1、祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用中山大学附属第一医院中山大学附属第一医院张孔张孔一、传统意义上的祛痰药的回顾一、传统意义上的祛痰药的回顾二、祛痰药的临床新认识与应用二、祛痰药的临床新认识与应用传统意义上的祛痰药的回顾传统意义上的祛痰药的回顾（一）恶心性祛痰药（口服）：（一）恶心性祛痰药（口服）： 药理作用：刺激胃粘膜，引起轻度恶心药理作用：刺激胃粘膜，引起轻度恶心 迷走迷走神经神经 迷走中枢迷走中枢 反射性兴奋气道的迷走神经反射性兴奋气道的迷走神经 粘液分泌粘液分泌 痰液稀释痰液稀释与粘度与粘度 易咳易咳出出 非那根糖浆、复方咳必清糖浆、铵远合剂非那根糖浆、复方咳必清糖浆、铵远
2、合剂传统意义上的祛痰药的回顾传统意义上的祛痰药的回顾（二）刺激性祛痰药（口服、雾化吸入）（二）刺激性祛痰药（口服、雾化吸入） 药理作用：挥发性物质、雾化、蒸汽药理作用：挥发性物质、雾化、蒸汽 温和的呼温和的呼吸道刺激作用吸道刺激作用 粘膜充血粘膜充血 循环循环 粘痰稀粘痰稀释易咳出释易咳出 愈创木酚、愈创木酚、Nacl溶液溶液 传统意义上的祛痰药的回顾传统意义上的祛痰药的回顾 Nacl溶液：低渗（溶液：低渗（0.4）、等渗（）、等渗（0.9） 湿湿润、刺激气道润、刺激气道 高渗（高渗（1.8） 水样层厚度水样层厚度 痰粘度痰粘度， 激激活蛋白水解酶活蛋白水解酶 糖蛋白分解糖蛋白分解，与粘蛋白分
3、子与粘蛋白分子的钙离子交换的钙离子交换 粘蛋白的结合力粘蛋白的结合力传统意义上的祛痰药的回顾传统意义上的祛痰药的回顾（三）粘痰溶解药（三）粘痰溶解药（口服、雾化吸入，静脉少见）：（口服、雾化吸入，静脉少见）： 1.表面活性剂：表面活性剂： 痰表面张力痰表面张力 痰液粘稠度（雾化）痰液粘稠度（雾化） 己醇黄酸钠己醇黄酸钠 2.蛋白分解酶制剂：蛋白分解酶制剂： 痰糖蛋白的蛋白质裂解痰糖蛋白的蛋白质裂解 痰粘度痰粘度 糜蛋白酶（吸入、肌注）、含雷肽酶、菠萝酶糜蛋白酶（吸入、肌注）、含雷肽酶、菠萝酶传统意义上的祛痰药的回顾传统意义上的祛痰药的回顾 3.多糖纤维分解剂：多糖纤维分解剂： 分解糖蛋白和多糖
4、纤维分解糖蛋白和多糖纤维 溴己新（必嗽平，有静脉应用）溴己新（必嗽平，有静脉应用） 4.二硫键裂解剂二硫键裂解剂 分解痰糖蛋白分子间的二硫键分解痰糖蛋白分子间的二硫键 痰粘度痰粘度 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 5.氢键裂解剂：氢键裂解剂：以上类型均有此作用以上类型均有此作用 引申问题：多效应需复方引申问题：多效应需复方祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用一、药理作用：一、药理作用：（一）促进纤毛上皮的修复、再生以及纤毛（一）促进纤毛上皮的修复、再生以及纤毛正常功能的恢复：正常功能的恢复： 气道粘膜分泌正常，分泌物的浆液气道粘膜分泌正常，分泌物的浆液/粘液比粘液比例恢复正常例恢复正常
5、氨溴索、氨溴索、N乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NAC)、吉诺通、吉诺通祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用（二）抗氧化肺保护作用与抗肿瘤作用：（二）抗氧化肺保护作用与抗肿瘤作用： 1.抗氧化作用：抗氧化作用： 氧化物：超氧阴离子（氧化物：超氧阴离子（O2)、单态氧（、单态氧（.O2) 羟自由基（羟自由基（OH）、过氧化氢（）、过氧化氢（H2O2)在中在中性粒细胞髓过氧化物酶（性粒细胞髓过氧化物酶（MPO) HOCL（极强氧化活性）（极强氧化活性） 氧化氧化/抗氧化系统失抗氧化系统失平衡平衡 肺损伤肺损伤祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 氧化作用在氧化作用在COPD、
6、NRDS、ALI、ARDS的发生中作用重要的发生中作用重要 资料资料1：Fan等报道：等报道：NAC及脂质体及脂质体NAC均均可降低可降低ARDS大鼠跨肺清蛋白的流失大鼠跨肺清蛋白的流失,减少减少BALF中性粒细胞数，只有脂质体包被中性粒细胞数，只有脂质体包被NAC能提供长期保护能提供长期保护 资料资料2：Suter等报道：等报道：NAC治疗能显著治疗能显著 改善轻中度改善轻中度ALI氧合指数及肺损伤评氧合指数及肺损伤评 分，分，减少通气需要减少通气需要祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 资料资料3、4：Gllissen报道：体外培养的多形报道：体外培养的多形核细胞及单核细胞培养
7、液中加入沐舒坦核细胞及单核细胞培养液中加入沐舒坦（104m) ROS（活性氧族）（活性氧族）（1h后减后减少少75，2h后减少后减少98） 认识：沐舒坦是认识：沐舒坦是HOCL、OH有效清除剂，有效清除剂，可降低可降低H2O2 祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 Nowak报道：沐舒坦能有效增强肺组织的报道：沐舒坦能有效增强肺组织的自身氧化防御作用，并能作为肺脂质的抗自身氧化防御作用，并能作为肺脂质的抗氧化剂氧化剂 资料资料5：王乐等报道：在离体肺再灌注期间王乐等报道：在离体肺再灌注期间应用核转录因子应用核转录因子B（NF-B)抑制剂抑制剂NAC对对大鼠供者肺有明显的保护作用大鼠
8、供者肺有明显的保护作用 自由基是自由基是NF-B的强烈激活剂的强烈激活剂祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用2.抗肿瘤作用（旧识与新解）：抗肿瘤作用（旧识与新解）： 既往观点受到质疑既往观点受到质疑 传统观念：抗氧化剂夺取不稳定的氧传统观念：抗氧化剂夺取不稳定的氧自由基自由基 避免避免DNA损害（致癌剂损害（致癌剂 DNA加和物的形成被认为是癌症发生加和物的形成被认为是癌症发生的第一步）的第一步） 阻止肿瘤生长阻止肿瘤生长 祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 新观察：新观察：Ping Gao等研究：没有喂养抗氧等研究：没有喂养抗氧化剂（化剂（VitC或或NAC）小鼠的
9、癌细胞没有明）小鼠的癌细胞没有明显的显的DNA损害损害 新发现：特殊蛋白新发现：特殊蛋白HIF-1（阻止缺氧诱导因（阻止缺氧诱导因子）子） 未被抗氧化剂处理过的癌细胞含量未被抗氧化剂处理过的癌细胞含量:丰富丰富 被抗氧化剂处理过的癌细胞含量被抗氧化剂处理过的癌细胞含量:缺如缺如 祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 新解释：新解释： HIF-1生物效应：细胞缺氧时的补生物效应：细胞缺氧时的补 偿作用偿作用 无氧条件下的糖代谢无氧条件下的糖代谢 补充新鲜氧补充新鲜氧 新生血管建造新生血管建造作用条件：有大量氧自由基存在作用条件：有大量氧自由基存在 祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床
10、新认识与应用 结果：肿瘤抑制结果：肿瘤抑制 抑制抑制 增加增加 肿瘤肿瘤 生长生长 （）（） （）（） 实验证实：遗传变异型实验证实：遗传变异型HIF-1癌细胞抗氧化癌细胞抗氧化 剂不再具抑制作用。剂不再具抑制作用。 前景：抗癌作用开发的潜在驱动力前景：抗癌作用开发的潜在驱动力氧自由氧自由基基祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 （三）促进肺脏合成、释放和保护（三）促进肺脏合成、释放和保护PS： 刺激肺泡刺激肺泡型细胞合成和分泌肺泡表面活型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质性物质 共识：共识：PS在肺损伤系列疾病的发生发展中在肺损伤系列疾病的发生发展中至关重要至关重要 资料资料1、2：
11、Sun等报道：怀孕兔沐舒坦干预等报道：怀孕兔沐舒坦干预后其仔兔肺组织后其仔兔肺组织PS中饱和卵磷脂中饱和卵磷脂 提高提高22祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 Bos报道报道:应用沐舒坦的兔子应用沐舒坦的兔子99mTc标记的标记的DTPA（二乙撑三胺五乙酸）清除率（二乙撑三胺五乙酸）清除率。 DTPA清除率检测中显示其与体内清除率检测中显示其与体内PS含量相含量相关关 结果显示：体内结果显示：体内PS含量含量。 资料资料3: NAC能预防吡咯烷二硫化氨基甲酸能预防吡咯烷二硫化氨基甲酸盐对表面活性物质蛋白盐对表面活性物质蛋白A（SP-A）、）、SPB、mRNA的抑制的抑制祛痰药的临
12、床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 （四）（四） 抗炎作用（含抗病毒作用）抗炎作用（含抗病毒作用） 1.抑制炎性细胞因子（抑制炎性细胞因子（TNF-、IL等）和花等）和花生四烯酸的代谢物生成，减轻炎症程度：生四烯酸的代谢物生成，减轻炎症程度：在肺部炎症防治起一定的作用在肺部炎症防治起一定的作用 资料资料1：开放性交叉研究开放性交叉研究 观察：慢支吸烟者与其他非吸烟者其观察：慢支吸烟者与其他非吸烟者其 气道菌落数及气道菌落数及NAC对之影响对之影响 结果：慢支吸烟者菌落数最多，结果：慢支吸烟者菌落数最多，祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 服用服用NAC者数量相对明显减少者数量
13、相对明显减少 资料资料2：Gbbs等报道：沐舒坦对肥大细胞组等报道：沐舒坦对肥大细胞组胺的释放有胺的释放有50的抑制，对抗的抑制，对抗IgE诱导的诱导的嗜碱细胞释放组胺、嗜碱细胞释放组胺、LTC4、IL-4等。等。 抗炎作用与糖皮质激素类似抗炎作用与糖皮质激素类似 祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 2.对病毒引起的氧化应激具有保护作用对病毒引起的氧化应激具有保护作用 氧化应激通常都伴有多类炎症介质的生成氧化应激通常都伴有多类炎症介质的生成 资料：资料：NAC能阻止这些作用的发生，抑制能阻止这些作用的发生，抑制取决于服用的量及服用时间取决于服用的量及服用时间祛痰药的临床新认识与应
14、用祛痰药的临床新认识与应用 3.与抗生素的协同作用与抗生素的协同作用 增加抗生素的肺组织增加抗生素的肺组织/血浆浓度比血浆浓度比 资料：资料：Fraschini等证明：红霉素、头孢呋辛、阿等证明：红霉素、头孢呋辛、阿莫西林联用沐舒坦后莫西林联用沐舒坦后 其支气管内浓度更高、其支气管内浓度更高、维持时间更长维持时间更长 （五）抗肺纤维化作用（五）抗肺纤维化作用 总结：单药药理上具有多靶点的积极总结：单药药理上具有多靶点的积极 治疗作用治疗作用 解决了上述引申问题解决了上述引申问题祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用二、 临床新运用:作用决定了运用1.COPD的靶点治疗的靶点治疗:n
15、氧化应激是引起氧化应激是引起COPD 肺损害的重要致病肺损害的重要致病因素因素,抗氧化治疗可作为治疗靶点抗氧化治疗可作为治疗靶点因此因此,生物利用度良好的抗氧化剂或具有抗生物利用度良好的抗氧化剂或具有抗氧化剂酶的活性因子应该是氧化剂酶的活性因子应该是COPD良好的治良好的治疗选择疗选择祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用效果分析效果分析:1.避免受到氧化剂的直接损伤效应避免受到氧化剂的直接损伤效应.2.从根本上改变从根本上改变COPD的炎症反应或相的炎症反应或相关的其它效应关的其它效应.祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 2.ALI,NRDS,ARDS的防治 相关研究
16、资料相关研究资料 研究研究1: Wauer等在等在”沐舒坦治疗沐舒坦治疗RDS的随机的随机双盲试验双盲试验”中将中将179例低体重（例低体重（1500g)的的RDS新生儿随机分为新生儿随机分为:沐舒坦组沐舒坦组:7.5mg/kg q6h生理盐水空白组生理盐水空白组祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 结果：结果：1.沐舒坦组明显改善沐舒坦组明显改善PaO2/FiO2比值比值,脂酰甘脂酰甘油油,平均气道压力平均气道压力,肺不张发生率等指标肺不张发生率等指标.2.加促了肺发育加促了肺发育,减少获得性肺炎和颅内出减少获得性肺炎和颅内出血点的发生率血点的发生率3.促进表面活性物质合成促进表
17、面活性物质合成,改善了改善了RDS临床临床进程进程.4.无明显副反应事件发生无明显副反应事件发生.祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 研究研究2: Luerf 等在等在“预防预防RDS的激素替代治疗的激素替代治疗”试试验中入选早产儿验中入选早产儿315例例,随机分为随机分为:倍他米松组倍他米松组:倍他米松磷酸盐倍他米松磷酸盐 6mg和倍他米松醋酸和倍他米松醋酸盐盐6mg ，24h后重复后重复氨溴索组氨溴索组:长疗程长疗程:1g/d5d 短疗程短疗程:1g/d,q12h4次次 结果：结果：RDS发生率发生率n倍他米松组倍他米松组:34.2%氨溴索长疗程组氨溴索长疗程组:15.2%氨
18、溴索短疗程组氨溴索短疗程组:12%祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 研究研究3: 张清等张清等”大剂量盐酸氨溴索对大剂量盐酸氨溴索对ARDS患者呼吸功能的影响患者呼吸功能的影响”中中:n氨溴索组氨溴索组:20mg/kg.d7d 22例例n生理盐水组生理盐水组:20例例 结果分析结果分析:氨溴索组的肺损伤评分氨溴索组的肺损伤评分,氧合及呼氧合及呼吸力学指标吸力学指标(PG,PIP,Raw)均明显改善均明显改善,与对与对照组有明显的统计学差异照组有明显的统计学差异祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用3.外科领域的应用外科领域的应用(1)预防术后肺不张预防术后肺不张,改善
19、通气功能改善通气功能(2)对体外循环肺功能的保护对体外循环肺功能的保护祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用4. 肺纤维化相关疾病的抗纤维化治疗肺纤维化相关疾病的抗纤维化治疗 问题：目前防治应用上的地位？问题：目前防治应用上的地位？ 预防性和辅助性用药预防性和辅助性用药 预防用药更为棋高一着预防用药更为棋高一着三、三、 应用途径应用途径广泛：口服、雾化、静脉广泛：口服、雾化、静脉祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用 四、量效关系和安全性四、量效关系和安全性n良好的效果具有大剂量的依赖性良好的效果具有大剂量的依赖性n长期使用具有好的耐受性长期使用具有好的耐受性n安全性高安全性高n保证患者的用药保证患者的用药100的绝对安全的绝对安全n仍须关注已经发现的副作用仍须关注已经发现的副作用,临床上须临床上须进一步行前瞻临床观察进一步行前瞻临床观察祛痰药的临床新认识与应用祛痰药的临床新认识与应用结束语（前景）结束语（前景）:前景：前景： 多靶点、多学科治疗、多应用途多靶点、多学科治疗、多应用途径，应用前景广泛。径，应用前景广泛。 预防效应较为肯定预防效应较为肯定. 对对ALI/ARDS治疗的临床试验有待进一步扩大治疗的临床试验有待进一步扩大,价值价值有待进一步评估。有待进一步评估。
