1、孕激素与成功妊娠的维持孕激素与成功妊娠的维持 内 容1. 孕激素的分类及特点2. 孕激素与成功妊娠的维持3. 地屈孕酮在保胎中的应用内 容1. 孕激素的分类及特点2. 孕激素与成功妊娠的维持3. 地屈孕酮在保胎中的应用天然孕激素天然孕激素合成孕激素合成孕激素孕激素分类孕激素分类17 -羟孕酮羟孕酮19-去甲基睾酮去甲基睾酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮(CPA) 甾烷甾烷 炔诺孕酮炔诺孕酮 地索高诺酮地索高诺酮 诺孕酯诺孕酯 孕二烯酮孕二烯酮19-去甲基孕酮去甲基孕酮 地美孕酮地美孕酮 普美孕酮普美孕酮 Ne
2、storone 屈美孕酮屈美孕酮 雌烷雌烷 炔诺酮炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮利奈孕酮 Norethinodrel黄体酮黄体酮逆转孕酮逆转孕酮 地屈孕酮地屈孕酮1Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11孕激素孕激素PRARERGRMR孕酮孕酮500010100地屈孕地屈孕酮酮750醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮90 6068醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 1155029160炔诺酮炔诺酮 7515000左炔诺孕酮
3、左炔诺孕酮 15045 000 孕酮和孕激素与受体亲和力比较孕酮和孕激素与受体亲和力比较Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16孕激素孕激素PAnti-EEAAnti-AGluco CAnti-MC孕酮孕酮+地屈孕酮地屈孕酮 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 炔诺酮炔诺酮 左炔诺孕酮左炔诺孕酮 孕酮和孕激素的生物学作用孕酮和孕激素的生物学作用Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11孕激素孕激素排卵抑制剂量排卵抑制剂量(mg/天天 口服口服)转化剂量转化剂量(mg/周期周期)转化剂量转
4、化剂量(mg/天天 口服口服)孕酮孕酮3004200200-300地屈孕酮地屈孕酮3014010-20醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮1201醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 10805-10炔诺酮炔诺酮 0.5100-150 孕酮和孕激素的生物学作用孕酮和孕激素的生物学作用内 容1. 孕激素的分类及特点2. 孕激素与成功妊娠的维持3. 地屈孕酮在保胎中的应用流产及常见病因染色体异常（50%）母亲年龄35岁双胎或多胎妊娠子宫畸形免疫性因素遗传疾病未能控制的糖尿病母母- -胎界面中免疫排斥胎界面中免疫排斥母-胎界面免疫屏障母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母体组织与胎儿成分直接接触的
5、界面，胎儿的滋养层和母体的底蜕膜构成胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用母-胎界面免疫屏障母-胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用母胎界面的细胞因子：维持同种异体耐受的核心，滋养层细胞及与蜕膜层的免疫学微环境免疫耐受中孕酮的关键性协调作用孕酮维持妊娠的机制第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床0714212836.036.537.0C雌激素雌激素孕酮孕酮月经周期月经周期 (示意图示意图)下丘脑下丘脑垂体垂体子宫内膜子宫内膜宫颈粘液宫
6、颈粘液卵巢激素卵巢激素囊胚粘着的调控囊胚粘着的调控Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-1408内细胞群内细胞群宫腔上皮细胞COX-2子宫内膜基质子宫内膜腺体子宫内膜毛细血管合体滋养层微绒毛合体滋养层微绒毛松柏网松柏网调节前列腺素合成生长因子和细胞因子孕酮孕酮白细胞抑制因子白细胞抑制因子表皮生长因子表皮生长因子生长因子和细胞因子生长因子和细胞因子调节上皮细胞表面的改变调节上皮细胞表面的改变孕酮和胚胎种植维持子宫内膜蜕膜化改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免
7、疫耐受，通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展排斥排斥还是保护还是保护? 滋养层滋养层发育中的胚胎发育中的胚胎母体血供母体血供第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节Th1细胞介导细胞介导NK细胞介导细胞介导免疫排斥途径Th1 : 1型型T辅助细胞辅助细胞 NK : 自然杀伤细胞自然杀伤细胞抗体介导抗体介导抗体（Ab）介导的胚胎毁损或保护 对称性抗体对称性抗体 结合结合 效应器功能效应器功能补体激活补体激活细胞毒作用细胞毒作用 吞噬细胞作用吞噬细胞作用胚胎毒性抗体胚胎毒性抗体FabFc不对称抗体不对称抗体 结合结合 无效应器
8、功能无效应器功能 无补体无补体 无细胞毒作用无细胞毒作用 无吞噬细胞作用无吞噬细胞作用封闭抗体封闭抗体(掩蔽胎儿抗原掩蔽胎儿抗原)流产倾向流产倾向胚胎保护胚胎保护Th1细胞介导的胚胎毁损 “血供自主性截断” 凝血因子 胎盘血管内凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞导致流产导致流产Th1TNF IFN IL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主应答为主Th1细胞因子触发细胞因子触发Raghupathy R, et al. BJOG 2005, Vol. 112, pp. 10961101NK细胞介导的胚胎毁损导致流产导致流产
9、Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜蜕膜NK细胞活性增加细胞活性增加IL-2 和和TNF 使使NKNK细胞转为细胞转为LAK细胞细胞(向向细胞内注入穿孔素颗粒而杀细胞内注入穿孔素颗粒而杀死细胞死细胞)。PIBF-胚胎存活的关键PIBF（progesterone-induced blocking factor ）胎儿-母体界面蜕膜细胞合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia 首次报道13q22.1，编码蛋白34 kDa孕酮诱导封闭因子Joachim R, et al. Steroids. 2003, 68
10、(10-13):931-40一氧化氮与流产胚胎植入部位蜕膜巨噬细胞使NO产生增多是自发流产的病因。有研究结果显示反复自发流产患者血清及胎盘中NO的含量明显高于正常妊娠组。反复自然流产患者血清NO的含量与细胞因子的相关性 NO的含量与TNF呈正相关，而与IL-10呈负相关。 -Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997. - Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.一氧化氮与流产正常妊娠时，NO通过抑制TH1型反应维持免疫耐受，自然流产时NO的水平异常增高与TH1反应占主导，
11、说明NO在影响TH1/TH2平衡时存在双向调节作用。Ogando等发现，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠流产模型中，LPS可通过介导iNOS表达使NO产生增加，NO抑制剂可使流产发生率显著降低，说明NO高表达可增加流产发生。内 容1. 孕激素的分类及特点2. 孕激素与成功妊娠的维持3. 地屈孕酮在保胎中的应用.地屈孕酮药代动力学特点（1）口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服药3天后血药浓度达稳态，5-20mg/d范围内药动学呈线性关系；平均生物利用度 28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效剂量10-20mg/d，肝脏负荷小。地屈孕酮药代动力学特点（2）主要代谢产物为双氢地屈孕酮（DHD
12、）保持较强的孕激素活性 AUC （DHD/地屈孕酮）=40 Cmax （DHD/地屈孕酮）=2563%经尿排出，24h排出85%，72h完全排除 半衰期 地屈孕酮 5-7h DHD 14-17h地屈孕酮地屈孕酮具有孕激素的一般特性，补充黄体功能不足，舒张子宫平滑肌，调节早孕期母体免疫应答，合成PIBF而抑制滋养层的炎性反应和继发的血栓形成，主要通过以下三个途径：诱导不对称保护性 “封闭抗体”阻断NK细胞的活性诱导TH2细胞因子产生，以激发TH2主导的细胞保护性免疫应答循证医学证据-基础研究证据地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产Arck P. 22nd Annual Meeting of the A
13、merican Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收吸收 (%)(%)12.512.544.144.125.425.418.718.75.85.80 010102020303040405050对照组对照组应激组应激组应激组应激组15 mg/kg15 mg/kg 达芙通达芙通 应激组应激组50 mg/kg50 mg/kg 达芙通达芙通 应激组应激组200 mg/kg200 mg/kg 达芙通达芙通 * * * p p 0.050.05* *血浆血浆PIBF (ng/ml)对照组对照组应激组应激组应激应激/地屈孕酮组地屈孕酮组204060*上调应激
14、诱导流产模型的PIBFArck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.% 不对称不对称 IgG对照组对照组应激组应激组应激应激/地屈孕酮组地屈孕酮组204060*上调应激诱导流产模型的不对称抗体上调应激诱导流产模型的不对称抗体Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002. 地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局及 PIBF的影响分组分组治疗组治疗组27例先兆流
15、产连续服用地屈孕酮（例先兆流产连续服用地屈孕酮（30-40 mg/天）天）10天天对照组对照组16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照例健康孕妇不接受任何治疗作为对照观察和测定项目（开始前和治疗观察和测定项目（开始前和治疗10天后）天后）血清孕酮血清孕酮尿尿PIBF的浓度的浓度 Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671 循证医学证据循证医学证据-临床研究证据临床研究证据表1：地屈孕酮对PIBF浓度的影响 PIBF (pg/ml)检测检测（均值（均值标准差）标准差） 检测检测（均值（均值标准差）标准差） P值值先兆流产（先兆流产（n27
16、）正常对照（正常对照（n16） 453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.008 1057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671表2：地屈孕酮对妊娠结局的影响 先兆流产先兆流产（n=27） 正常对照正常对照（n=16）P值值稽留流产稽留流产早产早产分娩时的孕龄分娩时的孕龄（周数，均值（周数，均值+标准差）标准差）新生儿出生体重新生儿出生体重（g,均值均值+标准差）标准差） 3/27 1/16 NS 39.2+ 2.25 39.5+1.12 NSKalinka J
17、, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671 2/27 0/16 NS3373.57 + 789.64 3436.67+343.11 NS循证医学证据-临床研究证据地屈孕酮改善习惯性流产的妊娠结局1. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):442. El-Zibdeh MY. Poster presented at the International Menopause Society, Berlin 20023. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2002;16(S1
18、):29*p0.05空白对照组(n=30)达芙通治疗组(n=48)流产率 (%) 一项随机安慰剂对照的试验共有一项随机安慰剂对照的试验共有114名习惯性流产参加，名习惯性流产参加，随机分为达芙通治疗组随机分为达芙通治疗组(10mg 2次次/d n=48), 安慰剂治疗组安慰剂治疗组（不接受任何治疗（不接受任何治疗 n=30）。一旦确诊妊娠后即开始治疗，治）。一旦确诊妊娠后即开始治疗，治疗维持至疗维持至12孕周。孕周。 结果显示：与安慰剂治疗组相比，达芙通能降低结果显示：与安慰剂治疗组相比，达芙通能降低27的的流产率流产率(p0.05) 。 DHD:促进NO合成DHD 促进人脐静脉内皮细胞促进人
19、脐静脉内皮细胞NO合成合成Simoncini T et al. Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42DHD(ng/ml)Conc Dependent2824201612840302520151050Nitrites(nMoles/mollion cells)eNOS activity(Converted Citrulline p mol/mg)051050 100DHD -NO合成信号通路Simoncini T et al. Endothelial effects of dydrogesterone Fertil & Steril 2006;86(3):1235
20、-42DHD:ERK 1/2-MAPK signaling pathway DHD -NO合成信号通路Simoncini T et al. Endothelial effects of dydrogesterone Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42 DHD:ERK 1/2-MAPK signaling pathway MAPK促进血管内皮细胞增殖和新血管生成促进血管内皮细胞增殖和新血管生成 由于黄体酮介导的免疫调节机制失败，出现胎由于黄体酮介导的免疫调节机制失败，出现胎儿母体界面免疫冲突儿母体界面免疫冲突 蜕膜血管免疫性血管炎蜕膜血管免疫性血管炎 机制机制-
21、Th1-Th1细胞细胞 血管内凝血血管内凝血 & & 蜕膜血管截断蜕膜血管截断 Th2Th2阻断上述损伤，发挥免疫保护阻断上述损伤，发挥免疫保护绒毛膜下出血绒毛膜下出血Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781100例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿（例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿（7-11周）的女性予以地周）的女性予以地屈孕酮屈孕酮40mg/d，诊断后用药至，诊断后用药至16周周100例妊娠出血并被超声诊例妊娠出血并被超声诊断为绒毛膜下血肿（断为绒毛膜下血肿（7-11周）周）的女性予以地屈
22、孕酮的女性予以地屈孕酮40mg/d，诊断后用药至诊断后用药至16周，其中周，其中68%的病人来自的病人来自IVF。流产率为流产率为7%流产率为流产率为18.7%(微粒化黄体酮微粒化黄体酮)结论结论循证医学证据提示地屈孕酮可能通过诱导循证医学证据提示地屈孕酮可能通过诱导PIBF的产生改善先兆的产生改善先兆流产和习惯性流产孕妇的妊娠成功率。流产和习惯性流产孕妇的妊娠成功率。 推荐剂量推荐剂量 先兆流产先兆流产 起始量：达芙通起始量：达芙通 4片片/天；症状缓解后天；症状缓解后1片片/8小时至症状消失，改为小时至症状消失，改为 2片片/日日 习惯性流产习惯性流产 达芙通达芙通 1片片/次，次，2次次/日至怀孕日至怀孕16-20周周
