1、女性内分泌疾病概论女性内分泌疾病概论北京大学第三医院生殖中心北京大学第三医院生殖中心陈新娜陈新娜尚未出现尚未出现LH升高升高LH峰的早期峰的早期LH峰的晚期峰的晚期LH峰的中期峰的中期闭经时根据激素判断卵巢状态FSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 FSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 320 320 pmol/L, P 2.3 nmol/Lpmol/L, P 2.3 nmol/LFSH FSH 13.2 13.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 135 pmol/L, P 2.3 nmol/LIU/L, LH 2.4 IU/L, E2 1
2、35 pmol/L, P 2.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L, LH FSH 3.2 IU/L, LH 12.412.4 IU/L, E2 IU/L, E2 1056 1056 pmol/L, P 2.3 pmol/L, P 2.3 nmol/Lnmol/LFSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 FSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 220220 pmol/L, P pmol/L, P 5.3 5.3 nmol/Lnmol/LFSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 FSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2
3、 600600 pmol/L, P pmol/L, P 60 60 nmol/Lnmol/LFSH FSH 23.223.2 IU/L, LH 12.4 IU/L, E2 73.4 pmol/L, P 2.3 IU/L, LH 12.4 IU/L, E2 73.4 pmol/L, P 2.3 nmol/Lnmol/LFSH 1.2 IU/L, LHFSH 1.2 IU/L, LH 0.6 0.6 IU/L, E2 73.4 pmol/L, P 1.0 nmol/L IU/L, E2 27 kg/m2 常见常见胰岛素抵抗胰岛素抵抗 & 高雄激素BMI 30 kg/m2 几乎都是几乎都是胰岛素抵抗
4、胰岛素抵抗 & 高雄激素营养师指导+医生+理疗师+丈夫的支持 限制热量( 减少碳水化合物的摄入) + 咨询 & 监测 + 体育锻炼 + 动力体重减轻 10%: LH 空腹胰岛素 睾酮 月经规律 自然排卵 CC反应无生育要求无生育要求PCOSPCOS的治疗的治疗l 治疗目的治疗目的: :调整月经周期、治疗多毛和痤疮、控制调整月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重。体重。l 改变生活方式，减轻体重：适当节制饮食，坚持改变生活方式，减轻体重：适当节制饮食，坚持长期有效的体育锻炼，争取长期有效的体育锻炼，争取6 6个月内体重减少个月内体重减少8%-8%-10%10%。l 调节月经周期，降低雄激素水平：达英
5、调节月经周期，降低雄激素水平：达英3535 l 无雄激素增高者，可定期用孕激素撤退出血，预无雄激素增高者，可定期用孕激素撤退出血，预防子宫内膜增生和子宫内膜癌。防子宫内膜增生和子宫内膜癌。l 肥胖且胰岛素抵抗者可以使用二甲双胍。肥胖且胰岛素抵抗者可以使用二甲双胍。有生育要求无排卵有生育要求无排卵PCOSPCOS的治疗的治疗 治疗目的治疗目的: :促使无排卵的患者达到排卵及获得正促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。常妊娠。 改变生活方式，减轻体重改变生活方式，减轻体重：降低全部体重的降低全部体重的5%5%或更多可恢复排卵而达到妊娠，对降低流产率或更多可恢复排卵而达到妊娠，对降低流产率也非常有
6、意义，是肥胖也非常有意义，是肥胖PCOSPCOS患者的一线治疗。患者的一线治疗。 降低雄激素水平降低雄激素水平：达英达英3535 有生育要求有生育要求PCOSPCOS的治疗的治疗 胰岛素抵抗的治疗胰岛素抵抗的治疗 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍: : 用法：每日用法：每日500 mg ,500 mg ,逐渐增加至每次逐渐增加至每次500 mg ,500 mg ,每日三次或每日三次或850 mg 850 mg , ,每日二次每日二次, ,一般一般2 23 3 周加至足量。最好在三餐前周加至足量。最好在三餐前3030分钟服用，共用分钟服用，共用3 36 6个月。个月。 增强周围组织对葡萄
7、糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌, , 改善胰岛素抵抗可以增加对改善胰岛素抵抗可以增加对CCCC的敏感性。的敏感性。 PCOSPCOS患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症, ,采用达采用达英英3535和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。排卵效果。二甲双胍的应用应仅限于胰岛素抵抗的患者二甲双胍的应用应仅限于胰岛素抵抗的患者。 二甲双胍的副作用二甲双胍的副作用 腹胀
8、、恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状。这些症状为剂腹胀、恶心、呕吐及腹泻等胃肠道症状。这些症状为剂量依赖性量依赖性, ,故治疗要从小剂量开始故治疗要从小剂量开始( (每日每日500 mg) ,500 mg) ,逐渐逐渐增加至每次增加至每次500 mg ,500 mg ,每日三次或每日三次或850 mg ,850 mg ,每日二次每日二次, ,一般一般2 23 3 周加至足量。逐渐增加剂量的方案周加至足量。逐渐增加剂量的方案, , 餐中服餐中服用可减少胃肠道的反应。治疗时间一般为用可减少胃肠道的反应。治疗时间一般为3 36 6个月。个月。 严重的副作用是肾功能损害和乳酸性酸中毒。对肾衰、严重的副作用是
9、肾功能损害和乳酸性酸中毒。对肾衰、肝功不全、心衰及严重肺疾患者为禁忌。肝功不全、心衰及严重肺疾患者为禁忌。 PCOSPCOS与与HSGHSG 初次促排卵治疗前应精液分析，可不必行初次促排卵治疗前应精液分析，可不必行HSGHSG。 若若3 3个周期有排卵仍未孕，应重新评估，包括精液分析和个周期有排卵仍未孕，应重新评估，包括精液分析和HSGHSG。 PCOSPCOS患者患者HSGHSG显示为双侧输卵管上举，显示为双侧输卵管上举， 并非输卵管粘连引起，并非输卵管粘连引起， 而大多是因为双侧卵巢增大，而大多是因为双侧卵巢增大， 而导致输卵管伞端位置偏高。而导致输卵管伞端位置偏高。 PCOSPCOS患者
10、因月经次数少且无排卵无妊娠史，合并盆腔炎症患者因月经次数少且无排卵无妊娠史，合并盆腔炎症粘连的可能性小。粘连的可能性小。促排卵治疗促排卵治疗CCCC 氯米芬氯米芬 促排卵治疗的一线药物，排卵率可达到促排卵治疗的一线药物，排卵率可达到75%75%，妊，妊娠率达到娠率达到35%-40%35%-40%。 机制：氯米芬具有类雌激素作用，和弱的抗雌激素作用。机制：氯米芬具有类雌激素作用，和弱的抗雌激素作用。作用机制是竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性作用机制是竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘
11、脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使LH LH 和和FSH FSH 分泌增分泌增加，促进卵泡发育，成熟排卵。要求体内有一定的雌激素加，促进卵泡发育，成熟排卵。要求体内有一定的雌激素水平，水平，150pmol/L时应用效果最好。时应用效果最好。CCCC的用药方法的用药方法 自然月经或撤退出血第自然月经或撤退出血第3 35 5天起天起CC50 mg/dCC50 mg/d5d ;5d ; 若无效可于下一周期加量若无效可于下一周期加量, ,每次加每次加50 mg/ d ,50 mg/ d ,直至直至150 mg/d150 mg/d5 d5 d无排卵为无排卵为CC CC
12、抵抗（抵抗（FDAFDA推荐的最大推荐的最大剂量为剂量为250mg250mg） 无效者可适当延长用药。无效者可适当延长用药。 对自然月经或撤退出血对自然月经或撤退出血2020天内无优势卵泡且天内无优势卵泡且A A型内膜型内膜8mm8mm的的PCOPCO患者也可直接应用患者也可直接应用CCCC促排卵，原则同上，促排卵，原则同上，不必等待下次月经而耽误治疗。不必等待下次月经而耽误治疗。CCCC的副作用的副作用 影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透; ; 影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，子宫内膜薄不利于胚胎影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，子宫内膜薄不利于胚胎着床。着床。 解决
13、的方法：解决的方法： 当优势卵泡出现后外源性添加雌激素，如补佳乐，当优势卵泡出现后外源性添加雌激素，如补佳乐，1mg/d1mg/d改善宫颈粘液。改善宫颈粘液。 若内膜薄，则需用补佳乐若内膜薄，则需用补佳乐4-6mg/d4-6mg/d持续至内膜增厚或排卵持续至内膜增厚或排卵后。后。CCCC的副作用的副作用 轻度卵巢增大和多胎妊娠的风险；轻度卵巢增大和多胎妊娠的风险； 潮热、腹胀和视觉障碍的可能。潮热、腹胀和视觉障碍的可能。CCCC应用的注意事项应用的注意事项 应用应用CCCC后的成熟卵泡直径偏大一些，一般达到后的成熟卵泡直径偏大一些，一般达到LHLH峰时的峰时的直径为直径为20-24mm20-2
14、4mm，卵泡过小就用，卵泡过小就用HCGHCG可能会导致卵泡不易可能会导致卵泡不易破。所以一般在卵泡达破。所以一般在卵泡达20mm20mm时用时用HCGHCG，CCCC周期有自发的周期有自发的LHLH峰，用峰，用HCGHCG促卵泡破是否会增加排卵和妊娠尚有争议。促卵泡破是否会增加排卵和妊娠尚有争议。 CCCC促排卵可连续用促排卵可连续用6 6个周期，若个周期，若3 3个周期有排卵仍未孕，个周期有排卵仍未孕，应重新评估，包括精液分析和应重新评估，包括精液分析和HSGHSG输卵管碘油造影。输卵管碘油造影。CCCC的的累积周期数一般不超过累积周期数一般不超过6 6次，绝对不超过次，绝对不超过1212
15、次，周期数过次，周期数过多有增加卵巢癌的风险。多有增加卵巢癌的风险。CCCC抵抗的治疗抵抗的治疗 高雄激素明显的患者，可于睡前应用地塞米松或强的松高雄激素明显的患者，可于睡前应用地塞米松或强的松以减少肾上腺来源的雄激素分泌。以减少肾上腺来源的雄激素分泌。 前前1-21-2个周期应用口服避孕药对卵巢进行抑制，可提高个周期应用口服避孕药对卵巢进行抑制，可提高CCCC的敏感性。的敏感性。 应用胰岛素增敏剂二甲双胍。应用胰岛素增敏剂二甲双胍。 若仍无反应，可尝试应用芳香化酶抑制剂（来曲唑）或若仍无反应，可尝试应用芳香化酶抑制剂（来曲唑）或联合应用外源性促性腺激素，或直接改为促性腺激素促联合应用外源性促
16、性腺激素，或直接改为促性腺激素促排卵。排卵。CCCC抵抗抵抗PCOSPCOS的治疗的治疗CC抵抗抵抗胰岛素增敏胰岛素增敏剂剂促性腺激素促性腺激素其他药物其他药物治疗治疗卵巢打孔术卵巢打孔术二甲双胍二甲双胍 hMG vs FSH Setup vs stepdown protocols地塞米松地塞米松OCP预治疗预治疗芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 ，来曲唑来曲唑Letrozole, AnastrozoleCCCC联合联合GnGn的促排卵方案的促排卵方案cccccccccc3 7Gn 75 IU QOD 周期天数周期天数 Gn 75 IU QD D8起起芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂- -来曲唑来曲唑
17、 芳香化酶芳香化酶( Aromatase)( Aromatase)是细胞色素是细胞色素P450P450酶复合物，可酶复合物，可催化雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。催化雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。 来曲唑可抑制卵巢雌激素的合成，早卵泡期可解除雌激来曲唑可抑制卵巢雌激素的合成，早卵泡期可解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用素对下丘脑和垂体的负反馈作用, , 使促性腺激素分泌增使促性腺激素分泌增加；另外在外周通过阻止雄激素加；另外在外周通过阻止雄激素( T)( T)向雌激素转化向雌激素转化, , 使使卵巢内卵巢内T T一时性积聚一时性积聚, , 卵巢内雄激素的蓄积可增加卵巢内雄激素的
18、蓄积可增加FSHFSH基基因表达因表达, , 从而提高卵泡对从而提高卵泡对FSHFSH的敏感性；卵泡内聚集的的敏感性；卵泡内聚集的雄激素可刺激胰岛素样生长因子雄激素可刺激胰岛素样生长因子1 ( IGF1 ( IGF) )及其他及其他细胞因子，协同细胞因子，协同FSHFSH促进卵泡生长，可诱导排卵。促进卵泡生长，可诱导排卵。来曲唑的优缺点来曲唑的优缺点 由于不阻断雌激素受体，故不影响宫颈粘液和内膜厚度。目前关于安由于不阻断雌激素受体，故不影响宫颈粘液和内膜厚度。目前关于安全性和有效性的研究，认为来曲唑有效且安全，虽目前仍不是全性和有效性的研究，认为来曲唑有效且安全，虽目前仍不是FDAFDA推推荐
19、的促排卵药物，但几乎可替代荐的促排卵药物，但几乎可替代CCCC，有望成为促排卵的一线治疗药，有望成为促排卵的一线治疗药物。物。 来曲唑不阻断下丘脑的受体，故体内产生的雌激素对来曲唑不阻断下丘脑的受体，故体内产生的雌激素对FSHFSH的负反馈调的负反馈调节是完整的，所以相对于节是完整的，所以相对于CCCC来说，不易发生多卵泡发育和多胎妊娠来说，不易发生多卵泡发育和多胎妊娠 来曲唑半衰期短，仅来曲唑半衰期短，仅2 2天。天。来曲唑的用法来曲唑的用法 用于用于PCOSPCOS患者的适应症患者的适应症: (1) CC: (1) CC治疗时注射治疗时注射HCGHCG日子日子宫内膜厚度宫内膜厚度 6mm
20、5 5个；个；(3) CC(3) CC抵抗者；（抵抗者；（4 4）解冻移植周期。）解冻移植周期。 月经周期第月经周期第3-73-7天服用来曲唑天服用来曲唑1.251.257.5mg/d, 7.5mg/d, 均有均有效效, , 常用有效剂量为常用有效剂量为2.5-5mg/d2.5-5mg/d。 CC和和AI的作用机制比较的作用机制比较E2FSHDay 5CCCCAIFrom Homburg, RCC和和AI的作用机制比较的作用机制比较CCAIFrom Homburg, R要求生育的肥胖PCOS的治疗原则生活方式改变：节食和运动药物治疗：二甲双胍和/或减肥药严重肥胖：外科手术妊娠进一步治疗促排卵：
21、克罗米芬克罗米芬抵抗：二甲双胍/CC或来曲唑辅助生殖治疗：IUI/IVF妊娠PCOSPCOS患者用患者用GnGn促排卵的理想效果促排卵的理想效果p 获得获得1-21-2个卵泡发育而不是许多大卵泡的发育。个卵泡发育而不是许多大卵泡的发育。PCOSPCOS患者用患者用GnGn促排卵的风险促排卵的风险 多个卵泡生长，放弃周期。多个卵泡生长，放弃周期。 OHSSOHSS及多胎风险及多胎风险 卵巢扭转卵巢扭转发生原因：发生原因：PCOSPCOS窦前及小窦卵泡的数量是普通卵巢的窦前及小窦卵泡的数量是普通卵巢的6-6-8 8倍。卵泡发育停滞在倍。卵泡发育停滞在2-9mm2-9mm大小，闭锁的速度慢且大小，闭
22、锁的速度慢且对外源性对外源性FSHFSH十分敏感。十分敏感。PCOSPCOS患者患者GnGn促排卵的方案促排卵的方案p低剂量递增方案（低剂量递增方案（ Low dose Step-UpLow dose Step-Up）低剂量递增方案低剂量递增方案（ Low dose Step-UpLow dose Step-Up）具体用法具体用法自然月经或撤退出血 (如内膜 8mm 或闭经)D337.5-75 IU HMG/ FSH (75 IU起始会导致 20% 周期取消率)14天内每周两次B超监测1个优势卵泡 ( 10mm)维持 HMG/ FSH 剂量直至卵泡 18mm5000-10000 iu hCG
23、14天无优势卵泡 增加剂量至75 iu/d 用7天，此后每周增加 37.5 iu/d 直至最大剂量225 iu/d 每周两次B超监测至出现优势卵泡 如果4个卵泡大于 15mm取消周期; 下次以更低的剂量起始 (25 - 37.5iu) 低剂量递增方案低剂量递增方案 7 14 21 28 14 21 28 （长）（长） 小剂量小剂量FSHFSH递增的诱导排卵方案递增的诱导排卵方案3122.51.53.5433122.51.53.5433122.51.53.54375-112.5 IU50-75 IU100-150 IU1477Days低剂量递增方案低剂量递增方案原则: 寻找引起单卵泡发育的“阈值
24、”优点优点: 27kg/m2年龄年龄 37 岁岁成功率预防预防OHSSOHSS和多胎妊娠和多胎妊娠 按照严格的标准严密监测按照严格的标准严密监测: :1) 1) 取消周期，取消取消周期，取消HCGHCG注射，几乎可完全避免注射，几乎可完全避免OHSSOHSS。2) 2) 中途转为中途转为IVFIVF。3 3）穿刺抽吸多余卵泡，保留）穿刺抽吸多余卵泡，保留2-32-3个大卵泡。个大卵泡。HCGHCG减半。减半。4 4）改用）改用GnRHaGnRHa促卵泡成熟排卵，如阿拉瑞林促卵泡成熟排卵，如阿拉瑞林150150 g g或或达菲林达菲林0.1mg0.1mg皮下注射，可预防皮下注射，可预防OHSSO
25、HSS。5 5）已用）已用HCGHCG的的OHSSOHSS高危患者可预防性应用溴隐亭（高危患者可预防性应用溴隐亭（2.5mg 2.5mg 肛塞。之后严密监测，及时治疗。肛塞。之后严密监测，及时治疗。无排卵无排卵PCOSPCOS的促排卵流程的促排卵流程无排卵无排卵PCOSPCOS 减体重 二甲双胍3-6个周期个周期CC IUI妊娠妊娠CC+二甲双胍失败3-6个周期低剂量个周期低剂量FSH IUI妊娠IVF-ET卵巢打孔术卵巢打孔术 CC或FSH妊娠妊娠病例1 女性，28岁，身高157cm，体重70Kg，BMI=28.4，月经稀发，7-8/3-6个月，原发不孕，伴痤疮、多毛。末次月经2个月前，计划
26、怀孕来就诊。超声示：双侧卵巢均稍增大且每侧均有12个以上小窦卵泡，无优势卵泡。内膜1.6cm，回声强，呈蜂窝状。血激素6项：PRL30 ng/ml,FSH 6 IU/L, LH 12.6 IU/L, E2 230 pmol/L，P 0.7 nmol/L, T 2.6 ng/L.问题1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？PCOSPCOS的促排卵及的促排卵及IUIIUI的适应征的适应征p 至少一侧输卵管通畅的至少一侧输卵管通畅的PCOSPCOS患者经正规促排卵指导患者经正规促排卵指导同房治疗同房治疗3 3个月仍未妊娠时。个月仍未妊娠时。p 丈夫
27、轻度少弱精症的至少一侧输卵管通畅的丈夫轻度少弱精症的至少一侧输卵管通畅的PCOSPCOS患患者。者。（双清洗上游法或梯度离心法）（双清洗上游法或梯度离心法）IUIIUI的方法的方法精子形态及处理后精子数量与精子形态及处理后精子数量与IUIIUI成功率成功率Effect of sperm morphology and number on success of intrauterine insemination Fertil Steril 2009;91:77781.IUI要求精子的最低标准是要求精子的最低标准是: 处理后活动精子总数大于处理后活动精子总数大于2百万。百万。精子形态与IUI妊娠结局
28、Predictive value of strict criteria sperm morphology for intrauterine insemination outcomes. Fertil Steril Vol. 80, Suppl. 3, September 2003病例2 23岁女性，原发闭经及不孕，发育幼稚，体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫小。阴道B超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐约可见极小卵泡回声。血激素：PRL 6.3ng/ml，FSH 2 IU/L，LH 0.3 IU/L, E2 73.4 pmol/L, T 1.2 nmol/L.问题1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？
29、3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？低促性腺激素性性腺功能不全 原发者是先天性的，称为“特发性低促性腺激素性性腺功能不全”，男女均可发病，男性大约 1/10,000，女性1/50,000，男女比率 4:1 到 5:1. 继发者叫下丘脑性闭经，是一种获得性 GnRH 缺乏的形式，主要发生于年轻女性，与过量的运动、严重的体重下降和精神刺激有关，更易发生于神经性厌食者。特发性低促性腺激素性腺功能减退症特发性低促性腺激素性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)是指下丘脑GnRH合成分泌缺陷致使垂体促
30、性腺激素（Gn，包括FSH和LH）分泌不足的性腺功能减退。临床根据嗅觉表型分为嗅觉丧失或减退的Kallmann综合征（KS）和嗅觉正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）分泌GnRH的神经元细胞源自外胚层的嗅基板，并与嗅神经共享同一迁移途径，若发生迁移途径异常或不到位即可导致KS的发生。Cariboni A. Maggi R.Kallmanns syndrome, a neuronal migration defect. Cell Mol Life Sci, 2006, 63(21):2512-2526.IHH是一种与遗传相关的多基因疾病， KS在男性中的发生率为1/10000，而
31、女性为1/50000。临床表现及远期影响临床表现及远期影响p无性征发育；男性小睾丸（4ml）、小阴茎（33个），应逐渐减少药量，预防个），应逐渐减少药量，预防OHSSOHSS和多胎妊和多胎妊娠。所以娠。所以HAHA患者促排卵治疗的特点是起始用药量多患者促排卵治疗的特点是起始用药量多(2-4(2-4支支/d)/d)、总用药量多、总用药量多( (平均平均6060支支) )、用药时间长（平均、用药时间长（平均23-23-2525天）、易出现多个卵泡发育、易发生天）、易出现多个卵泡发育、易发生OHSSOHSS和多胎妊娠和多胎妊娠，及时采取措施可预防，及时采取措施可预防病例2 2323岁女性，岁女性，原
32、发闭经原发闭经及不孕，及不孕，发育幼稚发育幼稚，体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫小。阴道小。阴道B B超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐约可见极小卵泡回声。血激素：约可见极小卵泡回声。血激素：PRL PRL 6.3ng/ml6.3ng/ml，FSH FSH 2 2 IU/L IU/L，LH LH 0.3 0.3 IU/L, E2 IU/L, E2 73.473.4 pmol/L, T 1.2 pmol/L, T 1.2 nmol/L.nmol/L.问题1.诊断？诊断？2.2.应做哪些进一步的检查？应做哪些进一步的检查？3.3.如果暂
33、时不想怀孕，如何治疗？如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？病例3 女性，35岁，G1P0，继发闭经2年，继发不孕。既往月经规律，33岁后闭经，并出现潮热、出汗症状，用人工周期后好转。间断人工周期治疗。查体无特殊，阴道超声示：子宫偏小，内膜薄，双侧卵巢极小，未探及卵泡回声。闭经期查血激素：FSH 65 IU/L, LH 35 IU/L, E212IU/L12IU/L卵巢功能减退可能卵巢功能减退可能 2.2.基础基础E2E2水平水平: :250pmol/L, 250pmol/L, 即使即使FSHFSH正常，提示可能卵巢功能减退
34、正常，提示可能卵巢功能减退。 3.3.基础血抗苗勒氏管激素（基础血抗苗勒氏管激素（AMH)AMH): : 0.5-1.1ng/ml0.5-1.1ng/ml卵巢功能减退。卵巢功能减退。三、三、 COSCOS反应史反应史：卵泡数、取卵数、卵泡数、取卵数、GnGn用量及天数、用量及天数、E2E2峰值。峰值。ARTART次数次数四、卵巢的超声学观察：四、卵巢的超声学观察：窦卵泡数（窦卵泡数（AFCAFC）和卵巢体积和卵巢体积卵巢低反应卵巢低反应(POR)(POR)是的是的COSCOS过程中的重要难题过程中的重要难题lPOR(Poor Ovarian Response )：是指在IVF-ET周期卵巢对促
35、排卵药物反应差，主要表现为:促排卵后获得卵子数目少血雌二醇( E2 )峰值低l发生率：约占接受COS患者的25%左右l主要病理基础是卵巢储备的下降，确切机制尚未阐明l结局：着床率低、妊娠率低（包括累积妊娠率）POR的主要特征卵巢功能低下卵巢功能低下（poor response,reduced ovarian reserve)poor response,reduced ovarian reserve)IVFIVF中发生率中发生率5%-18%5%-18%，没有确切的定义，多种定义，没有确切的定义，多种定义 包括：包括：1.1.HCGHCG日成熟卵泡数小于日成熟卵泡数小于2-52-5个且取卵数小于个
36、且取卵数小于3-53-5个。个。2.2.促排卵第促排卵第5 5天血清天血清E2E2水平水平100pg/ml100pg/ml，或，或E2E2峰值峰值300-600pg/ml13-15IU/L, FSH13-15IU/L, 年龄年龄3838岁岁, , 基础窦卵泡数基础窦卵泡数55个个 2011 ESHRE consensus of POR:the bologna criteria2011 ESHRE consensus of POR:the bologna criteriau 三项中符合两项：1. 40岁，或任何其他POR的危险因素。2. 既往POR史（常规促排卵方案取卵数3个）3. 卵巢储备功能
37、预测指标异常（如AFC5-7, AMH0.5-1.1ng/ml）高龄低反应指1+2 或1+3。u cholesterol pregnenolonepregnenolone DHEADHEA testosteronetestosterone estrogenestrogen Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002; 77(Suppl 4):S35. 随着年龄增长，循环中的随着年龄增长，循环中的DHEADHEA水平下降。水平下降。Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen
38、PR. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Saunders; 2008. p. 683DHEA Changes with Aging DHEADHEA（脱氢表雄酮）（脱氢表雄酮） 20002000年年Casson Casson 等首次报道了等首次报道了DHEADHEA在卵巢反应低下患者中的应在卵巢反应低下患者中的应用。用。 Casson PR, Lindsay MS, Pisarka MD, et al. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation
39、 in poor responders: a case series. Hum Reprod 2000; 15:21292132. 20052005年年, Barad and Gleicher , Barad and Gleicher 报道了一个特殊病例，一位报道了一个特殊病例，一位4343岁卵巢功能低下的妇女，经过岁卵巢功能低下的妇女，经过9 9个月持续补充个月持续补充DHEADHEA（25mg 25mg TidTid），在连续），在连续8 8次次IVFIVF中共获得中共获得6666个冻存胚胎。个冻存胚胎。 Barad D, Gleicher N. Increased oocyte prod
40、uction after treatment with dehydroepiandrosterone. Fert Stert 2005; 84:756. Peking University Third Peking University Third Peking University Third Hospital Hospital Hospital Peking University Third Hospital Peking University Third Hospital Peking University Third Hospital Barad D, Gleicher N. Incr
41、eased oocyte production after treatment with dehydroepiandrosterone. Fert Stert 2005; 84:756.DHEA的病例对照研究 20072007年年, Barad , Barad 等报道了等报道了190190例卵巢功能低下年龄超过例卵巢功能低下年龄超过3030岁的妇女的病例对照研究。两组接受相同的卵巢刺激方岁的妇女的病例对照研究。两组接受相同的卵巢刺激方案。案。 研究组研究组8989例，例，DHEA 25mg TidDHEA 25mg Tid治疗至少治疗至少4 4个月。个月。109109例妇例妇女为对照组。女为对
42、照组。DHEADHEA组取消率为组取消率为14.3% 14.3% ，对照组为，对照组为 25.7%25.7%。 临床妊娠率临床妊娠率DHEADHEA组组28.1%28.1%，对照组，对照组 10.9% 10.9% (P0.01). (P40mIU/ml40mIU/ml( (两次两次 间隔间隔1 1个月以上）个月以上）发病率发病率 1%1%，原发闭经占原发闭经占10-28%10-28%，继发闭经占，继发闭经占4-18%4-18% 20 20岁岁1/100001/10000，3030岁岁1/10001/1000，3535岁岁1/2501/250。卵巢早衰卵巢早衰临床表现临床表现 低雌激素症状（低雌
43、激素症状（潮热、出汗、易激惹、注意力下降、性欲减退潮热、出汗、易激惹、注意力下降、性欲减退 性交痛、阴道干）性交痛、阴道干） 不孕不孕 远期并发症（骨质疏松远期并发症（骨质疏松 心血管疾病心血管疾病 老年性痴呆）老年性痴呆） 短暂或间断的卵巢功能的恢复：短暂或间断的卵巢功能的恢复：阴道阴道B B超可发现超可发现41416060 有卵泡结构，有妊娠可能。但不可预测和改善。有卵泡结构，有妊娠可能。但不可预测和改善。 自身免疫性疾病的病史自身免疫性疾病的病史: :甲低甲低27%27%，AddisonAddison s s病病3.2% 3.2% 卵巢早衰的病理生理卵巢早衰的病理生理卵泡衰竭卵泡衰竭卵泡
44、功能失调卵泡功能失调原始卵泡池不足原始卵泡池不足卵泡闭锁加速卵泡闭锁加速自身免疫因素，自身免疫因素，占占5 5卵泡数太少，优势卵泡易黄素化卵泡数太少，优势卵泡易黄素化不能成熟正常排卵。不能成熟正常排卵。6060卵巢早衰的诊断卵巢早衰的诊断 单次单次FSH40IU/LFSH40IU/L作为诊断标准是错误的作为诊断标准是错误的 诊断标准：诊断标准：年龄年龄4040IU/LFSH40IU/L。 检查：检查：染色体；甲状腺功能；血糖；自身抗体（染色体；甲状腺功能；血糖；自身抗体（ANAANA、TGTG、ACAACA、RF);RF);骨密度骨密度; ; 筛查筛查FMR1FMR1基因。基因。卵巢早衰的暂行
45、分类卵巢早衰的暂行分类 X X染色体的细胞遗传学的异常染色体的细胞遗传学的异常结构异常或结构异常或X X染色体缺失染色体缺失X X三体伴或不伴嵌合体三体伴或不伴嵌合体 酶的缺失酶的缺失1717 - - 羟化酶或羟化酶或 17,20-17,20-裂解酶的缺失裂解酶的缺失芳香化酶的缺乏芳香化酶的缺乏半乳糖血症半乳糖血症 其它遗传学改变其它遗传学改变与脆性与脆性 X X染色体相关染色体相关 (FMR1 (FMR1 基因前突变基因前突变) () (发病率发病率6% )6% )BPESBPES基因突变基因突变( (染色体染色体 3q)3q)AIREAIRE基因突变基因突变PMM2PMM2基因突变基因突变
46、卵巢早衰的暂行分类（续）卵巢早衰的暂行分类（续） 促性腺激素分泌或功能缺陷促性腺激素分泌或功能缺陷受体或受体后缺陷受体或受体后缺陷 FSH FSH 受体突变受体突变 LH LH 受体突变受体突变分泌无生物活性的促性腺激素分泌无生物活性的促性腺激素 环境因素环境因素化疗药物化疗药物电离辐射电离辐射病毒感染病毒感染手术损伤或完全切除手术损伤或完全切除卵巢早衰的暂行分类（续）卵巢早衰的暂行分类（续） 免疫失调免疫失调其它自身免疫性疾病相关其它自身免疫性疾病相关 ( (发病率发病率15-20%; 15-20%; 4% 4% 有类固醇细胞的自身免疫有类固醇细胞的自身免疫) )独立的因素独立的因素与先天性
47、胸腺发育不全有关与先天性胸腺发育不全有关 特发性特发性卵巢早衰的治疗卵巢早衰的治疗 心理治疗很重要，帮助患者正确认识疾病。心理治疗很重要，帮助患者正确认识疾病。 目前仍没有恢复卵巢正常的功能的有效的治疗目前仍没有恢复卵巢正常的功能的有效的治疗方法。方法。 没有任何治疗能使没有任何治疗能使POFPOF妇女自然受孕的几率增妇女自然受孕的几率增加，加，DHEADHEA？ 雌孕激素替代治疗（雌孕激素替代治疗（HRTHRT）最重要最重要 建议一直用到建议一直用到5050岁，雌激素最好选用皮肤贴剂，岁，雌激素最好选用皮肤贴剂，无卵无卵巢功能的年轻妇女应比年龄大的妇女需要更多的雌激巢功能的年轻妇女应比年龄大
48、的妇女需要更多的雌激素来缓解雌激素缺乏的症状。素来缓解雌激素缺乏的症状。 预防骨质疏松：除预防骨质疏松：除HRTHRT外，每天保证外，每天保证1200mg1200mg的钙的摄入的钙的摄入。VitD 400VitD 400800IU/800IU/天，体育锻炼，如走路、瑜珈或天，体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。太极等。卵巢早衰的治疗卵巢早衰的治疗 赠卵胚胎移植术赠卵胚胎移植术 是是POFPOF患者获得妊娠的最有效的治疗患者获得妊娠的最有效的治疗 19841984年年LutjenLutjen报道了世界第一例卵巢早衰卵子赠送获得成活新生报道了世界第一例卵巢早衰卵子赠送获得成活新生儿儿 促排卵治疗促排卵
49、治疗 无肯定疗效无肯定疗效 免疫治疗免疫治疗 无肯定疗效，对明确自身免疫性疾病患者有效无肯定疗效，对明确自身免疫性疾病患者有效 卵母细胞的冻存卵母细胞的冻存：适用于适用于POFPOF高危人群，正逐步应用高危人群，正逐步应用 卵巢的冻存和移植卵巢的冻存和移植：适用于适用于POFPOF高危人群，高危人群，尚在研究阶段尚在研究阶段 20042004年年1010月月Donnez JDonnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎卵巢早衰的治疗卵巢早衰的治疗- -促排卵促排卵 5858例特发性卵巢早衰患者随机分组
50、：研究组例特发性卵巢早衰患者随机分组：研究组GnRHa GnRHa +Gn+Gn+地塞米松（地塞米松（2929例），对照组例），对照组 GnRHa +Gn+GnRHa +Gn+安慰剂安慰剂（2929例）。例）。 地塞米松组地塞米松组6 6例排卵例排卵 (20.7%) (20.7%) ，安慰剂组，安慰剂组3 3例排卵例排卵 (10.3%) (10.3%) 。地塞米松组有。地塞米松组有2 2例单胎妊娠。用地塞米松除例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状有点嗜睡和疲劳症状 无其他不适。无其他不适。 结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地塞米松
