1、多多 模模 式式 镇镇 痛痛1麻醉与疼痛的关系麻醉与疼痛的关系v自从有了麻醉以来，一直研究疼痛。自从有了麻醉以来，一直研究疼痛。 急性痛急性痛 急性疼痛急性疼痛+慢性疼痛慢性疼痛v 人类与疼痛抗争人类与疼痛抗争 止痛止痛 安全镇痛安全镇痛 舒适镇痛舒适镇痛 （发展史）（发展史） 发现止痛物质发现止痛物质 最小有效剂量最小有效剂量 多模式镇痛多模式镇痛 新药的研制新药的研制 个体化给药个体化给药 超前镇痛超前镇痛 PCA2外周痛觉超敏使患者对疼痛的敏感性增强外周痛觉超敏使患者对疼痛的敏感性增强1、 Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5.2 、
2、Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.正常疼痛感受曲线疼痛反应的敏感性增强刺激强度异常痛敏刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应痛觉过敏0.99.2疼 痛 强 度10684203手术类型手术类型疼痛综合征疼痛综合征发生率发生率* * 样本量样本量50 50 例的研究被排除在外例的研究被排除在外* 术后疼痛程度作为最重要的预测因素术后疼痛程度作为最重要的预测因素4 多模式镇痛也称之为平衡镇痛一种新的镇痛观念多模式镇痛也称之为平衡镇痛一种新的镇痛观念 联合应用联合应用不同作用机制不同作用机制
3、的镇痛药物或的镇痛药物或/和和多种镇痛方法多种镇痛方法 作用于疼痛病理生理机制的作用于疼痛病理生理机制的不同时相不同时相和和不同靶位不同靶位 达到完美镇痛达到完美镇痛 减弱疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，维持内减弱疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，维持内环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归。环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归。5术后疼痛的机制术后疼痛的机制 伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递包括伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递包括转导转导、传导传导、调制和知觉四个不同的阶段调制和知觉四个不同的阶段外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化机外周组织损伤通过外周敏感
4、化和中枢敏感化机制来调节神经系统的反应性制来调节神经系统的反应性外周敏感化和中枢敏感化促使了术后痛觉过敏外周敏感化和中枢敏感化促使了术后痛觉过敏状态的形成状态的形成 6伤害性疼痛伤害性疼痛伤害伤害性刺激经由性刺激经由C神经纤维神经纤维传入脊髓，引发前突传入脊髓，引发前突触分泌速激肽和谷氨酸盐触分泌速激肽和谷氨酸盐，速激肽穿过突触间隙，速激肽穿过突触间隙，与后突触的受体结合，引发脊髓后背侧角部位去与后突触的受体结合，引发脊髓后背侧角部位去极化反应极化反应同时谷氨酸盐刺激后突触的同时谷氨酸盐刺激后突触的NMDA受体受体，引起去，引起去极化反应，疼痛信息得以继续向下一级神经传递极化反应，疼痛信息得以
5、继续向下一级神经传递 7神经性疼痛神经性疼痛受伤的传入神经可自动放电，即第一阶段疼痛受伤的传入神经可自动放电，即第一阶段疼痛当持续相当一段时间后，谷氨酸盐激活当持续相当一段时间后，谷氨酸盐激活NMDA受体受体，受伤神经持续释放疼痛信号，即第二阶，受伤神经持续释放疼痛信号，即第二阶段疼痛或慢性疼痛段疼痛或慢性疼痛8外周敏感化外周敏感化 组织损伤使损伤细胞释放组织损伤使损伤细胞释放炎症介质炎症介质，如，如H+、K+、缓激肽、缓激肽、组织胺、组织胺、5-羟色胺羟色胺(5-HT)、三磷酸腺苷三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮和一氧化氮(NO)等等 花生四烯酸途径激活产花生四烯酸途径激活产 生前列腺素生前列
6、腺素(PG)和白三烯和白三烯 免疫细胞进一步释放包括免疫细胞进一步释放包括细胞因子细胞因子(如白介素、干扰素、肿如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等瘤坏死因子等)和和生长因子生长因子(如神经生长因子如神经生长因子)等介质等介质 炎症介质直接激活外周伤害性感受器，并导致炎症介质直接激活外周伤害性感受器，并导致自发性疼痛自发性疼痛 通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放 炎症介质或物质作用于外周神经末稍，使高阈值伤害性感炎症介质或物质作用于外周神经末稍，使高阈值伤害性感觉器初级感觉神经元的传导敏感性增加觉器初级感觉神经元的传导敏感性增加(外周敏感化
7、外周敏感化) 9中枢敏感化中枢敏感化 初级传入神经元初级传入神经元C纤维反复持久刺激，致使中枢神经系统纤维反复持久刺激，致使中枢神经系统(CNS)的功能和活性产生实质性改变的功能和活性产生实质性改变 组织损伤后，组织损伤后，伤害性刺激经伤害性刺激经C纤维纤维传入，并释放谷氨酸、传入，并释放谷氨酸、P物质物质(SP)、降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽(CGRP)、神经生长因子等递神经生长因子等递质或调质质或调质 作用于相应的受体，如作用于相应的受体，如氨基羟甲基异恶唑（氨基羟甲基异恶唑（AMPA）受受体、神经激肽体、神经激肽(NK)1受体、阿片受体（受体、阿片受体（）、）、肾上腺肾上腺素能受体、
8、素能受体、 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）受体、受体、N-甲基甲基-D天门冬天门冬氨酸氨酸(NMDA)和非和非NMDA受体、受体、5-羟色胺受体、腺苷受体羟色胺受体、腺苷受体等，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，即中等，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，即中枢敏感化枢敏感化 10伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放，伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放，增加增加Ca2+内流，激活第二信使系统，改变内流，激活第二信使系统，改变蛋白激蛋白激酶酶(PKC、PKA，PKG、aCaPK)的活性和使蛋的活性和使蛋白质磷酸化白质磷酸化在长期炎症期间，在长期炎症期间，蛋白激酶的激活产
9、生转录变异蛋白激酶的激活产生转录变异，其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高阈下传入冲动的反应性升高产生：对阈上刺激的反应增强，持续时间延长；产生：对阈上刺激的反应增强，持续时间延长；兴奋性感受野扩大；神经元兴奋阈值降低等兴奋性感受野扩大；神经元兴奋阈值降低等变化变化11中枢敏感化的形成中中枢敏感化的形成中NMDA受体受体和和NKl受体受体占占有重要地位有重要地位内源性介质内源性介质PG和和NO使脊髓兴奋性增加使脊髓兴奋性增加a2肾上腺素能肾上腺素能和和阿片受体激动剂阿片受体激动剂则通过则通过C纤维纤维神经递质释放突触前抑制
10、和第二级神经元的突神经递质释放突触前抑制和第二级神经元的突触后超极化而产生镇痛作用触后超极化而产生镇痛作用12 疼痛的产生是一个多环节的、极其复杂疼痛的产生是一个多环节的、极其复杂的过程，单一的止痛机制不足以达到理想的过程，单一的止痛机制不足以达到理想的镇痛。的镇痛。 13病理生理性发病机制病理生理性发病机制周围神经敏化周围神经敏化异位刺激形成异位刺激形成, 自发活性自发活性 中枢神经敏化中枢神经敏化神经痛神经痛传入交感神经传入交感神经耦合耦合14针对病因治疗原则针对病因治疗原则Periphere Sensibili-sierungEktopische Reizbildung, Spontan
11、-aktivitt Zentrale Sensibili-sierungSympathisch afferente KopplungNerve pain考的松考的松NSAIDS利多卡因利多卡因(局部局部)卡马西平卡马西平,加巴喷定加巴喷定舒敏舒敏阿片类药物阿片类药物抗抑郁药物抗抑郁药物NMDA阿片类药物阿片类药物交感神经阻滞交感神经阻滞外周敏化外周敏化异位刺激形成异位刺激形成,自发活性自发活性中枢敏化中枢敏化神经痛神经痛传入交感神经传入交感神经耦合耦合15术后镇痛的作用靶位术后镇痛的作用靶位术前有害性刺激和疼痛术前有害性刺激和疼痛术中皮肤、肌肉、神经等的切割所引起的伤害性术中皮肤、肌肉、神经等
12、的切割所引起的伤害性传入冲动传入冲动术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经损伤后的异位神经元活动损伤后的异位神经元活动这些因素均可能促使外周和中枢敏感化的发生，这些因素均可能促使外周和中枢敏感化的发生，这每一个因素均是术后镇痛的作用靶位这每一个因素均是术后镇痛的作用靶位 16 急性术后疼痛的作用依赖于：急性术后疼痛的作用依赖于： 手术的种类手术的种类 组织损伤的范围和性质组织损伤的范围和性质 手术的持续时间手术的持续时间 手术至给予治疗的时间手术至给予治疗的时间 预防性用药的药理学特点预防性用药的药理学特点 术中是否应用其它镇痛药物以及术后镇痛的性
13、质等方面术中是否应用其它镇痛药物以及术后镇痛的性质等方面 减少上述因素的不良影响将有助于阻止外周和中枢敏感化减少上述因素的不良影响将有助于阻止外周和中枢敏感化的诱导和维持，而阻止敏感化的形成将有助于减轻术后疼的诱导和维持，而阻止敏感化的形成将有助于减轻术后疼痛和减少镇痛药的需求量痛和减少镇痛药的需求量17目前的临床镇痛药物及其机理目前的临床镇痛药物及其机理 18局部麻醉药物局部麻醉药物 以非选择性方式抑制以非选择性方式抑制钠离子通道钠离子通道，中止神经传导，中止神经传导用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传导和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻导
14、和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻神神经源性炎症经源性炎症神经干阻滞能降低术后死亡率，并能使神经干阻滞能降低术后死亡率，并能使深静脉血深静脉血栓、肺水肿、输液量、肺炎和呼吸抑制栓、肺水肿、输液量、肺炎和呼吸抑制的发生率的发生率分别降低分别降低44，55，50，39和和59因此神经干阻滞是术后疼痛治疗的因此神经干阻滞是术后疼痛治疗的重要组成部分重要组成部分 19离子通道镇痛药发展 基础学科的全面发展促进了以离子通道为靶点的镇痛药物的全面发展； 在2007年召开的中华医学会疼痛分会第七届年会上，专家对离子通道镇痛药进行了专题报道； 科达得龙是一种选择性神经元钾离子通道开放剂（SNEPCO），该
15、药作为一种有效且更安全的药物，引起了专家的广泛重视。摘自中国医学论坛报第1080期 (2007-11-01) 第33卷 药械新闻20作用机制v 激活神经细胞膜上的K通道，促进K外流，使神经细胞膜的活性降低，从而产生镇痛作用；v 通过Mg2+阻断了NMDA受体的激活，间接的抑制了NMDA受体的活化，使Ca2内流减少。21全方位的药理作用三位一体的镇痛药：镇痛；缓解肌紧张；防止疼痛慢性化；22镇痛作用 使神经元细胞趋于稳定，神经元不易被激活；v热板法实验中，科达得龙的作用强度约为吗啡的50，与喷他佐辛相当；v国内上市前临床验证结果表明，科达得龙治疗慢性腰背痛的镇痛效果与曲马多相当；两组间疼痛程度总
16、体疗效比较摘自由北京大学第一医院、首都医科大学友谊医院、摘自由北京大学第一医院、首都医科大学友谊医院、首都医科大学宣武医院、第四军医大学西京医院参加首都医科大学宣武医院、第四军医大学西京医院参加的共有的共有221例病人入选的临床试验。例病人入选的临床试验。23缓解肌紧张作用v通过对NMDA受体的间接抑制作用，减少了Ca2内流，从而抑制了运动神经元和中间神经元神经冲动的传导，使得肌肉张力下降；v对于疼痛伴有肌紧张的患者尤为适用；摘自 Fortschr Med 1996；114（35-36）：500-4国外开展的关于本品与氯美扎酮（肌肉松弛药）治疗腰背痛患者疗效的分析24 防止疼痛慢性化：v 膜电
17、位的稳定可以消除 “疼痛记忆” ，降低了疼痛的敏感性；v 基于科达得龙对慢性疼痛慢性化的独特作用，德国疼痛协会将本品列为慢性腰背痛药物治疗原则的一线用药；25耐受性好，可长期服用；科达得龙治疗12个月（n75）后的止痛指数长期使用疗效不但不会减弱，还能增强镇痛效果；26非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药(NSAIDs) 通过降低外周和中枢的通过降低外周和中枢的前列腺素（前列腺素（PG）浓度以浓度以及其它外周和中枢机制而产生其镇痛作用的及其它外周和中枢机制而产生其镇痛作用的花生四烯酸通过花生四烯酸通过环氧化酶环氧化酶(COX)途径氧化而形成途径氧化而形成一系列一系列PG和血栓素产物，和血栓素产物，
18、NSAIDs是通过抑制是通过抑制COX的活性而发挥其药理作用的活性而发挥其药理作用 27手术部位手术部位/ /肿瘤部位的靶向性肿瘤部位的靶向性28契合镇痛新模式，推动镇痛新理念契合镇痛新模式，推动镇痛新理念超强镇痛超强镇痛1：40mgIV优于吗啡4mgIV 40mgIM优于吗啡6mgIM;与吗啡12mgIM相当特快起效特快起效2：静注静注7 7分钟起效分钟起效持久有效持久有效2：疗效维持疗效维持1212小时小时特耐抑制术后痛觉超敏，完善镇痛特耐抑制术后痛觉超敏，完善镇痛多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应3卓越的临床安全性卓越的临床安全性1、 R
19、asmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002 Jun;31(6):336-432、特耐TM产品说明书.3、T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1194-1207.29阿片类药阿片类药 脊髓阿片类药作用于脊髓阿片类药作用于和或和或-受体而减少受体而减少C纤维伤害性纤维伤害性神经递质的释放神经递质的释放(如如SP，谷氨酸，谷氨酸，CGRP等等) 兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化 使伤害性感受途径的活性明显降低使伤害性感受途径的活性明显降低 外周外周受体激动
20、剂能防止炎症介质如受体激动剂能防止炎症介质如PGE2导致的伤害性导致的伤害性感受器的敏感化感受器的敏感化 交感神经存在有交感神经存在有和和K受体，通过阻滞神经末梢缓激肽诱受体，通过阻滞神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用 因此阿片类药可通过脊髓上、脊髓和外周作用而产生镇痛因此阿片类药可通过脊髓上、脊髓和外周作用而产生镇痛作用作用 30主要作用的受体 吗 啡： 阿片受体 羟考酮：阿片受体亚型亚型效效 应应 镇痛镇痛 呼吸抑制呼吸抑制便秘便秘瞳孔缩小瞳孔缩小精神依赖精神依赖 受体受体欣快，成瘾欣快，成瘾受体受体镇静镇静*羟考酮：呼
21、吸抑制、便秘、成瘾等副作用明显小于吗啡羟考酮：呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用明显小于吗啡31 口服生物利用度 羟考酮 60%80% 吗 啡 15%64% 优势：l口服生物利用度高，避免吗啡大剂量服用，减少副作用l口服生物利用度稳定，不易耐药，减少反复调整剂量的麻烦32泰勒宁及主要同类产品商品名商品名厂家厂家组方组方镇痛范围镇痛范围特点特点泰勒宁美国马林克罗羟考酮5mg扑热息痛325mg中度和中重度疼痛普通处方管理各种中、重度急慢性疼痛奇曼丁北京萌蒂 曲马多缓释片中度疼痛镇痛持续时间12hr头晕、呕吐副作用明显奥施康定 北京萌蒂 羟考酮控释片 中、重度疼痛 1hr起效，镇痛持续12hr红处方及通安
22、西安杨森曲马多37.5mg扑热息痛325mg急性中、重度疼痛连续使用5天美施康定 北京萌蒂 硫酸吗啡控释片 重度疼痛重度癌痛经典用药，红处方多瑞吉西安杨森 芬太尼透皮贴剂重度疼痛贴剂，可适用于不能口服的病人；1贴可以作用3天可能发生延迟副作用、呼吸抑制；红处方耐而可美国华生氢可酮5mg扑热息痛500mg急性中度至中重度疼痛日用量不高于5# ，连续用药4周精神药品II类路盖克美国路坦双氢可待因10mg扑热息痛500mg中度疼痛普通处方管理33国内镇痛药新品地佐辛注射液3434地佐辛注射液研发背景 地佐辛是由前瑞典阿斯特拉公司（Astra 现阿斯利康公司）于1989年研发成功，并于同年在欧美多国相
23、继上市用药至今，医患满意度逐步超越多种同类药物。 由于长期没有厂家生产，国内地佐辛的临床应用到2009年底一直处于空白。 2010年初国内的民族医药企业成功研仿上市“地佐辛注射液”，填补了此品种在国内应用的空白。3535激动剂部分激动剂激动-拮抗混合剂拮抗剂地佐辛属于激动地佐辛属于激动- -拮抗混合剂拮抗混合剂阿片类药物分类：阿片类药物分类：（根据与阿片受体的亲和力不同）（根据与阿片受体的亲和力不同）地佐辛地佐辛3636地佐辛作用机制 地佐辛对受体产生激动作用，对受体可产生拮抗作用，不产生由激动受体引起的身体依赖性，故为绿色强效的阿片类镇痛药，分属阿片受体激动-拮抗混合剂。3737地佐辛国外临
24、床研究Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):275-280 平均疼痛缓解分值平均疼痛缓解分值单支剂量地佐辛单支剂量地佐辛5mg5mg静注镇痛疗效优于静注镇痛疗效优于5mg5mg吗啡吗啡用药后用药后 1515分钟起效分钟起效, , 持续持续6 6小时有效小时有效给药后时间给药后时间(h)*强效镇痛，
25、快速持久强效镇痛，快速持久3838医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡镇痛效果满意率（镇痛效果满意率（%）Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):275-280 地佐辛国外临床研究地佐辛国外临床研究强效镇痛，快速持久强效镇痛，快速持久3939国内上市前临床试验
26、机构 北京大学中国药物依赖性研究所 北京大学第一医院 北京大学人民医院 上海第二军医大学长征医院 天津医科大学肿瘤医院4040国内临床试验结果表明-用于骨科手术后镇痛总缓解率达用于骨科手术后镇痛总缓解率达100%100%明显缓解率达明显缓解率达71.8%71.8%4141国内综合临床试验结果表明-单次用于骨科术后镇痛显效率高于度冷丁单次用于骨科术后镇痛显效率高于度冷丁4242一周给药用于癌痛总有效率高，与吗啡疗效相当 国内综合临床试验结果表明国内综合临床试验结果表明4343依赖性低依赖性低世界卫生组织世界卫生组织 ( (WHO) )鉴定委员会对药物依赖报鉴定委员会对药物依赖报告中地佐辛不在受控
27、药物之列告中地佐辛不在受控药物之列地佐辛在美国未被列入控制药物地佐辛在美国未被列入控制药物( (布托啡诺、喷他佐辛均为第布托啡诺、喷他佐辛均为第类管理，盐酸丁丙诺啡为类管理，盐酸丁丙诺啡为类管理。）类管理。）地佐辛在我国未被列入麻醉药品，属第二类精神地佐辛在我国未被列入麻醉药品，属第二类精神药品药品4444地佐辛注射液处方基本情况【适应症】 适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛【规格】 1ml：5mg【用法用量】 肌注：推荐成人单剂量为520mg，以上临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔36小时
28、给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg； 静注：初剂量为5mg，以后2.510mg/24小时4545地佐辛注射液临床应用术后镇痛、内脏绞痛、癌性疼痛治疗用法用量参考术后镇痛、内脏绞痛、癌性疼痛治疗用法用量参考 肌注：肌注：推荐成人初剂量为推荐成人初剂量为2支支 静注：静注：初剂量为初剂量为1支支 静滴：静滴：按按1支溶于支溶于50ml生理盐水，缓慢滴注（生理盐水，缓慢滴注（10分钟以上）分钟以上） 静脉微量泵（静脉微量泵（50h）：）： 0.8mg/kg+氟哌利多氟哌利多5mg加生理盐水至加生理盐水至100ml 持续剂量：持续剂量：2ml/h 负荷量：负荷量：0.1mg/kg
29、 4646地佐辛注射液临床应用同样可以用于多类手术术前麻醉同样可以用于多类手术术前麻醉替代哌替啶完成多类手术术前麻醉替代哌替啶完成多类手术术前麻醉只需术前只需术前 30 min局部肌注局部肌注 10 mg4747NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂氯胺酮或右美沙芬已用于治疗对阿片受体拮抗剂氯胺酮或右美沙芬已用于治疗对阿片类药不敏感的类药不敏感的神经病理性神经病理性和和癌性疼痛癌性疼痛 NMDA拮抗剂对已到达脊髓背角的传入冲动没有作用，拮抗剂对已到达脊髓背角的传入冲动没有作用，但它能消除但它能消除“上发条上发条”(windup)现象现象 氯胺酮在临床使用时，常见氯胺酮在临床使用时，常
30、见拟精神病拟精神病（psychotomimetic）副作用以及组织学上的神经细胞病变，这大大限制了它副作用以及组织学上的神经细胞病变，这大大限制了它在麻醉或止痛方面的价值在麻醉或止痛方面的价值 最近的研究显示联合应用阿片类药和最近的研究显示联合应用阿片类药和NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂能减少各自的副作用并协同产生镇痛效应能减少各自的副作用并协同产生镇痛效应 482肾上腺素能受体激动药肾上腺素能受体激动药 兴奋脊髓上兴奋脊髓上2肾上腺素能受体也能产生镇痛作用肾上腺素能受体也能产生镇痛作用 研究显示研究显示2激动剂能产生强效镇痛作用，而且其效应激动剂能产生强效镇痛作用，而且其效应通过同时应用阿片类
31、药所增强通过同时应用阿片类药所增强 2激动药也能减轻阿片类药的不愉快生理和心理学作激动药也能减轻阿片类药的不愉快生理和心理学作用。虽然推测用。虽然推测2激动药可能通过增加激动药可能通过增加Ach的释放而发的释放而发挥镇痛作用挥镇痛作用 副作用有降低血压、心博缓慢与镇定等副作用有降低血压、心博缓慢与镇定等 49多模式镇痛的方法多模式镇痛的方法 目前，多模式镇痛主要是通过联合应用主要作目前，多模式镇痛主要是通过联合应用主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的的用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的的非类固非类固醇类抗炎药醇类抗炎药(NSAIDs) 和和区域阻滞区域阻滞以及能减弱以及能减弱CNS疼痛信号
32、的疼痛信号的阿片类药阿片类药而实现的。而实现的。 50多模式镇痛多模式镇痛（协同作用，减少作用）（协同作用，减少作用）作用机制作用机制阿片受体阿片受体神经鞘膜上神经鞘膜上Na通通道，阻止神经冲动道，阻止神经冲动传导传导抑制抑制PGE代表药物代表药物吗啡吗啡 芬太尼芬太尼布比卡因布比卡因COX2-抑制剂抑制剂镇痛效能镇痛效能强强强强中中镇痛优势镇痛优势广谱广谱交感阻滞交感阻滞抗炎，减少神经可抗炎，减少神经可塑性改变塑性改变相互协同相互协同降低吗啡用量降低吗啡用量20-40%联合应用作用机制不同的多种镇痛药物，或采用多种镇痛联合应用作用机制不同的多种镇痛药物，或采用多种镇痛措施达到最佳的镇痛效果，
33、最大程度降低药物副作用的镇措施达到最佳的镇痛效果，最大程度降低药物副作用的镇痛模式。它代表着术后镇痛技术的主要发展方向。痛模式。它代表着术后镇痛技术的主要发展方向。 51 建议建议 麻醉医师应该尽可能使用多模式镇痛。除麻醉医师应该尽可能使用多模式镇痛。除非有禁忌症，非有禁忌症，所有病人所有病人应持续使用应持续使用NSAIDs，COXIB或或扑热息痛扑热息痛。另外，也应考虑使用区域。另外，也应考虑使用区域阻滞镇痛。应使用能达到最佳镇痛效能最少不阻滞镇痛。应使用能达到最佳镇痛效能最少不良反应的剂量。药物的选择，用药剂量，给药良反应的剂量。药物的选择，用药剂量，给药途径，及治疗持续时间应个体化。途径
34、，及治疗持续时间应个体化。 ASA急性疼痛治疗指南急性疼痛治疗指南52围术期疼痛的管理技术围术期疼痛的管理技术 文献支持麻醉医师使用的三种围术期镇痛方法文献支持麻醉医师使用的三种围术期镇痛方法的有效性和安全性，包括：的有效性和安全性，包括： （1）硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛，）硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛， （2）阿片类药物静脉）阿片类药物静脉PCA模式，模式， （3）区域镇痛技术，包括但不仅限于肋间神）区域镇痛技术，包括但不仅限于肋间神经阻滞，神经丛阻滞，切口的局麻药浸润技术。经阻滞，神经丛阻滞，切口的局麻药浸润技术。 53 多模式镇痛技术多模式镇痛技术 文献支持两种文献支持两种不同作用机制不
35、同作用机制的镇痛药经的镇痛药经同一给药途径同一给药途径合合用镇痛效能更好，而副作用相当或更少。如硬膜外阿片用镇痛效能更好，而副作用相当或更少。如硬膜外阿片类药物与局麻药或可乐定合用，阿片类与酮咯酸或氯胺类药物与局麻药或可乐定合用，阿片类与酮咯酸或氯胺酮静脉合用。无论是单一用药还是与其他药物合用，均酮静脉合用。无论是单一用药还是与其他药物合用，均可发生剂量依赖性不良反应（如阿片类引起恶性、呕吐、可发生剂量依赖性不良反应（如阿片类引起恶性、呕吐、搔痒和尿潴留，局麻药产生运动阻滞）。评估口服阿片搔痒和尿潴留，局麻药产生运动阻滞）。评估口服阿片类复合非甾体类抗炎药（类复合非甾体类抗炎药（NSAID）（
36、）（如布洛芬，如布洛芬，ketorolac），），COX2抑制剂（抑制剂（COXIB）或扑热息痛镇或扑热息痛镇痛效能的文献数量不足。专家组认为使用痛效能的文献数量不足。专家组认为使用NSAID，COXIB或扑热息痛对全身性使用阿片类有剂量节约效果。或扑热息痛对全身性使用阿片类有剂量节约效果。 54 文献支持文献支持两种给药途径合用两种给药途径合用比比单一途径单一途径的镇痛效能更的镇痛效能更好。包括（好。包括（1）硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛复合静脉、）硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛复合静脉、肌肉注射、口服、经皮肤或皮下镇痛剂的效果优于单肌肉注射、口服、经皮肤或皮下镇痛剂的效果优于单纯的硬膜外阿片类药
37、物镇痛，（纯的硬膜外阿片类药物镇痛，（2）阿片类静脉给药复）阿片类静脉给药复合合NSAID、COXIB或扑热息痛口服的效果优于单纯的或扑热息痛口服的效果优于单纯的阿片类静脉给药。对药物性镇痛方法结合非药物性的、阿片类静脉给药。对药物性镇痛方法结合非药物性的、可选择性的或补充性的镇痛方法镇痛效能是否优于单可选择性的或补充性的镇痛方法镇痛效能是否优于单一的药物性镇痛效能进行评估的文献数量不足。一的药物性镇痛效能进行评估的文献数量不足。55常用的联合镇痛方法常用的联合镇痛方法 非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药(NSAIDs)和其他类药物如阿片和其他类药物如阿片类药联用类药联用外周神经阻滞中的复合用药
38、；如局部麻醉药复合外周神经阻滞中的复合用药；如局部麻醉药复合阿片类药或可乐定可延长镇痛作用并取得最佳的阿片类药或可乐定可延长镇痛作用并取得最佳的镇痛效果镇痛效果局部麻醉药、阿片类药、局部麻醉药、阿片类药、2肾上腺素能受体激动肾上腺素能受体激动药、药、NMDA受体拮抗剂氯胺酮、抗胆碱脂酶药新受体拮抗剂氯胺酮、抗胆碱脂酶药新斯的明的复合性中枢神经阻滞斯的明的复合性中枢神经阻滞 外周与中枢联合用药外周与中枢联合用药56神经源性疼痛的治疗神经源性疼痛的治疗 联用膜稳定剂联用膜稳定剂日渐增多。抗惊厥药（如氯硝安定或苯日渐增多。抗惊厥药（如氯硝安定或苯妥英钠）、局部麻醉药和抗心律失常药（如利多卡因妥英钠）
39、、局部麻醉药和抗心律失常药（如利多卡因和美西律）对神经源性疼痛的效果优于阿片类药物和美西律）对神经源性疼痛的效果优于阿片类药物 交感神经抑制药交感神经抑制药如酚妥拉明和局部用药如胍乙啶对反如酚妥拉明和局部用药如胍乙啶对反射性交感神经营养不良的治疗效果较好射性交感神经营养不良的治疗效果较好 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林在中枢神经系统内具有抑制阿米替林在中枢神经系统内具有抑制去甲肾上腺素和去甲肾上腺素和5-羟色胺再吸收的作用，对有抑郁状羟色胺再吸收的作用，对有抑郁状态的神经源性疼痛效果较好态的神经源性疼痛效果较好 57脊髓联合镇痛治疗：脊髓联合镇痛治疗： 研究表明脊髓是抑制有关持续性疼痛状
40、态导致研究表明脊髓是抑制有关持续性疼痛状态导致神经可塑性改变的关键所在神经可塑性改变的关键所在 因而人们提出了脊髓联合镇痛治疗这一概念因而人们提出了脊髓联合镇痛治疗这一概念 脊髓联合镇痛治疗脊髓联合镇痛治疗就是指椎管内就是指椎管内(硬膜外或蛛硬膜外或蛛网膜下隙网膜下隙)应用多种药物作用于不同脊髓受体，应用多种药物作用于不同脊髓受体，从而阻断伤害感受的传入和神经病理性改变，从而阻断伤害感受的传入和神经病理性改变，进而抑制与持续性疼痛相关的脊髓水平的重组进而抑制与持续性疼痛相关的脊髓水平的重组和中枢敏感化的发生和中枢敏感化的发生 58 研究证实脊髓联合镇痛治疗的主要优点包括：研究证实脊髓联合镇痛治
41、疗的主要优点包括：增强镇痛效应增强镇痛效应;减少副作用；降低阿片减少副作用；降低阿片类药耐受性的发生类药耐受性的发生 目前脊髓联合镇痛治疗主要包括：非阿片类目前脊髓联合镇痛治疗主要包括：非阿片类药与阿片类药的联合应用；阿片类药和局部药与阿片类药的联合应用；阿片类药和局部麻醉药的联合应用；阿片类药与可乐定的联麻醉药的联合应用；阿片类药与可乐定的联合应用；阿片类药与合应用；阿片类药与NMDA拮抗剂的联合应拮抗剂的联合应用；新斯的明联合局麻药或阿片类药或可乐用；新斯的明联合局麻药或阿片类药或可乐定等几个方面定等几个方面 59病人自控镇痛（病人自控镇痛（PCA） 一种很有前途的镇痛方式，个体化给药一种
42、很有前途的镇痛方式，个体化给药 通过负荷剂量通过负荷剂量+持续剂量持续剂量+PCA模式给药，可维模式给药，可维持血药浓度持续接近最低有效血药浓度持血药浓度持续接近最低有效血药浓度 许多镇痛药物可通过静脉许多镇痛药物可通过静脉PCA(PCIA)及硬膜外及硬膜外PCA(PCEA)联合应用联合应用60 不同镇痛方式的联合应用：不同镇痛方式的联合应用： 如如电刺激镇痛电刺激镇痛(Electroanalgesia) 与镇痛药物的联合应用与镇痛药物的联合应用 电刺激镇痛主要通过作用于外周和中枢神经系统阻断疼痛电刺激镇痛主要通过作用于外周和中枢神经系统阻断疼痛 信号传入大脑并刺激信号传入大脑并刺激内源性镇痛
43、物质内源性镇痛物质的释放来缓解疼痛的释放来缓解疼痛 目前常用的方法有目前常用的方法有经皮神经电刺激经皮神经电刺激（TENS）和和脊髓电刺脊髓电刺 激激（SCS）及及经皮脊髓电镇痛经皮脊髓电镇痛（TSE） 从理论上讲，这些方法与药物镇痛存在着很大的互补性，从理论上讲，这些方法与药物镇痛存在着很大的互补性， 二者联合应该是很有前途的多模式镇痛组合二者联合应该是很有前途的多模式镇痛组合61超前镇痛超前镇痛 并不是特指在切皮前所给予的镇痛，而是必须保证所用的并不是特指在切皮前所给予的镇痛，而是必须保证所用的神经阻滞能够持续到使外周炎症组织的伤害性刺激降低到神经阻滞能够持续到使外周炎症组织的伤害性刺激降
44、低到能够产生中枢敏感化的能够产生中枢敏感化的程度程度以下，并且对于炎性因子的抑以下，并且对于炎性因子的抑制要延续至制要延续至术后术后的炎性反应阶段。的炎性反应阶段。 这很大程度上依赖于对末梢神经的阻滞，使脊髓不这很大程度上依赖于对末梢神经的阻滞，使脊髓不“体验体验损伤损伤”，减少留下损伤的，减少留下损伤的“记忆记忆”痕迹。痕迹。62超前镇痛与疼痛刺激后的联合应用超前镇痛与疼痛刺激后的联合应用 时间（全程）、镇痛强度（伤害域值）时间（全程）、镇痛强度（伤害域值）疼痛的心理治疗与其他治疗方法的复合疼痛的心理治疗与其他治疗方法的复合 63多模式镇痛在门诊外科手术病人中的应用多模式镇痛在门诊外科手术病
45、人中的应用 研究发现研究发现全身性阿片类药全身性阿片类药和或和或NSAIDs联合联合局麻药浸润或关节内阻滞是门诊外科手术病人局麻药浸润或关节内阻滞是门诊外科手术病人术后镇痛的有效方法术后镇痛的有效方法特别适用于控制施行门诊妇科手术、乳腺肿块特别适用于控制施行门诊妇科手术、乳腺肿块切除和腹腔镜胆囊切除病人的中或重度疼痛切除和腹腔镜胆囊切除病人的中或重度疼痛 64多模式镇痛在住院病人中的应用多模式镇痛在住院病人中的应用 全身性联合应用全身性联合应用NSAIDs和和阿片类镇痛药阿片类镇痛药： 合合理、有效。理、有效。缩短缺血发作的持续时间和降低术缩短缺血发作的持续时间和降低术后后恶心呕吐恶心呕吐(P
46、ONV)、镇静镇静、呼吸抑制呼吸抑制的发生的发生率而有利于病人术后恢复率而有利于病人术后恢复 联合应用联合应用切口浸润切口浸润或或区域阻滞区域阻滞或或神经干阻滞神经干阻滞和和全身性全身性NSAIDs和和或阿片类镇痛药或阿片类镇痛药 65666768脊髓联合镇痛治疗和脊髓联合镇痛治疗和/ /或全身性或全身性NSAIDs和或和或阿片类镇痛药阿片类镇痛药 硬膜外应用局麻药和阿片类药能获得良好的镇硬膜外应用局麻药和阿片类药能获得良好的镇痛效果，且呕吐和过度镇静的发生率明显降低痛效果，且呕吐和过度镇静的发生率明显降低 在大型外科手术中硬膜外或脊髓局麻药和或在大型外科手术中硬膜外或脊髓局麻药和或吗啡联合阿
47、片类药或吗啡联合阿片类药或NSAIDsNSAIDs也较单纯应用这些也较单纯应用这些技术能获得更好的镇痛效果技术能获得更好的镇痛效果 69多模式术后镇痛的阶梯治疗多模式术后镇痛的阶梯治疗 第一步第一步包括连续给予一种非阿片类镇痛药包括连续给予一种非阿片类镇痛药(扑热息痛、扑热息痛、NSAIDs或或COX一一2选择性抑制剂选择性抑制剂)和小型外科手术时切口和小型外科手术时切口局麻药浸润局麻药浸润 第二步第二步包括对中度术后疼痛的外科手术，按需加入阿片类包括对中度术后疼痛的外科手术，按需加入阿片类镇痛药镇痛药 第三步第三步包括对于涉及更广泛的外科手术病人，施行创伤程包括对于涉及更广泛的外科手术病人，
48、施行创伤程度大的操作的病人或可能术后需大剂量阿片类药的病人联度大的操作的病人或可能术后需大剂量阿片类药的病人联合主要的外周神经阻滞、神经丛阻滞和强效阿片类镇痛药。合主要的外周神经阻滞、神经丛阻滞和强效阿片类镇痛药。 70它可以有效镇痛，减轻应激反应，减弱疼痛及它可以有效镇痛，减轻应激反应，减弱疼痛及药物对神经、免疫、内分泌系统的影响药物对神经、免疫、内分泌系统的影响维持内环境的相对稳定，减少并发症，影响疾维持内环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归病转归 因此多模式镇痛值得临床推广应用因此多模式镇痛值得临床推广应用71膝关节置换术膝关节置换术1.口服口服 西乐葆西乐葆+曲马多（术前、术中、术
49、后）曲马多（术前、术中、术后）;2.口服口服 西乐葆西乐葆+曲马多（全程）曲马多（全程）+切口持续局麻药镇痛；切口持续局麻药镇痛；3.口服口服 西乐葆西乐葆+曲马多（全程）曲马多（全程）+椎管内局麻药、阿片类药；椎管内局麻药、阿片类药；4.静脉静脉 非甾体类镇痛药非甾体类镇痛药/曲马多曲马多/阿片类药阿片类药+口服西乐葆口服西乐葆+及通安及通安肺叶切除术肺叶切除术1.切口持续止痛；切口持续止痛；2.胸腔内持续局麻药胸腔内持续局麻药+阿片类药；阿片类药；3.静脉静脉 NSAIDS+阿片类药阿片类药PCA；4.椎管内椎管内 局麻药局麻药+阿片类药阿片类药PCA；5.椎管内椎管内 局麻药、阿片类药局
50、麻药、阿片类药+静脉静脉NSAIDS。72抛砖引玉抛砖引玉 共同提高共同提高7374新理念共识新理念共识传统医学模式传统医学模式 现代医学模式现代医学模式以疾病为中心 以病人为中心 有痛医疗 无痛医疗减少、消除痛苦 人文关怀的体现轻松去除疾患 治疗观念的变革提高生存质量 社会道德的进步增强生活信心 社会经济的发展医学模式的转化医学模式的转化所需求所需求是是75新理念共识新理念共识慢性疼痛是一种疾病慢性疼痛是一种疾病生物学性：生物学性：长期严重的疼痛引起人体各系统的功能失调， 免疫力下降诱发各种并发症，甚至引起痛性 残废或危急病人生命。心理学性：心理学性：疼痛引起精神痛苦、焦虑、抑郁，影响饮食
