1、多发性骨髓瘤诊治更新多发性骨髓瘤诊治更新同济医院血液科同济医院血液科 周剑峰周剑峰2009 青岛青岛ISS分期分期遗传学遗传学分型分型DS分期沙利度胺沙利度胺万珂万珂雷利度胺雷利度胺自体移植自体移植MM 的治疗目标的治疗目标 ?如何更好地达到治疗目标如何更好地达到治疗目标?治疗终点治疗终点 ? 合理治疗合理治疗(移植和非移植移植和非移植) ?万珂的应用的问题万珂的应用的问题 (疗效疗效, 肾功能不全肾功能不全 MM ? 神经毒性神经毒性 ?)CML: curable M3: curable MM ? J Am Soc Nephrol 1: 13221330, 2006无治疗: 中位数生存期 6
2、 个月一般化疗: 中位数生存期延长至 3 年大剂量化疗: 造血干细胞移植中位数生存期延长至 5 年二次移植: 自体 + 自体 ; 自体 + 异体中位数生存期延长至 6 年以上新药和新方案:中位数生存期不同程度的延长部分病例可以获得长期生存MM 治疗目的治疗目的: 延长生存期延长生存期, MM 的治疗目标的治疗目标 ?如何更好地达到治疗目标如何更好地达到治疗目标?治疗终点治疗终点 ? 合理治疗合理治疗(移植和非移植移植和非移植) ?万珂的应用的问题万珂的应用的问题 (疗效疗效, 肾功能不全肾功能不全 MM ? 神经毒性神经毒性 ?)MM is not a single disease ! DS
3、ISS BMRCBataille J Clin Oncol 2005, 23:3412-3420Blood, Vol80, No 3, 1992: pp 733-737J Clin Oncol 2005, 23:3412-3420Blood, Vol80, No 3 (August 1). 1992: pp 733-737Bataille, 适合中国 MM 患者的 Bataille 分期MM 的遗传学分期的遗传学分期48%11%14%21%39%MM 的治疗目标的治疗目标 ?如何更好地达到治疗目标如何更好地达到治疗目标?治疗终点治疗终点 ? 合理治疗合理治疗(移植和非移植移植和非移植) ?万珂
4、的应用的问题万珂的应用的问题 (疗效疗效, 肾功能不全肾功能不全 MM ? 神经毒性神经毒性 ?) Smoldering or Stage I Active Myeloma: 稳定期不需治疗稳定期不需治疗, 动态观察动态观察 停止治疗指征停止治疗指征: (不能进行不能进行ASCT) 达到最大疗效的平台期达到最大疗效的平台期后最多再治疗二个疗程后最多再治疗二个疗程, 再治无益再治无益 ASCT 受者在受者在 4-6 个月内进行个月内进行 ASCT 维持治疗维持治疗 Steroids (category 2B) 或或 Interferon (category 2B), 或反应停可能延长平台期或反应
5、停可能延长平台期 (有争议有争议) vTotal Therapy I & II: 获得获得CR患者患者OS更好更好 - Barlogie NEJM and Blood 2006vECOG 9486: VBMCP vs. VBMCP + IFN获得获得CR患者患者OS更好更好 - Kyle Cancer 2006 VGPR患者（患者（n=51）：）：血清血清M蛋白下降蛋白下降90PR患者（患者（n=81）：）： 血清血清M蛋白下降蛋白下降50PR患者（患者（n=46）：）： 血清血清M蛋白下降蛋白下降50月月q 668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗，以国际统一疗效标准(In
6、ternational Uniform Response Criteria 2006）判定疗效：取得取得CR者在者在4年年OS（生存时间）预测中具有更高的存活率；（生存时间）预测中具有更高的存活率；q PR 与 PR 之间的结果无显著差异CR对总生存时间的影响对总生存时间的影响q取得取得CR的患者，在的患者，在 4 年年OS预测中具有更高的存活率预测中具有更高的存活率MM 的治疗目标的治疗目标 ?如何更好地达到治疗目标如何更好地达到治疗目标?治疗终点治疗终点 ? 合理治疗合理治疗(移植和非移植移植和非移植) ?万珂的应用的问题万珂的应用的问题 (疗效疗效, 肾功能不全肾功能不全 MM ? 神经
7、毒性神经毒性 ?)Myeloma Therapy and the AgesMM Tx 1960s-1990sCombinations of Alkylating agents, Empiric Therapy,No major advances MM Tx 1990-2000The Evolving Role of HD therapy (1 vs 2)More is better MM Tx 2000-CurrentSignaling Pathways are IDs and TargetedNew Agents MM Tx in the FutureTargeted therapy in
8、Combinations诱导方案不适合ASCTMP或MPT或临床研究或肿瘤减少快-DEX或Thai/Dex适合ASCT4个疗程 xDEX, Thai/Dex 或临床研究有效或稳定，进有效或稳定，进入平台期入平台期维持治疗或临床研究有效或稳定有效或稳定，干细胞采集，2次移植进展，更换方案或继续干细胞采集或临床研究巩固治疗早期移植大剂量化疗+ASCTCR或VGPR维持治疗或临床研究Tandem ASCT常规化疗继续诱导方案化疗，降低剂量MP或临床研究到出现复发再进行ASCT挽救治疗(新治疗方案创新化疗方案)MPMPT (category 1)VADDexamethasoneThalidomide/
9、dexamethasone 治疗方案选择治疗方案选择适合非移植适合非移植 MM 患者的诱导方案患者的诱导方案VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisoneVMPCycles 1-4Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: days 1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1-4Cycles 5-9Bortezomib 1.3 mg/m
10、2 IV: days 1,8,22,29Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1-4MPCycles 1-9Melphalan 9 mg/m2 and prednisone 60 mg/m2 days 1-4RANDOMIZE9 x 6-week cycles (54 weeks) in both armsvRandomized, international, phase III trial of VMP vs MP in previously untreated MM patients who were not candidates f
11、or HDT-ASCTvPatients: Symptomatic multiple myeloma/end organ damage with measurable disease65 yrs or 65 yrs and not transplant-eligible; KPS 60%uPrimary Endpoint: TTPuSecondary Endpoints: CR rate, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)Best M-protein Response, n (%)Total(N=336)Age75 Yrs(N=230)Age75 Y
12、rs(N=106)CR (IF-)35%36%33%PR82%85%74%CytogeneticRiskAgeCrCLTime to progression52% reduced risk of progression on VMPVMP: 24.0 months (83 events)MP: 16.6 months (146 events)HR = 0.483, p 0.000001VMPMPNumber of patients at riskMP: 338 296 241 206 152 86 53 22 5VMP: 344 295 272 245 185 111 65 31 17Over
13、all survival 40% reduced risk of death on VMPOS 2-years 82.6% in VMP vs 69.5% in MP 3mg/L vs 3mg/L) and presence of chromosome 13 abnormalities (by FISH analysis)Second ASCT or RIC allo if VGPR PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2) N=242 2.9% 8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9% 7.4 %Vel-Dex(B1+B2) N=2409.6% 21.3%46.7%
14、80.0%10%4.2%0.8%3.8 %P value 0.0023 0.0001 0.0001 VGPR PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2) N=242 23.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2) N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%P value0.0056 0.00010.0463多出多出 20% 病人无需进行二次移植病人无需进行二次移植Grade 3-4 Nonhematological Adverse Events% of patientsAdverse EventsVTD(n=129)TD(n=127)P valueAll
15、 (SAE)38 (13)30 (10)N.S.Peripheral neuropathy720.03Skin rash6.510.01Constipation42N.S.Infection(s) excluding HZ33DVT36.50.01Liver toxicity2.53N.S.Vomiting/diarrhea20N.S.Herpes Zoster infection10N.S.Cardiac02N.S.Other910.5N.S.Response (CR+nCR) to Primary Therapy According to Genetic Abnormalities2732
16、43470102030405060% 13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060% 13 post(4;14) posP50%(%) 月月 %标准化疗标准化疗MP 335 40 26 18VMCP/VBAP 115 53 36 30VBMCP 220 72 30 26VAD 175 55 36 30DEX 112 43 36自身骨髓移植自身骨髓移植马法兰马法兰/TBI 100 22 81 60 52马法兰马法兰 195 53 79 54 40二次二次BMT 123 40 85 62 60 HSCT 在在 MM 治疗中的意义治疗中的意义 (优于标准化疗优于标准
17、化疗) 应征: MM 年龄 65 岁以下, 无严重并发症 机: 初诊 MM 在完成 4 个诱导化疗后早期进行, 4 6 个月内收集移植干细胞 效:一次自体 + 一次非清髓HSCT 二次自体 一次自体 N Engl J Med 356; 11, 2007造血干细胞移植造血干细胞移植 vs 新药方案新药方案: 新的希望新的希望 ? 包含新药 (bortezomib, HDACi) 的化疗方案在 OR、CR、EFS 诸方面显示了生存期优势, 与HSCT 的疗效对照研究尚在临床研究中MM 的治疗目标的治疗目标 ?如何更好地达到治疗目标如何更好地达到治疗目标?治疗终点治疗终点 ? 合理治疗合理治疗(移植
18、和非移植移植和非移植) ?万珂的应用的问题万珂的应用的问题 (疗效疗效, 肾功能不全肾功能不全 MM ? 神经毒性神经毒性 ?)万珂疗程问题万珂疗程问题 ?q在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获得最大M蛋白降低的患者比例不断增加；qAPEX研究明确显示：22%的的CR在第在第8个疗程时或之后获得个疗程时或之后获得APEX研究万珂研究万珂TM治疗有效有者获得最大血清治疗有效有者获得最大血清M蛋白降低的时间蛋白降低的时间q疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加q万珂万珂TM长疗程持续治疗可获更高长疗程持续治疗可获更高CRq 2
19、006年 Sundar Jagannath 发表的一项期研究显示： VD（万珂（万珂TM +地塞米松）方案疗程越长，缓解率越高，并且地塞米松）方案疗程越长，缓解率越高，并且 缓解质量越好缓解质量越好缓解质量与疗程的关系缓解质量与疗程的关系郝希山等，简明肿瘤学 2001;764. 20%多种原因导致多种原因导致 MM 患者肾功能受损患者肾功能受损万珂万珂有效治疗有效治疗肾功不全的肾功不全的MM患者患者万珂万珂有效治疗肾功不全有效治疗肾功不全MM患者患者(II期临床）期临床）SUMMIT和CREST试验亚组（256例患者）分析显示：万珂单药治疗肾功不全患者的缓解率与总体患者相当Jagannath
20、et al. Cancer 2005;103:1195200 万珂万珂有效治疗肾功不全有效治疗肾功不全MM患者患者 (III期临床）期临床）APEX试验亚组（330例患者）分析显示：万珂单药应用于肾功不全及肾功正常MM患者，各项疗效指标相当San Miguel et al. IMW 2007 (abstract PO-1114)万珂万珂治疗肾功不全治疗肾功不全MM患者的患者的安全性研究安全性研究万珂万珂药代动力学研究结果药代动力学研究结果万珂应用于51名成人癌症患者的药代动力学研究表明：万珂清除率与肾功能无关Mulkerin D, et al. ASCO 2006 （Abstract 2032
21、）II期临床中，万珂期临床中，万珂在不同肾功能患者中在不同肾功能患者中3级以上不良事件发生率相似级以上不良事件发生率相似Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195200美国5个肿瘤中心回顾分析了24例万珂治疗重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者 Chanan-Khan, et al. ASH 2005(Abstract 2550)Ludwig et al. Haematologica 2007. In press总结总结导致肾功损害的因素：多发性骨髓瘤疾病引起，治疗相关性因素如溶瘤综合症、脱水等。剂量和时机：肾功能不全的MM患者无需调整万珂剂量透析患者在透析
22、后用药。硼替佐米治疗相关周围神经病变特点及处理硼替佐米治疗相关周围神经病变特点及处理II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（N=228）按照总发生率从多到少排序如下：*所有报告的不良事件所有报告的不良事件, 与药物有关或无关。与药物有关或无关。 NCI CTC, 2.0版。版。N=2281-2级3级4级恶心58%6%0%衰弱 （疲劳, 不适, 虚弱）46%18%1%腹泻43%7%1%食欲减退或厌食41%3%0%血小板减少13%27%3%便秘40%2%0%呕吐29%7%1%周围神经病变 23%14%0%发热32%4%0%贫血23%9%0% Millennium Pharma
23、ceuticals, Inc., 2004.SUMMIT和CREST试验安全性资料汇总*周围神经病变特点及处理PN临床特点主要表现为感觉神经障碍如麻木、感觉异常、麻刺烧灼感及疼痛，多呈长筒袜或手套状分布于手指、脚趾运动神经障碍听力损伤75影响因素v硼替佐米治疗相关硼替佐米治疗相关PN发生率受多种因素影响发生率受多种因素影响硼替佐米累积量呈正相关沙利度胺、长春新碱、紫杉烷类、铂类治疗无明显相关，但也有认为沙利度胺治疗者会增加PN发生率PN基础疾病呈正相关糖尿病患者更易出现PN76San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366PN与累积剂量有关PN发生率在
24、第发生率在第56个周期时达到平台个周期时达到平台5 cycles8 cycles01020304050605 个周期个周期8 个周期个周期AllGrade 3/4累积剂量累积剂量 (mg/m2)病人比率病人比率 (%)1020304005060708090100PN 的处理：剂量调整方案正确的评估和药物剂量调整，有效控制 PN，有利于患者继续治疗 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.症状症状/体征的严重程度体征的严重程度剂量和方案的调整剂量和方案的调整1级（感觉异常和级（感觉异常和/或反射丧失，不伴有或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失）疼痛或功能丧失）保
25、持原有剂量不变保持原有剂量不变 1级伴有疼痛级伴有疼痛 或或 2级级 （功能受损，但不影响日常生活能力）（功能受损，但不影响日常生活能力）硼替佐米剂量减至硼替佐米剂量减至 1.0 mg/m22级伴有疼痛或级伴有疼痛或3级级 （日常生活受影响（日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至0.7 mg/m2 ，改为每周给药，改为每周给药1次。次。4 级级（永久性感觉丧失，功能受影响）（永久性感觉丧失，功能受影响）停用硼替佐米停用硼替佐米MM 的治疗目标的治疗目标 ?如何更好地达到治疗目标如何更好
26、地达到治疗目标?治疗终点治疗终点 ? 合理治疗合理治疗(移植和非移植移植和非移植) ?如何判定万珂的疗效如何判定万珂的疗效 ?肾功能不全肾功能不全MM的治疗的治疗 ?周围神经病变特点及处理周围神经病变特点及处理 ? t(11;14)：导致细胞周期蛋白D过量产生染色体突变14q32t(11;14)*t(4;14)t(14;16)13单体单体13号染色体缺失号染色体缺失13q 易位易位17p缺失缺失22q缺失缺失多发性骨髓瘤经常出现的细胞遗传学异常多发性骨髓瘤经常出现的细胞遗传学异常 Subsequent Therapy According to Cytogenetic InformationRisk Group Cytogenetic Median Overall SurvivalPoor t(4;14) 24.7months t(14;16) -17p13Intermediate -13q14 42.3 monthsGood All others 50.5months
