1、 Xian Jiaotong UniversityInsulinSignalingInsulinSignaling Xian Jiaotong University引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四引起糖尿病的其他作用机制目目 录录2 Xian Jiaotong University一、引言1. 糖尿病现状糖尿病现状n2015 年全球约有 4.15 亿糖尿病患者，到 2040 年将发展为 6.42 亿。糖尿病是一个被严重低估的全球公共健康威胁，而中国的情况尤为严峻，中国已成为世界上患糖尿病人数最多的国家，约占全球病患的 1/31。n糖尿病在临床上以高血糖、高血脂、高粘血症倾
2、向为主要标志，是一种全身慢性代谢性疾病。糖尿病往往会引起一系列并发症，包括视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、心血管疾病等。3 Xian Jiaotong University2. 糖尿病药物糖尿病药物一、引言4 Xian Jiaotong University3. 胰岛素胰岛素一、引言胰岛素胰岛素(insulin)(insulin) 是由胰岛是由胰岛细胞细胞分泌分泌 是含有是含有5151个氨基酸的小分子蛋白个氨基酸的小分子蛋白 通过通过二硫键连接二硫键连接A A链和链和B B链链胰岛素胰岛素对糖代谢的作用对糖代谢的作用 加速葡萄糖通过转运体进入细胞加速葡萄糖通过转运体进入细胞 促进糖在体内的
3、利用促进糖在体内的利用 促进糖原合成、抑制糖原分解促进糖原合成、抑制糖原分解 促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质 抑制糖异生抑制糖异生5 Xian Jiaotong University正常情况下，胰腺分泌的胰岛素与细胞表面的胰岛受体（Insulin receptor）结合，激活胰岛素信号传导通路，促进葡萄糖利用和糖原合成，从而降低血糖。糖尿病情况下，细胞会产生胰岛素抵抗(IR)，使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，导致血糖浓度升高。一、引言3. 胰岛素胰岛素6 Xian Jiaotong University4. 胰岛素受体胰岛素受体一、引言Y927P近膜结构域近膜
4、结构域Y1158-PY1162-pY1163-P激酶结构域激酶结构域1328Y-P1334y-PC端结构域端结构域受体胰岛素P-S967P-S968P-S1305P-S1306P-T1348近膜近膜Tyr-927为为IRS-1结合部位；结合部位；激酶结构域激酶结构域三个三个Tyr同同时磷酸化，受体才激时磷酸化，受体才激活；活；C端结构域端结构域与细胞增与细胞增殖有关；殖有关；SerThr残基可被残基可被PKC磷酸化（调节有关）磷酸化（调节有关）n胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体。胰岛素与其受体的胞外 -亚基结合后迅速导致构象的改变，从而激活受体亚基的酪氨酸激酶结构域。7 Xian J
5、iaotong University5. 胰岛素受体底物胰岛素受体底物IRS一、引言nIRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白，介导 IRS 多向性细胞信号传导效应，避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点，因此是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用 IRS 蛋白，胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节。n亚基的酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底物1/2(insulin receptor substrate 1/2, IRS-1/2)的参与下，与含 SH2 区的 Grb2 和PI3K 结合，进而激活 PI3K 及 Ras-Raf-MEK-MA
6、PK等信号转导通路。8 Xian Jiaotong University引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四糖尿病的其他作用机制目目 录录9 Xian Jiaotong University1. PI-3K途径途径二、胰岛素信号传递途径n活化的 IRS 与 PI3K 的调节亚基 p85 的 SH2 结构域结合，从而激活 PI3K 的催化亚基 p110。A. PI3K的激活的激活10 Xian Jiaotong University1. PI-3K途径途径二、胰岛素信号传递途径n胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。nPI3K 激活后,促使 PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇三磷酸(P
7、IP3) 的生成,这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与含有 PH 区段的下游分子结合,将信号下传。nPI3K 下游的信号分子 PKB 可被 PDK1 及 PDK2 磷酸化而激活,为 PI3K 通路中的关键分子，可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等，并介导细胞的生存通路，与细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关。nPKB 还可促进葡萄糖转运体 GLUT-1、GLUT-4 转位到细胞膜上, 摄取葡萄糖。B. PI3K途径途径11 Xian Jiaotong University Insulin -Receptor Insulin 与其受体结合，
8、与其受体结合，受体蛋白磷酸化（受体蛋白磷酸化（Tyr激酶激酶 IRS-p Shc-p活化）使活化）使 IRS-1 及及 Shc 的特的特异的异的TyrP。 Grb2 Sos Ras 二、胰岛素信号传递途径2. Ras-MAPK途径途径A. Ras的激活的激活n 形成的 P-Tyr 与 Grb2（含SH2与SH3）结合。n Grb2(SH3)与 Sos 结合并使之活化。激活的 Sos 即可与膜上的Ras相结合12 Xian Jiaotong University二、胰岛素信号传递途径2. Ras-MAPK途径途径B. Ras-MAPK途径途径13 Xian Jiaotong University
9、二、胰岛素信号传递途径3. PTP1B与与Insulin Signaling14 Xian Jiaotong University引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四糖尿病的其他作用机制目目 录录15 Xian Jiaotong University三、胰岛素信号调控翻译过程nmTOR 是 PKB 的重要底物之一。PKB 可直接磷酸化 mTOR 的 ser 位点，激活 mTOR 及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥重要作用。16 Xian Jiaotong University三、胰岛素信号调控翻译过程nmTOR 主要通过磷酸化其下游靶蛋白 40s 核
10、糖体 S6 蛋白激酶(pT0 ribosomal protein S6 kinases，p70S6K)，比如 S6KI 及真核启动因子4E结合蛋白l(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBPl)来调节下游蛋白翻译。n4EBPl与真核转录启动因子4E(eukaryotic translation initiation factor-4E，eIF4E) 结合并抑制其活性。进而抑制依赖 eIF4E 转录的起动及蛋白质的表达。当 mTOR 磷酸化 4EBPl 后，可使其激活，活化的 4EBPl与 eIF4E 分离，于是解除了对转录的抑
11、制作用。n活化的 S6KI 可磷酸化细胞底物，如 40S核糖体蛋白S6(p70S6)等，从而促进真核细胞翻译延长因子-2 (eEF2)，poly A 结合蛋白等蛋白质翻译及表达。17 Xian Jiaotong University三、胰岛素信号调控翻译过程RasRaf-1MEKMAPKPI-3KPDKsPKB基因表达基因表达细胞生长细胞生长增殖及分化增殖及分化葡萄糖转运葡萄糖转运糖酵解糖酵解糖原合成糖原合成蛋白质合成蛋白质合成抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡18 Xian Jiaotong University引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四糖尿病的其他作用机制目目 录录19
12、Xian Jiaotong University1.药物降糖活性酶分子水平筛选药物降糖活性酶分子水平筛选四、糖尿病的其他作用机制PTP1B 在调节胰岛素敏感性和能量代谢的过程中均起着重要作用，PTP1B 基因敲除小鼠对胰岛素的敏感性明显增高，而且对肥胖症具有抵抗性。PTP1B 的特异性抑制剂可以提高机体对胰岛素的敏感性。抑制-葡萄糖苷酶的活性, 可使葡萄糖的生成及吸收减缓, 降低餐后血糖峰值, 调整血糖水平, 从而减少高血糖对胰腺的刺激, 提高胰岛素敏感性, 保护胰腺的功能, 有效预防糖尿病并改善并发症的发生。醛糖还原酶是糖代谢中的限速酶，催化葡萄糖向山梨醇的转换。人体器官中山梨醇含量的异常升
13、高会引发糖尿病后遗症如白内障和神经疾病，醛糖还原酶抑制剂可有效抑制器官内山梨醇过高。二肽基肽酶IV能够迅速裂解和失活肠促胰岛素, 神经肽和细胞因子,使用二肽基肽酶抑制剂抑制二肽基肽酶, 可增强这些物质的内源性生物活性, 从而降低空腹和餐后的葡萄糖浓度及糖化血红蛋白水平, 改善胰岛素敏感性。20 Xian Jiaotong University2.内质网应激内质网应激 ER-Stress四、糖尿病的其他作用机制ERS 参与了外周组织胰岛素抵抗及 细胞凋亡, 从而介导了糖尿病的发生、发展。因此对于过高或持续的ERS 干预则可能成为治疗糖尿病的新靶点。但目前对于UPR 3 条信号通路之间的关系以及 ERS 与氧化应激(ROS)以及炎症反应之间的关系仍然缺乏清晰的认识, 需进一步阐明。21 Xian Jiaotong University22
