1、1中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南及抗凝治疗新进展指南及抗凝治疗新进展12静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 (VTE)VTE：主要的公共问题 血栓的预防：常规行为VTE：传统观念认为罕见血栓的预防：存在争议在西方国家在亚洲国家23中国骨科大手术后中国骨科大手术后DVT发生率较高发生率较高吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156.余楠生等，中国骨科 2005; 1: 44-48邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822.陆 芸等，中华骨科杂志 2007;27:693-698.THR：全髋关节置换术全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术全膝关
2、节置换术34传统的观念因而受到挑战传统的观念因而受到挑战u“中国人骨科大手术后DVT发生率低”的传统观念受到挑战u接受骨科大手术的患者应该进行VTE预防的观念逐渐被更多骨科医生所接受 45中国骨科大手术中国骨科大手术VTE预防指南的发展之路预防指南的发展之路u2005年 预防骨科大手术后深静脉血栓形成的专家建议u2007年10月预防骨科大手术后深静脉血栓形成指南(草案)56从指南从指南(草案草案)到正式指南到正式指南u2008年9月 指南(草案)修订启动会u2009年1月 全国6场区域专家讨论会u2009年3月 指南定稿会北京北京成都成都广州广州上海上海杭州杭州西安西安启动会启动会定稿会定稿会
3、67 2009年年6月月中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南发表发表78骨科大手术患者(包括髋、膝置换，髋部骨折手术)均为VTE极高危人群流行病学调查证实中国骨科大手术患者DVT 发生率很高骨科大手术后必需常规预防DVT中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南( (2009年年) )中华骨科杂志 2009;29(6):602-604.89指南：指南：VTE预防方法预防方法u预防方法 基本预防 物理预防：推荐与药物预防联合应用 足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜 药物预防 普通肝素 低分子肝素 Xa因子抑制剂 间接Xa
4、因子抑制剂(磺达肝癸钠) 直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂(利伐沙班利伐沙班)：应用方便，口服应用方便，口服1 1次次/ /日，日， 与食物及药物相互作用小。与低分子量肝素相比，能显著与食物及药物相互作用小。与低分子量肝素相比，能显著 减少静脉血栓的发生，且不增加出血风险。减少静脉血栓的发生，且不增加出血风险。中华骨科杂志 2009;29(6):602-604.910VTE预防新选择：利伐沙班预防新选择：利伐沙班Kubitza et al., 2005; Turpie et al., 2005; Eriksson et al., 2006; 2006; 2007 XaIIaTF/VIIaXIX
5、IXaVIIIaVaII纤维蛋白原纤维蛋白原(凝血酶凝血酶) 纤维蛋白纤维蛋白血栓形成血栓形成利伐沙班利伐沙班口服，一天一次口服，一天一次生物利用度高生物利用度高(10mg，80-100)快速起效快速起效(给药后给药后24小时血药浓度达峰小时血药浓度达峰) 固定剂量固定剂量无需凝血功能监测无需凝血功能监测不受食物影响不受食物影响1011依诺肝素依诺肝素利伐沙班利伐沙班 10 mg odRECORD :全球骨科抗凝领域最大规模的临床研究全球骨科抗凝领域最大规模的临床研究必须行双侧静脉造影必须行双侧静脉造影R术后术后68小时小时 第1天双盲双盲静脉造影前一天最后一次给药30 bid; 240 od
6、; 240 od; 2 40 od; 5 依诺肝素治疗依诺肝素治疗 疗程疗程 (周周)31482531(中国中国:161）2509 (中国中国:325)4541随机化的患者随机化的患者 利伐沙班治疗利伐沙班治疗疗程疗程 ( (周周) )THR5 THR5TKR2TKR2 随后口服安慰剂3周手术前晚RECORD1, 2, and 3术后12 - 24小时RECORD4手术随访1112RECORD2: 中中国入选例数占全球总例数的国入选例数占全球总例数的13% (n=2,509)丹麦丹麦 6.9%澳大利亚澳大利亚, 新西兰新西兰,南非南非6.4%比利时比利时, 葡萄牙葡萄牙8.8%爱沙尼亚爱沙尼亚
7、, 拉脱维亚拉脱维亚 5.4%中国中国13.0%加拿大加拿大5.1%印度印度, 印尼印尼, 韩国韩国 6.9%哥伦比亚哥伦比亚, 8.3%立陶宛立陶宛8.1%挪威挪威4.5%秘鲁秘鲁5.5%瑞典瑞典9.3%美国美国3.1%英国英国8.7%Kakkar et al., Lancet 2008;372:313911家中心，家中心，n=325 1213总VTE (中国)mITT 人群, n=1,733Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007RRR：相对危险度下降 总VTE (总体
8、)发生率(%)p0.001 RRR = 79%9.3%2.0% 短期疗程依诺肝素+安慰剂81 / 869 延长疗程 利伐沙班 17 / 864051015发生率(%)p0.00113.1%0.8% 短期疗程依诺肝素+安慰剂16 / 122 延长疗程 利伐沙班 1 / 121051015RRR = 94%与依诺肝素相比：与依诺肝素相比：利伐沙班使利伐沙班使总总VTE发生的相对危险度下降发生的相对危险度下降941314与依诺肝素相比：与依诺肝素相比：利伐沙班使利伐沙班使重大重大VTE发生的相对危险度下降发生的相对危险度下降89重大VTE (总体)0246810 短期疗程依诺肝素+安慰剂 49 /
9、9625.1%延长疗程 利伐沙班 6 / 9610.6%p 0.001 RRR = 88%发生率(%)mITT 人群,总体n=1,923, 中国 n=266 Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139;Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007发生率(%)重大VTE (中国)RRR：相对危险度下降0246810 短期疗程依诺肝素+安慰剂 10 / 1327.6%延长疗程 利伐沙班 1 / 1340.8%p = 0.004 RRR=89%1415利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素相当利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素相
10、当治疗中出血事件; *大出血事件可能不只属于一个亚类; 伤口出血综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,457, 中国 n=316 n (%) 总体总体 中国中国 (n=1,229) (n=156)总体总体 中国中国 (n=1,228) (n=160) 大大出血出血事件事件* * 1 (0.1%)0 1 (0.1% ) 0 致命致命性性 0 0 0 0临床临床相关的非大出血相关的非大出血事件事件 33 (2.7%) 0 40 (3.3%) 3 (1.9%) 牙龈出血牙龈出血 1 (0.1%) 0 1 (0.1%) 1 (0.6%) 肉眼血尿肉眼血尿 4 (0.3%) 0 6 (0.5
11、%) 1 (0.6%) 出血性伤口并发症出血性伤口并发症 21 (1.7%) 0 20 (1.6%) 1 (0.6%)Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139; Bayer Medical Research Report-00234 and -00323, 2007p = 0.076短期疗程短期疗程依诺肝素依诺肝素+安慰剂安慰剂延长疗程延长疗程利伐沙班利伐沙班1516Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139; Bayer Medical Research Report-00323, 2007RECORD2中国亚组结论中国亚组结论中国亚
12、组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群完全一致中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群完全一致u延长疗程的利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效显著 优于依诺肝素u利伐沙班与依诺肝素安全性相当 严重出血并发症的发生风险并没有增加u行全髋关节置换术的患者能从延长疗程的预防中明显受益1617 RECORD3: 中国入选例数占总例数的中国入选例数占总例数的6.4% (n=2,531)南非南非 5.6%西班牙西班牙 9.6%瑞典瑞典 4.1%奥地利奥地利 3.5%比利时比利时 5.3%加拿大加拿大 5.0%中中国国 6.4%, 6家中心家中心 n = 161哥伦比亚哥伦比亚 3.9%丹麦丹麦 5
13、.5%法国法国 6.0%德国德国 7.5%以色列以色列 5.5%意大利意大利 7.1%墨西哥墨西哥1.3%荷兰荷兰 5.5%挪威挪威 1.5%葡萄牙葡萄牙 1.9%波兰波兰 7.9%Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785 捷克捷克 7.0%7.0%1718发生率(%)依诺肝素40 mg od 166 / 878利伐沙班10 mg od 79 / 824总VTE (总体)发生率(%)依诺肝素40 mg od 16 / 66利伐沙班10 mg od 8 / 63 总VTE (中国)*以各组事件发生率为基础得出的相对危险度下降;Lassen et
14、al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 24.2%12.7%18.9%9.6%p 0.001RRR* = 49% p = 0.17505101520250510152025RRR* = 48%与依诺肝素相比：与依诺肝素相比：利伐沙班使利伐沙班使总总VTE发生的相对危险度下降发生的相对危险度下降481819利伐沙班和依诺肝素组均利伐沙班和依诺肝素组均无重大无重大VTE发生发生mITT 人群, 总体 n=1,833, 中国 n=129 重大VTE (总体)501234依诺肝素40
15、mg od24 / 9252.6%利伐沙班10 mg od9 / 9081.0%RRR=62%p = 0.010发生率(%)重大VTE (中国)012345依诺肝素40 mg od0 / 660.0%利伐沙班10 mg od0 / 630.0%发生率(%)Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 1920利伐沙班出血事件发生率与依诺肝素相当利伐沙班出血事件发生率与依诺肝素相当n (%) 依诺肝素依诺肝素 40 mg od 总体总体 中国中国 (n=1,239)
16、 (n=78)利伐沙班利伐沙班 10 mg od 总体总体 中国中国 (n=1,220) (n=75)所有出血所有出血 60 (4.8%) 4 (5.1%) 60 (4.9%) 2 (2.7%) 大出血事件大出血事件 * 6 (0.5%)0 7 (0.6%) 0 致命致命性性 0 0 非大出血非大出血事件事件 54 (4.4%)4 (5.1%) 53 (4.3%) 2 (2.7%) 临床相关的非大出血临床相关的非大出血事件事件 28 (2.3%)2 (2.6%) 33 (2.7%) 1 (1.3%) P=1.000 出血性伤口合并症出血性伤口合并症 24 (1.9%)1 (1.3%) 25 (
17、2.0%) 0 肉眼血尿肉眼血尿 1 (0.1%) 1 (1.3%) 2 (0.2%) 0 咯血咯血 00 3 (0.2%) 1 (1.3%)治疗中出血; *大出血事件可能不只属于一个亚类; 伤口血肿综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,459, 中国 n=153Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00218 and -00322, 2007 2021Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 u利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效优于依诺肝素u两组出血事件发生率低且相当RECORD3中中国亚组结论国亚组结论中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群相一致：中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群相一致：2122结论结论u中国人群骨科大手术后VTE发生率较高u骨科大手术后应常规预防VTEu指南的发布将进一步提高医生对骨科大手术后VTE预防的 重视uRECORD研究证实，利伐沙班(术后6-10小时，10mg，口 服，一日一次)预防VTE的疗效优于依诺肝素，安全性与之 相当2223Thank you!23
