1、移植与多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗19601970198019902000马法兰马法兰MP首次报道大剂量首次报道大剂量 Tt 1983VAD 1984ASCTCC 1996沙利度胺沙利度胺 1999双次双次 ASCT 单次单次 2003万珂万珂 2004, Lenalidomide 2005传统治传统治疗疗移移植植新药新药移移植植 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院01020304050607080901000123456+Estimated percentage still alive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4% SD 1.4 (log-ran
2、k 2P .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 Randomized Trials; 6633 patients传统化疗疗效CC的CR率10，OS:33mons 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院MM干细胞移植方法 单次自体骨髓外周血造血干细胞移植 双次自体骨髓外周血造血干细胞移植 单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因
3、干细胞移植 异基因干细胞移植 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院 比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrialNo. PatientsTandem vs. singleMedian Follow-up（months)EFS months(median)OS months(median)TRM(%)Attal M/IFM 94 trial200 vs. 1997530 vs. 25 (p=.03) 58 vs. 48 (p=.01)6% vs. 4%Cavo M/Bologna 96158 vs. 1637035 vs. 23 (p=.001)71 vs. 65 (p
4、=.9)4% vs. 3%Goldschmidt H/GMMG-HD2180 vs. 178-29 vs. 2577 vs.72 5% vs. 2%Einsele H/DSMM-198 vs. 100-36.4 vs. 43.4Not reached vs. Not reached 4% vs. 3%Fermand J/MAG 95114 vs. 1137334 vs. 3175 vs. 57 (p=.09)7% vs. 12%2010年后无新的研究报告 首次移植后不能获得VGPR或以上疗效的患者可以从二次移植中获益均未应用新药进行诱导治疗双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临
5、床试验验证 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院Study Schema of BMT CTN 0102 trialDavid G. Maloney 2011Patients were classified as having standard risk disease if their serum -2 microglobulin was 40 mg/L 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院PFS and OS for standard risk patients 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院PFS and OS for high risk patients 中山大
6、中山大學學 附属第一医院附属第一医院异基因移植的发展概况Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2) 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2) 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta 分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDApla
7、sticAnemiaOtherCancer 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？ 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体骨髓 vs.外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异Harousseau et al. Blood. 199
8、5;3077-3085Data form IFM, 1984-1991 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体骨髓 vs. 外周血造血干细胞移植 传统治疗时代传统治疗时代两者长生存无两者长生存无差异差异Data form UK, 1989-1995N Raje, et al. BJH. 1997;1684-1689 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院骨髓移植 vs.外周血移植-近期疗效Before ASCTN=20After ASCTN=74CRnCRPRNCCRn
9、CRPRNCP B39.235.714.37.157.121.47.114.3B M42.936.719.05.155.730.411.42.5P value0.9630.226资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院骨髓移植 vs.外周血移植长期疗效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院NDMM, R/RMM eligible for ASCTInduction: Bortezomib based regimens
10、 for2-4 cycles HD-CTX+G-CSF mobilization PBSCTPBSC collection BMTMel 200mg/m2Hematologic RecoveryThal 200mg QN MaintenanceStem Cell reinfusionMel 200mg/m2 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨： - 大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？ - G-CSF动员骨髓瘤干细胞? - 免疫细胞对
11、移植后MM进展的影响？ - 骨髓间质细胞对MM长生存的影响？ 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？ 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院102030% CRVAD5%自体移自体移植植ASCTVAD诱导治疗自体移植的CR率 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院含新药的移植前诱导方案StudyStudyNo. of No. of PatientsPatientsRegimenRegimen nCRnCROSOSPos
12、t-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseau et al240VD14.835.081.4 at 3 yrs242VAD818.477.4 at 3 yrsCave et al236VTD355586 at 3 yrs238TD114184 at 3 yrsLokhorst et al201TAD316NR201VAD211NRRajkumar et al214RD18NR75 at 2 yrs208Rd14NR87 at 2 yrs 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRPRMRNCCRN=3535(1
13、00%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P10-4资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院移植后疗效对生存的影响CR：NRnCR：NRPR：61.6mMR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7mMR：8.6mP=0.012OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第
14、一医院附属第一医院VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察 李娟中华内科杂志2012,51(4)期 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院不同治疗策略的PFS PFS41.19.818.71.518.51.9P=0.001 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院不同治疗策略的总体生存 OSNot Reached37.512.935.62.5P=0.001 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院目前无任何数据支持长期新药目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植维持治疗优于移植!小结2 移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR 移植后PR. nCR.CR不同缓解
15、水平对病人PFS.OS有影响 新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？ 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院时间（年）时间（年）诱导诱导-/+ASCT巩固巩固维持维持PRVGPRCRsCRmR 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究诱导治疗：诱导治疗： 3程程VRD来那度胺来那度胺 25mg/d (第第1到到14天天)硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m2 (第第1, 4
16、, 8, 11天天)口服地塞米松口服地塞米松 40mg/天天 (第第1, 8, 14天天)外周血干细胞采集外周血干细胞采集 5x106 /kg (环磷酰胺环磷酰胺 3g/m2和和G-CSF 5g/kg/d)ASCT 马法兰马法兰200mg/m2 （第（第-2天）天） +培非司亭培非司亭 6mg 第第2天天巩固治疗巩固治疗 ：2程程VRD维持治疗维持治疗12个月：来那度胺个月：来那度胺来那度胺来那度胺10mg/天共天共3个月，如果耐受好则改为个月，如果耐受好则改为15mg/天天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价
17、疗效评价疗效评价疗效评价采用疗效评价采用IMWG标准和免疫表型标准和免疫表型sCR Courtesy of Muriel RousselRoussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究缓解率的改善：巩固治疗: 患者缓解率改善 (P0.05)Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation 患者数（n=31）%VRD诱导后ASCT后VRD
18、巩固治疗后来那度胺维持治疗后（3疗程）（2疗程）（12个月）sCR1717363639393838CR6 66 69 91010VGPR3939262636362828 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院巩固治疗 2例行移植后巩固治疗 1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCRCR 1例在2疗程PAD巩固治疗后由PDCR资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院维持治疗对生存的影响有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP0.05 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院结果干细胞采集# P0.05 vs newly diagnosed and R/
19、R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院结果造血重建# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医
20、院结果：OSP=0.522 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院结果：PFS46PFSPFS raterate1 year1 year2 2 yearyear 3 3 yearyearMedian PFSMedian PFS（monsmons）NDMMNDMM95.1%95.1%72.4%72.4%65.8%65.8%4848R/RMMR/RMM93.8%93.8%51.1%51.1%14.6%14.6%2525P=0.005 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院结果：PFS的影响因素47Multivariate analysis of PFS in patients with M
21、uitiple Multivariate analysis of PFS in patients with Muitiple myelomamyelomaFacorsFacorsP-valueP-valueHazard ratioHazard ratio95%CI95%CINew diagnosed New diagnosed /R/R/R/R0.0000.0007.5687.5682.725-21.0132.725-21.013M protein typeM protein type0.0050.0050.4140.4140.222-0.7690.222-0.769ISSISS分期分期0.0
22、440.0441.9041.9041.016-3.5691.016-3.569接受移植的时机、不同M蛋白类型、ISS分期均是影响PFS的独立因素 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院我们的结论 接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OSOS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YET IFM2009Study：ISS. FISH.GEP.CGH危险度分析方法 msMART-off-study: 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院I
23、FM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts (SCT candidates)RandomizeRVD 3CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 cells/kgMelphalan 200mg/m2+ASCTRVD2RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationPET-CT/MRI/MRD evaluationStratification ISS, FISHSystematic GEP,CGHRisk-adapted strategyRVD 3CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 ce
24、lls/kgRVD 5RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationSCT at relapse MEL 200mg/m2 if 65 yrs，65 yrs 140mg/m2 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院mSMART-Off-StudyTransplant EligibleHgih Risk4 cycles of VRdAutologous stem cell transplant,especially if not in CRVRd for minimum of 1 yearIntermediate Risk 4 cycles of CyBordAutolo
25、gous stem cell transplantBortezomib based therapy for minimum of 1 year Standard Risk4 cycles of Rd or CyBordCollect Stem CellsAutologous stem cell transplantContinue RdLenalidomide maintenanceDispenzieri et al. Mayo Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised
26、and updated:Jun 2011 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院小结4晚期移植： 增加复发和耐药的机会 肾功能衰竭PS 相关死亡率 早期：晚期移植符合条件90%：75%早期移植： 自体移植相关死亡率小于2% 费用早期比晚期少 OS:早期移植与晚期相当 PFS:早期移植优于晚期 预后差早期优于晚期早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？ 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院肾功能不全与预后的关系西班牙423例MM患者
27、，94例(22.3%)伴有RIBlad J, Arch Intern Med. 1998 Sep 28;158(17):1889-93. Survival curves of 94 patients with renal failure vs 329 patients with normal renal fuction (median, 8.6 vs 34.5 months, P0.01) 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院肾功能与疗效Before ASCT(%)After ASCT(%)CRnCRPRMRCRnCRPRNCA36.240.614.58.759.429.07.24.3B
28、40.036.024.0080.08.012.00P value0.3450.101资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院肾功能与生存A：NRB：NRP=0.969A：30.6mB：36.1mP=0.892OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表） 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院小结5新药+移植年代： 肾功能不全不再是独立的预后不良 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院总结-1新药+自体造血干细胞移植是适合移植MM患者的首选治疗。首次移植后不能获得VGPR或以上疗效的患者可以从二次移植中获益。异基因造血干细胞仅推荐年轻的病人（50岁以下）有HLA相符同胞供者（在长期的生存中可能获益）或自体移植后复发的患者，或某些高危患者 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院总结-2新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR，可延长PFS.OS不同缓解水平对病人PFS.OS有影响自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选在新药+移植年代肾功能不全不再是独立的预后不良 中山大中山大學學 附属第一医院附属第一医院
