1、个体化治疗开启慢性乙型肝炎“治愈”之路大 纲 慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势 BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗3慢性乙肝感染者需要个体化的应对措施免疫耐受期免疫清除期低复制期再激活期隐匿性HBV感染HBsAg水平抗HBe阳性HBeAg阳性ALT水平组织学轻微肝脏炎症轻微肝脏炎症活动性HBV感染活动性HBV感染轻微肝脏炎症隐匿性HBV感染纤维化纤维化肝硬化肝硬化非活动性HBV携带者HBeAg阳性活动性感染或肝硬化HBeAg阴性活动性感染或肝硬化HBV感染时间（月）Trpo C, et al. Lancet. 2014 Dec 6;384(9959):2053-63.4临床越接近“治
2、愈”，远期预后越好，患者疾病负担越小基本终点HBV DNA抑制满意终点从HBeAg到抗HBe的血清学转换HBeAg减少HBsAg消失理想终点抗-HBs阳性治愈？！肝硬化 肝细胞肝癌 存活 生活质量 慢性乙肝患者追求“治愈”之路1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561.5我国慢性乙肝患者特征决定了更为迫切的“治愈”需求90%-95%20%-30%1%-5%中国患者多为婴幼儿时期感染，慢性化率高中国慢
3、性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染HBV，采用NA方案疗程过于漫长，更易出现突破和复发，最终可出现肝硬化甚至肝癌；中国患者通常具有家族史，23.2%的HBsAg阳性家庭中，有超过2位家庭成员为HBsAg携带者；中国患者接受规范抗病毒治疗和随访的比例非常低，治疗依从性也较差，有限疗程更有利于临床治疗。Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.6各项指南均推荐PEG-INF为抗HBV首选用药指南指南推荐首选用药推荐首选用药AASLD 2009首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETV（推荐级别：I）中国 2010PEG-IFN、IFN、
4、NAsEASL 2012首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETVAPASL 2012PEG-IFN、IFN、NAsNICE 2013一线治疗方案：PEG-IFN 48周；二线治疗方案：TDF、ETVAPASL 2015讨论稿首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETV 若治疗目标是通过有限疗程获得持续应答有限疗程获得持续应答，PEG-IFN是最合适的一线治疗方案 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012;
5、6:531561; 5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893; 5. APASL 2015 讨论稿7疗程固定HBeAg和HBsAg清除率较高应答持久无耐药PEG-IFNPEG-IFN治疗慢性乙肝的临床优势PEG-IFNEASL guideline J Hepatol. 2012;57(1):167-185.8IFN在细胞水平能显著降低HBV各项病毒学指标HBV RNA、HBsAg、HBeAg、cccDNA采用HBV感染的分化HepaRG (dHepaRG)细胞和原代人肝细胞 (PHHs)作为细胞模型，在体外环境对HBV易感且对干扰素-治疗有应答。HBV感染dHepaRG细胞1
6、0天后，采用不同的药物和方案进行治疗。IFN可显著降低cccDNA、HBV-RNA的表达和HBsAg、HBeAg水平cccDNA下降80%IFN治疗* p0.05，* p0.01，* p0.001%细胞内HBV RNALucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.9NA与IFN的抗HBV机制存在明显差异相对于IFN，LAM和更为强效的ETV在极高剂量条件下(0.5 mM；1000倍于EC50)也仅是抑制反转录即HBV复制，但不影响病毒的稳定性；事先用ETV治疗，转换为IFN并不能提高效果NA的作用仅停留在直接抑制HBV DNA
7、复制的水平NA对cccDNA降解无影响IFN显著降低cccDNA* p0.05，* p0.01，* p0.001空白对照空白对照分析分析治疗细胞内HBV DNA% HBV复制标志% HBV复制标志Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.10PEG-IFN -2b治疗慢性乙肝可获得HBeAg持久应答患者比例（%） 治疗结束后 （年）对85名接受佩乐能LAM治疗32周的HBeAg(+) CHB患者进行长期随访，平均随访时间6.11.7年，以评估佩乐能的持久应答状况*病人来源于两个临床试验，都接受PEG-IFN-2b1.5ug
8、/kg/w治疗32周，并且均联合不同疗程拉米夫定治疗858585851531558585Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther 2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.各项指南对PEG-IFN抗HBV的推荐疗程指南指南HBeAg阳性阳性CHB患者患者HBeAg阴性阴性CHB患者患者AASLD 200948周48周中国 20101年 可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整至少1年 可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整EASL 201248周 PEG-IF
9、N方案对于HBeAg阳性阳性患者最有可能获得抗抗HBe血清学血清学转换转换48周 PEG-IFN方案对于HBeAg阴性阴性患者可能是通过有限疗程达到持有限疗程达到持久应答的唯一途径久应答的唯一途径APASL 201212个月12个月APASL 2015讨论稿48周 PEG-IFN 48周疗程用于HBeAg阳性阳性患者，是最有可能达到HBeAg血清学转换血清学转换的治疗方案 B1。48周 PEG-IFN 48周疗程用于HBeAg阴性阴性患者，有可能达到停药后持停药后持续应答续应答 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J
10、 Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. APASL 2015 讨论稿12大 纲 慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势 BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗13哪些患者属于这1/3呢?HBV 感染的优选优化治疗PEG-IFN的大型全球性研究结果显示约1/3的患者可达到持久的治疗结束后应答应答无应答l 改变治疗策略l 采用其他方案治疗l 越早越好l 鼓励患者l 继续治疗l 直至成功BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗BGT优选治疗PEG-IFN治疗的基线预测因子基线指标基线指标HBeAg阳性
11、HBeAg阴性HBV DNA低水平应答好应答好ALT高水平应答好应答好HBeAg低水平应答好年龄较小应答好应答好基因型亚裔：B、C相似高加索人：A优于D亚裔：B、C相似高加索人：A、D相似抗HBc高水平应答好应答好IL28B单核苷酸多态性有争议有争议Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006. Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroenterol. 2012 Jul;47(7
12、):814-22.HBV 基因型ALTHBV DNA(copies/ml)SVR可能性HBV 基因型ALTSVR可能性HBV DNA(copies/ml)542例患者接受PEG-IFN ,266例患者接受PEG-IFN -2b治疗1年持续病毒学应答（SVR）: 治疗结束后6个月时HBeAg清除+HBV DNA12944671624%*P0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2.4)治疗前HBeAg水平及其与HBeAg血清学转换的关系HBeAg阳性慢乙肝患者基线HBeAg水平与HBeAg血清学转换显著相关MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:4
13、28-434.HBeAg阳性患者的回顾性分析，既往PEG-IFN方案治疗48周，随访1年。HBeAg阳性CHB患者基线评分系统女性+1HBsAg 20,000 IU/mL +21.5 x ULN ALT 4 x ULN+1ALT 4 x ULN +28 log10 IU/mL HBV DNA 10 log10 IU/mL+1HBV DNA 20000 IU/mL（基因B、C型）2HBsAg水平无下降（基因A、D型）2指南推荐PEG-IFN治疗CHB的RGT策略1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015 讨论稿. HBeAg阳性HBeAg阴性（尤其是基因D型）12周HBsAg水平未下降，HBV DNA下降未能达到2 log10 IU/mL1, 2停药是HBsAg 20000 IU/mL（基因AD型）2停药是否24周完成48周疗程完成48周疗程停药标准的阴性预测值为97-100%20总 结 PEG IFN治疗慢性乙肝，可实现cccDNA降解，获得持久免疫应答，且有限疗程、无耐药。 PEG IFN是慢性乙肝个体化治疗的一线用药，为中国患者真正开启了乙肝“治愈”之路。 根据患者的基线因素以及治疗应答情况调整治疗方案，可以实现个体化治疗，改善临床效果。
