1、致病真菌菌种分布致病真菌菌种分布2011 CHIF-NET2011 CHIF-NET念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高2%2%1%1%1%2%30%21%17%14%5%4%71%18%5%3%2%1%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌其他念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌属其他未生长新型隐球菌白念珠菌罗伦隐球菌热带念珠菌毛孢子菌属光滑念珠菌念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其他真菌2010 CHIF-NETData on file. 血液(n=347)脑脊液(n=68)总体 n=82989%9%1% 1%抗真菌药物的种类众多
2、抗真菌药物的种类众多, ,如何选择？如何选择？作用位点作用位点类别类别药物药物真菌细胞膜真菌细胞膜多烯类多烯类两性霉素两性霉素B、制霉菌素、多马霉素、制霉菌素、多马霉素唑类唑类咪唑类：咪唑类：酮康唑、克霉唑酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑益康唑、咪康唑奥昔康唑、硫康唑奥昔康唑、硫康唑噻康唑噻康唑三唑类三唑类(一代一代) ：氟康唑、伊曲康唑氟康唑、伊曲康唑三唑类三唑类(二代二代) ：伏立康唑、泊沙康唑伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺类烯丙胺类阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌细胞壁真菌细胞壁棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净
3、DNA/RNA合成合成抗代谢药抗代谢药5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶(5-FC) 其他其他其他类其他类灰黄霉素灰黄霉素临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类 根据药物根据药物PK/PDPK/PD制定治疗方案制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用促进抗真菌药物的合理应用真真 菌菌人人 体体 耐药耐药药效动力学药效动力学(PD) 免疫免疫感染感染不良反应不良反应药代动力学药代动力学(PK) 抗真菌药物抗真菌药物 抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而
4、是致病菌，药物-人体人体-致病菌是确定抗真致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用内内 容容l常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活
5、性常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性l常用抗真菌药物的常用抗真菌药物的PKl常用抗真菌药物的常用抗真菌药物的PK/PD主要抗真菌药的发展历程主要抗真菌药的发展历程Mckinsey DS. Infect Med. 2003;20:392-9.两性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02两性霉素B脂质剂95-97米卡芬净02阿尼芬净06泊沙康唑06常用抗真菌药物的作用机制常用抗真菌药物的作用机制Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28-39.甘露糖蛋白-(1,6)葡聚糖-(1,3)葡聚糖角质素细胞膜磷
6、脂双分子层-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素类多烯类DNA/RNA合成唑类麦角固醇鲨烯 丙烯胺类麦角固醇合成通路氟尿嘧啶两性霉素制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬净米卡芬净常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净曲霉菌+-+黄曲霉-+烟曲霉+-+黑曲霉+-+土曲霉-+念珠菌白色念珠菌+光滑念珠菌+克柔念珠菌+-+葡萄牙念珠菌-+近平滑念珠菌+热带念珠菌+新生隐球菌+-球孢子菌+bb芽生菌+bb组织胞浆菌+bb镰刀菌-+-尖端赛多孢子菌 -+-多育赛多孢子菌 -接合菌-+，有活性；-，无活性； ，
7、可变活性；AmB，两性霉素B；a 包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.第第41版桑福德抗微生物治疗指南版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南热病指南) 体外抗菌活性体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌念珠菌和隐球菌) 微生物微生物抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑棘白菌素类棘白菌素类两性霉素两性霉素B白色
8、念珠菌+光滑念珠菌+热带念珠菌+近平滑念珠菌+(MIC高) +克柔念珠菌-+季也蒙念珠菌+(MIC高) +葡萄牙念珠菌+-新型隐球菌+-+-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效) +有活性，二线用药(临床作用稍差) ；+有活性，一线用药(临床常常有效) The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition) -无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效) +有活性，二线用药(临床作用稍差) ；+有活性，一线用药(临床常常有效) 微生物微生物抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑
9、伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑棘白菌素类棘白菌素类两性霉素两性霉素B烟曲霉-+黄曲霉-+(MIC高) 土曲霉-+-镰刀菌属-+-+(脂质剂型) 足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+足放线病菌：多育赛多孢子菌-接合菌纲(如毛霉/根霉) -+-+(脂质剂型) 第第41版桑福德抗微生物治疗指南版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南热病指南) 体外抗菌活性体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌曲霉菌和其他真菌) The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition) 内内 容容l常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性l常用抗真
10、菌药物的常用抗真菌药物的PKl常用抗真菌药物的常用抗真菌药物的PK/PD常用抗真菌药物化学分子量及剂型常用抗真菌药物化学分子量及剂型分子量越小：分子量越小：l 药物体内分配性好、口服生物利用度越高；药物体内分配性好、口服生物利用度越高； l 口服、静脉两种剂型：口服、静脉两种剂型： 可作为序贯治疗可作为序贯治疗 药物分子量剂型米卡芬净 1270.27冻干粉剂卡泊芬净 1213.42冻干粉剂两性霉素B及其衍生物924.09静脉注射液伊曲康唑 705.64口服液、注射液(欧美国家现已很少应用)伏立康唑 349.31薄膜衣片、注射粉剂氟康唑 306.28胶囊、静脉注射液常用抗真菌药物的药代动力学常用
11、抗真菌药物的药代动力学 吸收和分布吸收和分布过过程程评估参数评估参数两性霉素两性霉素B氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净吸吸收收给药途径给药途径 口服不吸收口服不吸收, 必须静脉给必须静脉给药药口服完全吸收口服完全吸收口服可吸收口服可吸收口服吸收完全口服吸收完全迅速迅速口服不吸收口服不吸收, 必须静脉给必须静脉给药药口服不吸收口服不吸收, 必须静脉给必须静脉给药药给药剂量给药剂量0.4-0.7mg/kg400mg po或或IV800mg po或或IV200mg po溶液溶液200mg po q12h70mgIV1次次后后100mgIVqd150mg I
12、V qd食物影响食物影响餐中或空餐中或空腹服用腹服用餐中或空餐中或空腹服用腹服用空腹空腹空腹空腹药时曲线下面药时曲线下面积积 (AUC) 17g hr/ml29.3ghr/ml(24h) 39.8ghr/ml (24h) 87.3ghr/ml (24h) 167ghr/ml(24h) 生物利用度生物利用度90%以上以上90%以上以上低低96%达峰时间达峰时间1h1-2h血药峰浓度血药峰浓度2-4 mg/mL (SS) 6.7mg/L (SD) 14mg/L (SD) 0.30.7mg/L(SD) 3.7mg/L(SS) 9.9mg/L(SD) 16.4mg/L(SS) 分布布表观分布容积表观分
13、布容积45L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg 0.39L/kg蛋白结合率蛋白结合率91%95%11-12%99%58%97%99%SS多剂量 ；SD单剂量The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition) 用常抗真菌药物的药代动力学用常抗真菌药物的药代动力学 组织分布组织分布两性霉素两性霉素B 在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5，其余依次递减：脾(5.2) 、肺(3.2) 、肾(1.5) ，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1) 卡泊芬净卡泊芬净 肝、肾和大肠的AUC
14、24h组织/血浆比分别为16、2.9 和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑伊曲康唑 肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑组织或体液组织或体液氟康唑比值氟康唑比值 组织组织 (体液体液) /血浆浓度血浆浓度* 脑脊液脑脊液 0.5-0.9 唾液唾液1 痰痰1 水疱液水疱液1 尿尿10 正常皮肤正常皮肤10 指甲指甲 1 起泡的皮肤起泡的皮肤2 阴道组织阴道组织 1 阴道液阴道液0.4-0.7 Relative to concurrent concentrations in pla
15、sma in subjects with normal renal function. Independent of degree of meningeal inflammation.氟康唑的组织分布氟康唑的组织分布代谢代谢消除半衰期消除半衰期排泄排泄透析透析两性霉素B(脱氧胆酸盐) 无（少量肝脏）24h粪便不能经透析清除氟康唑无（少量肝脏）20-50h主要以肾脏排泄，80以原形在尿中排出可经血液透析清除伊曲康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢35h少量以原形从粪便中排出，尿排出原形微量不能经透析清除伏立康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢6h代谢产物从尿中排出可经血液透析清除卡泊芬净在肝脏经
16、水解和N-乙酰化作用缓慢代谢9-11h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除米卡芬净在肝脏经代谢15-17h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除常用抗真菌药物的药代动力学常用抗真菌药物的药代动力学代谢和排泄代谢和排泄以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否用影响呢？以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否用影响呢？抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题两性霉素两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，但肾功能减退时无需调整用药剂量各种剂型都具有肾毒性，但肾功能减退时无需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降（
17、氟康唑在病人肌酐清除率下降（40 mL/min）时需要调整剂量）时需要调整剂量由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率肌酐清除率50 mL/min和和30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量（维持剂量）（维持剂量）棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能
18、不全患者脏器损伤时的剂量调整脏器损伤时的剂量调整肝脏：肝脏： 伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量肾脏：肾脏： 氟康唑和氟康唑和5-氟胞嘧啶减量氟胞嘧啶减量 肌酐清除率肌酐清除率50 mL/min禁用伏立康唑禁用伏立康唑 肌酐清除率肌酐清除率30 mL/min禁用伊曲康唑禁用伊曲康唑 小结小结- -常用抗真菌药物药代动力学常用抗真菌药物药代动力学PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净口服生物利用度 %55595509659595951099.8589799脑脊液穿透率 %0-4560106055眼组织穿透率 %0-38cd0-3
19、8cd0-38cd28-75cd10c38c0c1d尿液穿透率 %e3-2054.5901-1022MICAUCMIC主要参数TMIC，PAE T1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度 (mg/L)Cmax/MICTMIC0.5 8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度浓度依赖性抗真菌药物特点浓度
20、依赖性抗真菌药物特点浓度是决定该类药物临床疗效的因素浓度是决定该类药物临床疗效的因素这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好抗菌浓度具有一个极限值抗菌浓度具有一个极限值药物浓度达药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强极限值时，药物的抗菌作用最强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量两性霉素两性霉素B B抗真菌药抗真菌药PK/
21、PDPK/PD研究：研究：C Cmaxmax/MIC/MIC与疗效相关与疗效相关l PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关 l 两性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42. 一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染的Cmax/MIC与疗效关系2部分反应完全反应Cmax/MICp=0.0211. Burgess DS, et al. Diagnost
22、ic Microbiology and Infectious Disease. 2000;38:87-93.两性霉素B对新生隐球菌97-585，浓度MIC时抑菌，2MIC时杀菌；4-8MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度 4MIC时，新型隐球菌各菌株出现再生长。两性霉素B对隐球菌的体外PK/PD研究1时间 (小时)Log菌落计数(CFU/ML)对照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）时间依赖性抗菌药物特点时间依赖性抗菌药物特点时间依赖性抗菌药物的合理、科学的运用，必须要考虑的是时间依赖性抗菌药物的合理、科学的运用，必须要考虑
23、的是:TMIC 的临界值的临界值该类药物的浓度在达到该类药物的浓度在达到MIC的的4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义如果血清和药物组织浓度低于了如果血清和药物组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位药性生长，并逐渐占据主导地位时间依赖性且时间依赖性且PAEPAE较长的抗菌药物特点
24、较长的抗菌药物特点该类药物对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的该类药物对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应抗生素后效应) 在临床上用药的主要依据指标为在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC由于由于PAE 较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC/MIC三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药PK/PDPK/PD研究：伏立康唑研究：伏立康唑lPK/PD分类：时间依赖性且分类：时间依赖性且T1/2和和PAE较长较长l抗真菌作用与抗真菌作用与AUC24h/MI
25、C最为相关最为相关Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.游离药物AUC24h/MIC 游离药物Peak/MIC 游离药物%TMICLog10 菌落计数/肾的变化R2=82%R2=63%R2=75%一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标
26、，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物PK/PDPK/PD参数参数AUC/MICAUC/MIC与临床疗效有关与临床疗效有关治疗成功率(%)氟康唑的预期氟康唑的预期PK/PD参数为参数为AUC/MIC，比值为，比值为25一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑氟康唑PK/PD参数参数AUC/MIC=25，临床疗效良好，临床疗效良好有研究证实：伏立康唑的伏立康唑的PK/PD参数参数AUC/MIC 比值比值25 时，治时，治疗有效率低于疗有效率低于AUC/MIC 比值比值32 时时伏立康唑的预期伏立康唑的预期PK/PD参数参数AUC/
27、MIC比值在比值在25 以上以上治疗有效率(%)伊曲康唑临床伊曲康唑临床PK/PD 的研究相对缺乏的研究相对缺乏氟康唑氟康唑AUCAUC或剂量或剂量/MIC/MIC越高，患者死亡率越低越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739 vs. 589715，p=0.09。Pai MP, et al. Antimicrobial Age
28、nts and Chemotherapy. 2007 Jan;51(1):35-9.氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低，p=0.007氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低，p=0.008p=0.03AUC24h/MIC剂量24h/MIC死亡率 (%)死亡率 (%)500 (n=37)0-5 (n=27) 5-15 (n=21) 15 (n=29)3530252015105035302520151050氟康唑剂量氟康唑剂量/MIC50/MIC50时时临床有效率可达临床有效率可达86%86%以上以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率Pfalle
29、r MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MIC有效率(%)68869598550204060801006.2550-75100-300 40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5总结总结目前临床上应用的系统性抗真菌药物种类较多目前临床上应用的系统性抗真菌药物种类较多, 主要包括多烯类、三唑类、棘白菌素类，这些药物的主要包括多烯类、三唑类、棘白菌素类，这些药物的药代动力学、作用机制、抗菌谱、药代动力学、作用机制、抗菌谱、PK/ PD 特点各有不同特点各有不同抗真菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定药物抗真菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定药物-人体人体-致病菌三要素相互关系的重要依据致病菌三要素相互关系的重要依据根据抗真菌药物各自根据抗真菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担Thank you ！谢谢！
