1、中药单体及有效部位新药研发中药单体及有效部位新药研发的思路、技术要求及有关问题的思路、技术要求及有关问题 周周 俊俊（中国科学院昆明植物研究所）（中国科学院昆明植物研究所）二二六年九月六年九月 一、一、广义中药（传统中药、民族药、广义中药（传统中药、民族药、民间药）单体的研发民间药）单体的研发 ( (一）天然药物单体一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物）与一般纯化合物或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的重要程度，可分为三类：重要程度，可分为三类：1.1.先导
2、化合物：先导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但些不足，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它通过合成（手性碳是它通过合成（手性碳 2 2，合成难度中等）、结构修饰与简化形成一，合成难度中等）、结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗重大疾病则更有价值。 NNOOOOHRR = HR = OH例例1：喜树碱（：喜树碱（camptothecine） 10羟基喜树碱羟基喜树碱
3、 Irinotecan Topotecan Irinotecan Topotecan camptothecine 例例2 2：青蒿素（：青蒿素（arteannuinarteannuin） 二氢青蒿素二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美）新过氧化合物：金刚烷过氧化合物（美） 双过氧化合物（日）双过氧化合物（日）arteannuin huperzine A有些先导化合物如石杉碱甲（有些先导化合物如石杉碱甲（huperzinehuperzine A A）也有较小的修饰空）也有较小的修饰空 间。有时可考虑放弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。间。有时可考虑放
4、弃化合物大部分结构，只合成部分功能结构。 OHOOOHNOHNH22 2候选化合物：候选化合物：重要性逊于先导化合物，重要性逊于先导化合物，有成药的可能性，也有通过修饰成药的空有成药的可能性，也有通过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基如某些黄酮苷是已知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯（修饰，又如联苯双酯（bifendatebifendate）。）。 3 3生物活性化合物：生物活性化合物：对疾病的某一靶点对疾病的某一靶点如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器官或行为模型，显示了
5、一定作用，不优官或行为模型，显示了一定作用，不优于对照药物。但如化合物较对照药物易于对照药物。但如化合物较对照药物易得（如资源丰富），也可用作药物或功得（如资源丰富），也可用作药物或功能食品。能食品。 （二）（二） 药用单体的研发思路药用单体的研发思路1 1 一般思路一般思路（1 1）建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民）建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物间药库、无使用背景生物库，有药用背景的药物库机率较大。库机率较大。（2 2）筛选：大通量筛选（适用大的研发机构），针）筛选：大通量筛选（适用大的研发机构），针对某一疾病建立筛选模型（适用中小
6、企业或课题对某一疾病建立筛选模型（适用中小企业或课题组）。组）。（3 3）筛选模型：酶（如）筛选模型：酶（如HIV-RTHIV-RT酶、肝、心）、细胞酶、肝、心）、细胞（如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠（如肿瘤）、组织（如血管条、子宫条）、小鼠等实验动物。等实验动物。（4 4）药理和毒理研究。）药理和毒理研究。（5 5）申请专利。）申请专利。（6）申报药物。申报药物。 2创新药物思路创新药物思路 （1 1）发现先导化合物，认真研究作用机理，）发现先导化合物，认真研究作用机理，组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈，组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈，不断申请专利保护，我国这方面教训较多。不
7、断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2 2）提升候选化合物至先导化合物和药物）提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力。也有潜力。 （3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成更好的有知识产权的新药。更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国众所周知抗菌素有耐药性，国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。植物抗菌药黄连素（植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用
8、近三十年，）在我国已使用近三十年，无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家重视我的建议。重视我的建议。 berberine palmatineNOOOCH3OCH3+Cl -NH3COHOOCH3OCH3+（三）（三） 技术要求技术要求1化合物的纯度最好在化合物的纯度最好在99 %以上（应按以上（应按SFDA要求）要求），杂质的结构要基本清楚并证明无害。，杂质的结构要基本清楚并证明无害。2手性化合物要拆分，并经药理和毒理证明，二者相手性
9、化合物要拆分，并经药理和毒理证明，二者相同或相似后，可用消旋体。同或相似后，可用消旋体。3重金属不超标。重金属不超标。4微生物指标达标。微生物指标达标。5制剂要方便使用。制剂要方便使用。 3. 重大疾病与常见病、多发病药物并举重大疾病与常见病、多发病药物并举 二、广义中药有效部位的研发二、广义中药有效部位的研发 （一）广义中药有效部位（一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历：应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位。史或药效成分组研发有效部位。 1. 总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究过三七和
10、人参皂苷，我从不认为非皂苷部位分有效部位。我研究过三七和人参皂苷，我从不认为非皂苷部位为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。 2. 2. 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。 3. 溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。正丁醇提取得到有效部位（经筛选和药理证明）。 4. 总
11、生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含 量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜 生物碱的千分之一，应控制后者含量。生物碱的千分之一，应控制后者含量。 5. 经各种柱层析得有效部位。经各种柱层析得有效部位。 6. 6. 超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。超临界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。 （二）（二） 有效部位研发思路有效部位研发思路 1用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的血塞通。血塞通。 2用有效部位组成复方，根据古方或验方组用有效部位组成复
12、方，根据古方或验方组成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。有效复方的二次开发。有效复方的二次开发。 3. 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物加入和有效部位药效相同或相似的具有物质专利单体的新复方，使复方有专利。质专利单体的新复方，使复方有专利。 （三）（三） 技术要求技术要求 1有效部位所含化合物要含有多少？这是有有效部位所含化合物要含有多少？这是有争议的问题，我认为视情况而定。争议的问题，我认为视情况而定。 2传统中药或法定药物应从宽要求，不应要传统中药或法定药物应从宽要求，不应要求大白鼠和长毒。求大白鼠和长毒。 3增加禁忌症或慎用疾病。增加
13、禁忌症或慎用疾病。 4.4.有效部位以有效部位以HPLC测定较好。测定较好。 （四）（四） 注意问题注意问题 1. 药材原料是关键：药典一药有多种植物，药材原料是关键：药典一药有多种植物，研制单味药应选同一产地的一种植物，复方研制单味药应选同一产地的一种植物，复方中单味药有效部位应本此原则。药材炮制中中单味药有效部位应本此原则。药材炮制中问题很多，如铅、砷、镉、问题很多，如铅、砷、镉、SO2超标，能不超标，能不炮制就不炮制。炮制就不炮制。 2.2.根据原料资源量决定根据原料资源量决定GAP。 （本讲稿根据（本讲稿根据SFDA研讨培训班要求的研讨培训班要求的提纲写成，错误之处请指正，谢谢提纲写成，错误之处请指正，谢谢! ）
