可到国际认可 入选2014 ASCO 壁报 highlights sessionIII期临床研究正在开展中肝癌III期临床研究进行中 随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准主要入选标准 年龄年龄18严格符合临床诊断标准或经严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：肝功评级：A级级和较好的和较好的B级（级（7分）；分）；BCLC分期：分期： B-C期期ECOG 评分评分0 -1(
16、N=360)随随 机机阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.750 mg, P.O., Q.D.安慰剂安慰剂 P.O., P.O., Q.Q.D.D.随随访访至至死死亡亡(N=240)(N=120)主要疗效指标：主要疗效指标：总生存期（总生存期（OS）次要疗效指标次要疗效指标：至：至疾病进展时间（疾病进展时间（TTP），无），无进展生存期（进展生存期（PFS），），3/6/12个月的无进展个月的无进展生存率，客观生存率，客观缓解率缓解率(ORR)，疾病，疾病控制率控制率(DCR)等等阿帕替尼联合TACE治疗肝癌Internal Data 研究研究 设计设计 研究研究 单位单位阿
17、帕替尼联合阿帕替尼联合TACE治疗病例实践治疗病例实践3/21/2022.一一 般般 资资 料料特征特征例数（例数（n）性别性别 男20女1中位年龄（范围，年）中位年龄（范围，年）61（36-75）BCLC分级分级 B级12C级6D级3AFP（例）（例） 升高16正常5肿瘤个数（例）肿瘤个数（例） 单结节4多结节17肿瘤大小（肿瘤大小（cm，范围），范围）6.67*5.11, (1.3-12.8)*(1.1-10.5)肿瘤负荷（例）肿瘤负荷（例） 血管门静脉侵犯3肝外转移53/21/2022.Case 1张张XX，M，61yo2015年年11月原发性肝癌，腹部月原发性肝癌，腹部B超检查示超检查
18、示S4段段6.74.8cm低回声结节，低回声结节，CT：考虑原发性肝癌：考虑原发性肝癌PMH：高血压：高血压20余年余年开始行开始行TACE8次，病情稳定次，病情稳定2016年年7月月AFP进行性升高，肿瘤进展进行性升高，肿瘤进展2016年年8月月16日日加用加用艾坦，艾坦，250mg，qd3/21/2022.2016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦前口服艾坦后口服艾坦后1月月口服艾坦后口服艾坦后4月月Case 13/21/2022.2016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦前口服艾坦后口服艾坦后1月月口服艾坦后口服艾坦后4月月Case 1CASE 2 崔
19、崔XX，M，58yo 2012年年8月月27日在我院外科行肝癌切除术日在我院外科行肝癌切除术 病理肝细胞癌病理肝细胞癌 2012年年11月行第一次月行第一次TACE术术 2016年年8月月30日日 AFP突然升高突然升高 既往：慢性乙型肝炎病史既往：慢性乙型肝炎病史30余年余年 于于2016年年9月月1日口服阿帕替尼日口服阿帕替尼 250mg qd3/21/2022.3/21/2022.CASE 2 2016-07 艾坦前艾坦前2016-10 艾坦后艾坦后1月月2017-01 艾坦后艾坦后4月月3/21/2022.CASE 2 口服艾坦前口服艾坦前口服艾坦后口服艾坦后1月月口服艾坦后口服艾坦后
20、4月月3/21/2022.CASE 2 AFP口服艾坦后明显减低，降至正常3/21/2022.总胆红素20.07umol/L直接胆红素6.76umol/L谷丙转氨酶20 U/L谷草转氨酶20 U/L白蛋白35 g/LAFP112.73ng/LCEA3.03 U/LCA1994.55U/L总胆红素14.82umol/L直接胆红素3.32umol/L谷丙转氨酶45 U/L谷草转氨酶36 U/L白蛋白40.8 g/LAFP8.85ng/LCEA3.74U/LCA19913.6U/L2016-07口服艾坦前口服艾坦前2017-01口服艾坦后口服艾坦后4月月Child 评分 7分 B级 BCLC 期 C
21、期Child 评分 5分 B级 BCLC 期 C期CASE 2 赵赵XX，M，59yo 2016年年7月发现肝占位，月发现肝占位， 行行PET/CT提示原发性肝癌提示原发性肝癌 2016年年7月月30日行第一次肝动脉化疗栓塞术日行第一次肝动脉化疗栓塞术 2016年年12月月5日口服阿帕替尼日口服阿帕替尼250mg qd3/21/2022.CASE 3 3/21/2022.CASE 3 2016年年7月行月行TACE及口服艾坦前及口服艾坦前2017年年1月第月第2次次TACE及口服艾坦及口服艾坦2月后月后3/21/2022.CASE 3 2016-07口服艾坦前口服艾坦前2016-12口服艾坦口
22、服艾坦1月后月后3/21/2022.CASE 3 口服艾坦1月后，肿瘤标志物变化趋势3/21/2022.Case 4倪XX，74yo结肠癌术后肝转移3年姑息性右半结肠切除术，术后19周期全身化疗病理：腺癌载药微球：100-300um，后开始服用艾坦3/21/2022.2016.07.01 CT3/21/2022.2016.07.01 CT3/21/2022.2016-072016-082016-102016-12总结总结3/21/2022.分级TACE联合阿帕替尼（例）百分率（%）CR314.3%PR628.6%SD523.8%PD29.5%不良反应不良反应.3/21/2022.索拉非尼的不良反应索拉非尼的不良反应3/21/2022.阿帕替尼的不良反应阿帕替尼的不良反应3/21/2022.阿帕替尼的不良反应阿帕替尼的不良反应 应对应对3/21/2022.总结总结 有效抑制肿瘤生长，肿瘤治疗新策略有效抑制肿瘤生长，肿瘤治疗新策略 近期效果好，提高肿瘤治疗疗效近期效果好，提高肿瘤治疗疗效 并发症的处理并发症的处理 仍需要进一步研究验证仍需要进一步研究验证.
