1、青海大学医学院12022-3-25第一节：毒物和毒效应第一节：毒物和毒效应第二节：剂量和剂量第二节：剂量和剂量反应关系反应关系第三节：结构第三节：结构活性关系活性关系第四节：时间第四节：时间反应关系反应关系第五节：选择毒性、靶器官和高危人群第五节：选择毒性、靶器官和高危人群第六节：生物标志第六节：生物标志第七节：毒理学研究方法第七节：毒理学研究方法第八节：毒性参数和安全限制第八节：毒性参数和安全限制青海大学医学院22022-3-25一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性二、损害作用和非损害作用二、损害作用和非损害作用三、毒效应普三、毒效应普四、毒作用分类四、毒作用分类青海大学医学院32022
2、-3-25一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性1、外源化学物、外源化学物(xenobiotics)、内源化学物、内源化学物毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用。作用。2、毒性、毒性 (toxicity)：是指化学物引起机体有害：是指化学物引起机体有害作用的固有的能力。作用的固有的能力。青海大学医学院42022-3-25一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性3、中毒（、中毒（poisoning）：生物体受到毒物作用）：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。4、毒物、毒物（
3、poisonpoison） ：在一定条件下，在较小在一定条件下，在较小剂量下可导致生物体损伤的物质。剂量下可导致生物体损伤的物质。毒物是一个法规管理名词。毒物是一个法规管理名词。外源化学物并非都是毒物。外源化学物并非都是毒物。青海大学医学院52022-3-25按毒物用途和分布范围按毒物用途和分布范围分为：分为：工业工业化学品化学品：如生产原料、辅料、中间体：如生产原料、辅料、中间体等；等；食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂：如食用色素、香精、防腐剂等；等；日常日常化学品化学品：化妆品、洗涤用品：化妆品、洗涤用品等；等；农用农用化学品化学品：如化肥、杀虫剂：如化肥、杀虫剂等；等；医用
4、医用化学品化学品：如药物、消杀剂：如药物、消杀剂等；等；环境污染环境污染物物：如废水、废气、废渣中的各种学物质：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；等；生物生物毒素毒素：如动物毒素、植物毒素：如动物毒素、植物毒素等；等；军事军事毒物毒物：如芥子气等战争：如芥子气等战争毒素；毒素；放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。青海大学医学院62022-3-25二、损害作用于非损害作用二、损害作用于非损害作用损害作用（损害作用（adverse effect）:是指影响生物体行为的是指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体生物化学改变
5、、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。对外界环境应激的反应能力。非损害作用（非损害作用（non-adverse effect） ：机体发生的一：机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。性也不应增高。青海大学医学院72022-3-25三、毒效应谱三、毒效应谱毒效应即损害作用、有害作用（与毒性区别）毒效应即损害作用、有
6、害作用（与毒性区别）死亡临床中毒亚临床改变生理、生化改变负荷增加毒效应青海大学医学院82022-3-25四、毒作用分类四、毒作用分类1、速发或迟发性作用、速发或迟发性作用2、局部与全身作用、局部与全身作用3、可逆与不可逆作用、可逆与不可逆作用4、超敏反应、超敏反应5、特异质反应、特异质反应青海大学医学院92022-3-25剂量和暴露特征剂量和暴露特征效应与反应（量反应与质反应）效应与反应（量反应与质反应）剂量剂量-效应关系与剂量效应关系与剂量反应关系（剂量反应关系（剂量量反应量反应关系和剂量关系和剂量质反应关系）质反应关系）剂量剂量效应关系曲线和剂量效应关系曲线和剂量反应关系曲线反应关系曲线青
7、海大学医学院102022-3-25一、剂量（毒作用的一、剂量（毒作用的决定性因素决定性因素）1、接触（暴露）剂量、接触（暴露）剂量(exposure dose) 又称外剂量又称外剂量(external dose) 、给予剂量。（、给予剂量。（接触相接触相剂量）剂量）2、内剂量、内剂量(internal dose)又称吸收剂量又称吸收剂量(absorbed dose) 。（动态相剂量）。（动态相剂量）3、靶剂量、靶剂量(target dose)又称到达剂量又称到达剂量(delivered dose) 或生物有效剂量或生物有效剂量(biologically effective dose)。（效应相
8、剂量）（效应相剂量） 青海大学医学院112022-3-25接触（暴露）特征（毒作用的影响因素）接触（暴露）特征（毒作用的影响因素）接触途径（接触途径（静脉注射静脉注射吸入吸入腹膜内注射腹膜内注射肌肉注射肌肉注射皮皮下注射下注射皮内注射皮内注射口服口服经皮肤给经皮肤给药。药。）接触期限接触期限接触接触频率（频率（接触接触速率和时间）速率和时间）接触媒介（溶剂和助剂）接触媒介（溶剂和助剂）青海大学医学院122022-3-25接触期限接触期限急性毒性试验急性毒性试验 2424小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在在1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复个月的重复
9、染毒染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在在1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验慢性毒性试验 在在3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒青海大学医学院132022-3-25接触接触频率频率与外源化学物进入机体的剂量和其消除有密切与外源化学物进入机体的剂量和其消除有密切关系关系间隔（进入速率与时间）间隔（进入速率与时间）半减期（消除速率与时间）半减期（消除速率与时间）蓄积（物质蓄积和功能蓄积）蓄积（物质蓄积和功能蓄积）青海大学医学院142022-3-25接触频率接触频率毒作用的浓度范围毒作用的浓度范围123ACCBAB单次染毒单次染毒重复染毒重复染毒图图 在不同的染
10、毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系青海大学医学院152022-3-25二、效应与反应二、效应与反应效应（效应（effect）：是量反应（）：是量反应（gradual response）个体、计量个体、计量反应（反应（response）：是质反应（）：是质反应（quantal response）群体、计数群体、计数青海大学医学院162022-3-25三、剂量三、剂量效应关系和剂量效应关系和剂量反应关系反应关系1 1、剂量、剂量- -效应关系（效应关系（dose-effect relationship)dose-effect
11、relationship)即剂即剂量量反应关系（量量反应关系（graded dose-response graded dose-response relationshiprelationship）表示化学物质的剂量与）表示化学物质的剂量与个体个体中发生的中发生的量反应强度之间的关系。量反应强度之间的关系。2 2、剂量、剂量- -反应关系（反应关系（dose-response relationship )dose-response relationship )即剂量质反应关系（即剂量质反应关系（quantal dose-response quantal dose-response relatio
12、nshiprelationship）表示化学物质的剂量与某一）表示化学物质的剂量与某一群体群体中质中质反应发生率之间的关系。反应发生率之间的关系。青海大学医学院172022-3-25四、剂量四、剂量效应关系曲线和剂量效应关系曲线和剂量反应关反应关系曲线系曲线剂量剂量效应关系效应关系曲线：曲线：游离游离器官或组织活细胞和整体动物随剂量出现器官或组织活细胞和整体动物随剂量出现的量反应，一般呈上升或下降的双曲线形、直的量反应，一般呈上升或下降的双曲线形、直线或线或S形形曲线。曲线。计量计量或计数或计数青海大学医学院182022-3-25四、剂量四、剂量效应关系曲线和剂量效应关系曲线和剂量反应关反应关
13、系曲线系曲线剂量剂量反应关系曲线：群体随剂量出现的质反反应关系曲线：群体随剂量出现的质反应，一般呈应，一般呈S形曲线。形曲线。剂量剂量反应关系曲线反应了人体或实验动物对反应关系曲线反应了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。外源化学物毒作用易感性的分布。计数计数青海大学医学院192022-3-25S形曲线形曲线 对称对称S形曲线：形曲线：某效应出现的频数或易感性差异某效应出现的频数或易感性差异呈正态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表呈正态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表现为对称现为对称S形曲线。毒理学中少见。形曲线。毒理学中少见。非对称非对称S形曲线：形曲线：某效应出现的频数或易
14、感性差某效应出现的频数或易感性差异呈偏态分布时，剂量与效应或反应之间的关系异呈偏态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表现为对称表现为对称S形曲线。毒理学中常见。形曲线。毒理学中常见。青海大学医学院202022-3-25青海大学医学院212022-3-25问题：问题：为什么对称为什么对称S形曲线少形曲线少见，而非对称见，而非对称S形曲线形曲线常见？常见？青海大学医学院222022-3-25五、毒物兴奋效应五、毒物兴奋效应反反U形曲线形曲线J形曲线形曲线青海大学医学院232022-3-25在第五章第一节讲（在第五章第一节讲（P112）青海大学医学院242022-3-25潜伏期潜伏期效应持续时间效应
15、持续时间延迟效应延迟效应暴露时间与浓度暴露时间与浓度青海大学医学院252022-3-25一、选择性毒性（一、选择性毒性（selective toxicity）：）：指指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。用。 二、靶器官二、靶器官 (target organ)：外源外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。化学物可以直接发挥毒作用的器官。（和贮存库区别）（和贮存库区别）青海大学医学院262022-3
16、-25三、高危人群（三、高危人群（high risk group）：易受）：易受环境因素损害的那部分易感人群。环境因素损害的那部分易感人群。个体对潜在的环境健康危害的个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱危险性谱”由由3个因素构成个因素构成:环境有害因子；（毒物）环境有害因子；（毒物）发生暴露特定的时间；（作用条件）发生暴露特定的时间；（作用条件）个体对环境有害因子的易感性。（机体）个体对环境有害因子的易感性。（机体）青海大学医学院272022-3-25反应率剂量正常人群高危人群图2-11 高危人群和一般人群对环境有害因素的剂量反应关系青海大学医学院282022-3-25生物学标志生物学标志(b
17、iomarker) ：指外源化学物通过生物指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物及其代学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物及其代谢产物、以及引起的生物学效应的测定指标。谢产物、以及引起的生物学效应的测定指标。接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-12 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系青海大学医学院292022-3-251、接触（暴露）生物标志、接触（暴露）生物标志(biomarker of exposure)是测定组织、体液
18、或排泄物中吸收的化学物质及其代谢产物，或是测定组织、体液或排泄物中吸收的化学物质及其代谢产物，或与内源性物质的反应产物的测定值，可提供有关化学物质与内源性物质的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露暴露的的信息。信息。2、效应生物学标志、效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其他指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变改变的指标。的指标。3、易感性生物学标志、易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体
19、先天具有或后天获得的对接触外源性物质具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力产生反应能力的指标。的指标。青海大学医学院302022-3-25应用应用通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平。效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量可用于
20、确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度。获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度。易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。评价和危险度管理中予以充分的考虑。青海大学医学院312022-3-25毒理学研究方法毒理学研究方法体外实验体外实验(in vitro)流行病学研究流行病学研究 (Epidemiological Study) 体内实验体内实验 (in vivo) 整体动物实验整体动物实验离体器官组织： 心、肝、肺、肾、脑 细胞原代
21、细胞、细胞株、细胞系细胞器： 线粒体、微粒体等特殊毒性：致突变致畸 致癌 临床毒理学研究：中毒事故的处理或治疗 描述流行病学研究：提出病因假说 分析流行病学研究： 验证病因假说，明确因果关系基础毒性：急性亚急性亚慢性慢性 刺激性志愿者研究：低浓度、短时间 、可逆性 人体观察人体观察 青海大学医学院322022-3-25 表2-3 毒理学研究方法的优缺点 研 究方法流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒 理 学 体外试验 优点 真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群(如哮喘)的研究是有力的能测定效应的强度
22、 易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)能评价机制 影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)人力物力花费较少 缺点耗资、耗时多(多为回顾性)，无健康保护难以确定暴露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗(发病率，死亡率) 耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群(一般50)限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后
23、依据难以观察慢性毒作用 青海大学医学院332022-3-25毒性的毒性的描述方法描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）终点的各项毒性参数） 毒性下限参数毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）察到有害作用剂量） 一、毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值青海大学医学院342022-3-25（一）致死剂量或浓度（一）致死剂
24、量或浓度绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度(LD(LD100100或或LCLC100100) )：指引起一组受试实指引起一组受试实验动物验动物全部全部死亡的最低剂量或浓度。死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LD(LD5050或或LCLC5050) )：指引起一组受试实指引起一组受试实验动物验动物半数半数死亡的剂量或浓度。死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度(MLD(MLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101) )：指一组指一组受试实验动物中，仅引起受试实验动物中，仅引起个别个别动物死亡的最小剂量或动物死亡的最小剂量或浓度。浓度。最大耐受
25、剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(MTD(MTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0) )：指一组受指一组受试实验动物中，试实验动物中，不不引起动物死亡的最大剂量或浓度。引起动物死亡的最大剂量或浓度。青海大学医学院352022-3-25思考题思考题1、在毒理学中为什么选用、在毒理学中为什么选用LD50作为判断化合作为判断化合物急性毒性的分级指标？物急性毒性的分级指标？2、 LD50有哪些局限性？有哪些局限性？青海大学医学院362022-3-25（二）观察到的有害作用的最低水平（二）观察到的有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, L
26、OAEL) （三）未观察到有害作用水平（三）未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL) （四）观察到作用的最低水平（四）观察到作用的最低水平(lowest observed effect level, LOEL)（五）未观察到作用水平（五）未观察到作用水平(no adverse effect level，NOEL)青海大学医学院372022-3-25（六）阈值（六）阈值（threshold ）（七）安全限值（七）安全限值(safety limit value)安全限值分为两类安全限值分为两类1 1、基于健康指导，单位体重、基于健康指导，单位体重每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)参考剂量 (reference dose，RfD)2 2、涉及暴露特征，单位环境介质，如职业场所卫生、涉及暴露特征，单位环境介质，如职业场所卫生标准标准实际安全剂量实际安全剂量(virtual safety dose,VSD)(virtual safety dose,VSD)
