1、肝性脑病治疗现状与思考一、概念 肝性脑病（肝性脑病（HEHE）是由于肝脏功能严）是由于肝脏功能严重障碍和（或）门体分流引起的，以代重障碍和（或）门体分流引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，是终末期肝病常见并发症之一。综合征，是终末期肝病常见并发症之一。发病机制：“二次打击”假说 HEHE的发病机制尚未被完全阐明。近的发病机制尚未被完全阐明。近年来有学者提出年来有学者提出“二次打击二次打击”假说：第一假说：第一次打击是肝脏损伤和高氨血症；第二次打次打击是肝脏损伤和高氨血症；第二次打击是消化道出血、全身炎症反应或感染、击是消化道出血、全身炎症反应
2、或感染、低钠血症等诱因引起的星形胶质细胞水肿、低钠血症等诱因引起的星形胶质细胞水肿、氧化应激进一步加重，并形成自我放大信氧化应激进一步加重，并形成自我放大信号环路，从而导致神经认知功能的快速恶号环路，从而导致神经认知功能的快速恶化。该假说难以全面解释化。该假说难以全面解释HEHE的复杂表现。的复杂表现。HE分型目前临床分型有目前临床分型有3 3种：种： 1 1、A A型：急性肝功能衰竭相关型：急性肝功能衰竭相关HEHE； 2 2、B B型：门体旁路性型：门体旁路性HEHE； 3 3、C C型：在慢性肝病或肝硬化基础上发生型：在慢性肝病或肝硬化基础上发生 的的HEHE；在我国最为常见，根据症状；
3、在我国最为常见，根据症状 轻重分为轻微轻重分为轻微HEHE（MHEMHE）和有明显）和有明显 症状的症状的HEHE（OHEOHE）。按病理特点分）。按病理特点分 为以肝细胞大量坏死为主和以失代偿为以肝细胞大量坏死为主和以失代偿 为主两种类型，前者可出现不同程度为主两种类型，前者可出现不同程度 脑水肿。脑水肿。HE治疗策略一、避免和诱因去除一、避免和诱因去除 1 1、常见诱因：摄入高蛋白食物（尤其是动物蛋、常见诱因：摄入高蛋白食物（尤其是动物蛋白）、消化道出血致肠道内大量积血、感染、白）、消化道出血致肠道内大量积血、感染、便秘、腹泻、大量利尿或放腹水、电解质紊乱、便秘、腹泻、大量利尿或放腹水、电
4、解质紊乱、低血糖和手术创伤等。低血糖和手术创伤等。 多数诱因不仅可使血氨升高、炎性因子及其多数诱因不仅可使血氨升高、炎性因子及其他毒性物质积聚，还会使肝功能进一步恶化，他毒性物质积聚，还会使肝功能进一步恶化，从而诱发和加重从而诱发和加重HEHE。HE治疗策略 由于部分患者可能因摄入高蛋白食物而诱发由于部分患者可能因摄入高蛋白食物而诱发HEHE，因此曾严格限制摄入蛋白质。然而，研究，因此曾严格限制摄入蛋白质。然而，研究表明，严格限制蛋白质摄入可使肝硬化患者营表明，严格限制蛋白质摄入可使肝硬化患者营养状况进一步恶化，不利于肝功能的恢复，故养状况进一步恶化，不利于肝功能的恢复，故应依据应依据HEHE
5、的病因、严重程度以及患者对蛋白摄的病因、严重程度以及患者对蛋白摄入的耐受性，适当调整蛋白质的摄入量和种类，入的耐受性，适当调整蛋白质的摄入量和种类，以植物蛋白为主，葡糖糖、支链氨基酸为辅，以植物蛋白为主，葡糖糖、支链氨基酸为辅，同时必须注意总热量并均衡其它营养物质。近同时必须注意总热量并均衡其它营养物质。近年来研究显示：支链氨基酸可减少慢性年来研究显示：支链氨基酸可减少慢性HEHE的发的发生，增加患者对蛋白质食物的耐受性，同时可生，增加患者对蛋白质食物的耐受性，同时可刺激蛋白质合成。可适用于此类患者。刺激蛋白质合成。可适用于此类患者。HE治疗策略二、降氨和肠道管理二、降氨和肠道管理 肝脏功能严
6、重受损的患者常有胃肠道肝脏功能严重受损的患者常有胃肠道功能障碍，减少肠道氨等毒素的生成和吸功能障碍，减少肠道氨等毒素的生成和吸收是防治收是防治HE的重要策略。导泻或灌肠常的重要策略。导泻或灌肠常被用来清除肠道内积血、积食及其他毒性被用来清除肠道内积血、积食及其他毒性物质，同时降低肠道内物质，同时降低肠道内PH值，抑制肠道值，抑制肠道细菌生长、减少氨的产生和吸收。细菌生长、减少氨的产生和吸收。HE治疗策略 常用药物包括不吸收双糖、肠道不吸收的抗菌常用药物包括不吸收双糖、肠道不吸收的抗菌药及益生菌制剂。轻型患者可口服乳果糖、乳药及益生菌制剂。轻型患者可口服乳果糖、乳山梨醇等不吸收双糖制剂；对昏迷患
7、者常采用山梨醇等不吸收双糖制剂；对昏迷患者常采用弱酸溶液或不吸收双糖制剂进行灌肠；对单纯弱酸溶液或不吸收双糖制剂进行灌肠；对单纯疗法效果不佳者可尝试联用利福昔明（广谱、疗法效果不佳者可尝试联用利福昔明（广谱、强效抑制肠道内细菌生长，口服吸收极少）等。强效抑制肠道内细菌生长，口服吸收极少）等。此外，含有双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂，此外，含有双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂，可调节肠道菌群，减少肠道氨及其他毒性物质可调节肠道菌群，减少肠道氨及其他毒性物质的产生和吸收，而且还可预防的产生和吸收，而且还可预防MHEMHE。加强重症监护和基础肝病及并发症的治疗加强重症监护和基础肝病及并发症的治疗 监测
8、昏迷患者生命体征，保持呼吸道通畅，注监测昏迷患者生命体征，保持呼吸道通畅，注意是否合并脑水肿，并应防治感染等并发症，意是否合并脑水肿，并应防治感染等并发症，积极改善肝功能，加强对消化道出血等并发症积极改善肝功能，加强对消化道出血等并发症的治疗。的治疗。慢性复发型肝性脑病病例（上海交大新华医院消化科）（上海交大新华医院消化科） 6060岁男性，主诉岁男性，主诉“发热伴神志恍惚发热伴神志恍惚3 3天天”收入院。收入院。 病史：患者有乙肝肝硬化失代偿和肝性脑病史，病史：患者有乙肝肝硬化失代偿和肝性脑病史，无饮酒史。自无饮酒史。自20042004年以来，患者先后多次因肝年以来，患者先后多次因肝性脑病在
9、我科住院治疗。本次发病前，患者出性脑病在我科住院治疗。本次发病前，患者出现咳嗽、咳痰；现咳嗽、咳痰；3 3天前发热伴神志恍惚，体温最天前发热伴神志恍惚，体温最高达高达38.638.6度；无腹痛，腹泻；大便每日度；无腹痛，腹泻；大便每日1 1次，尿次，尿量减少。量减少。体检：血压为体检：血压为125/75mmHg，神志恍惚，神志恍惚，应答迟钝但准确，面色晦暗，皮肤、巩膜应答迟钝但准确，面色晦暗，皮肤、巩膜轻度黄染，颈部及前胸可见蜘蛛痣，扑翼轻度黄染，颈部及前胸可见蜘蛛痣，扑翼样震颤阳性。左下肺呼吸音粗，右侧呼吸样震颤阳性。左下肺呼吸音粗，右侧呼吸音弱。心率音弱。心率80次次/分，率齐，各瓣膜听诊
10、分，率齐，各瓣膜听诊区无杂音。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，区无杂音。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝脏肋下未触及，移动性浊音阳性，肠鸣肝脏肋下未触及，移动性浊音阳性，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。音正常，双下肢轻度水肿。实验室检查：乙肝五项示：“小三阳”，HBVDNA （） ；甲胎蛋白、癌胚抗原及血清铜蓝蛋白正常。抗平滑肌抗体（）。尿常规、粪常规正常。其它结果见表一。表表1：实验室检查结果：实验室检查结果检测项目检测项目参考范围参考范围第第1天天第第2天天血氨（血氨（umol/L）11-3520080TBIL/DBIL(umol/L)3.4-17.1/0-6.828.3/16.024.1/9.5AST
11、/ALT(IU/L)10-40/10-4043/2635/19ALP/GGT(IU/L)40-110/0-50129/14121/20TP/ALB(g/L)60-80/40-5546.4/21.552.5/25.8Cr/BUN(mg/dl)53-106/3.2-7.164/6.759/5.8FBS（mmol/L）3.9-6.14.854.78CRP (mg/L)8368WBC(/mm3)/N(%)4000-10000/50-706400/782900/59Hb(g/dl)/PLT(/mm3)110-160/10-30100/28103/35PT(秒秒)/INR11-13/0.9-1.124.4
12、/1.9320/1.61Na+ / k + /Cl-(mmol/L）135-145/3.5-5.5/95-105131/2.9/102137、3.3、105血血Ph/BE（mmol/L）7.35-7.45/-337.51/6.37.39/2.6辅助检查：心电图检查正常。心电图检查正常。胸部正位片示：左下肺纹理增多、模糊，右侧胸腔积液。胸部正位片示：左下肺纹理增多、模糊，右侧胸腔积液。腹部腹部B超示：肝硬化、脾大、腹水，右侧胸腔积液，其它超示：肝硬化、脾大、腹水，右侧胸腔积液，其它 未见异常，门静脉主干，矢状部、右支及肝未见异常，门静脉主干，矢状部、右支及肝 静脉未见明显异常。静脉未见明显异常。
13、胃镜示：食管静脉中度曲张，糜烂性胃炎；胃镜示：食管静脉中度曲张，糜烂性胃炎；诊断及鉴别诊断诊断诊断该患者有如下特点：该患者有如下特点：1、有乙肝肝硬化失代偿、食管静脉中度曲张及肝性脑病病史；、有乙肝肝硬化失代偿、食管静脉中度曲张及肝性脑病病史；2、出现神志恍惚等神经、精神症状；、出现神志恍惚等神经、精神症状；3、有感染、发热等肝性脑病诱因；、有感染、发热等肝性脑病诱因；4、血清生化检查显示白蛋白水平降低、白、血清生化检查显示白蛋白水平降低、白/球比例倒置、凝血球比例倒置、凝血酶原时间（酶原时间（PT）显著延长、血氨升高，提升有显著地肝功）显著延长、血氨升高，提升有显著地肝功能损害；能损害；5、
14、有典型慢性肝病面容、蜘蛛痣及扑翼样震颤等特征性表现。、有典型慢性肝病面容、蜘蛛痣及扑翼样震颤等特征性表现。 据此考虑诊断为肝性脑病（慢性复发型或门体分流型）、据此考虑诊断为肝性脑病（慢性复发型或门体分流型）、乙肝肝硬化失代偿（乙肝肝硬化失代偿（Child-Pugh C级）、肺部感染、右侧级）、肺部感染、右侧胸腔积液、电解质紊乱。胸腔积液、电解质紊乱。鉴别诊断 对于老年，肝性脑病还需要与神志改变的其对于老年，肝性脑病还需要与神志改变的其他疾病鉴别，如肺性脑病、糖尿病酮症酸中毒、他疾病鉴别，如肺性脑病、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、低血糖糖尿病高渗性昏迷、低血糖 、尿毒症、脑血管、尿毒症、脑
15、血管意外、脑部感染和镇静剂使用过量等。详细询意外、脑部感染和镇静剂使用过量等。详细询问病史以及全面、细致的检查（肝肾功能、血问病史以及全面、细致的检查（肝肾功能、血糖、血气分析、血氨及脑电图检测等）将有助糖、血气分析、血氨及脑电图检测等）将有助于鉴别诊断。于鉴别诊断。临床讨论肝性脑病分型：肝性脑病分型： 按病因分型：根据病因，肝性脑病可分为内源按病因分型：根据病因，肝性脑病可分为内源性和外源性肝性脑病（门体分流型）。前者主要见性和外源性肝性脑病（门体分流型）。前者主要见于急性重症肝炎和爆发型肝衰竭，血氨水平通畅并于急性重症肝炎和爆发型肝衰竭，血氨水平通畅并不高，死亡率却极高：后者主要见于肝硬化
16、患者，不高，死亡率却极高：后者主要见于肝硬化患者，一般指有手术引起或自然形成的分流，使各种毒性一般指有手术引起或自然形成的分流，使各种毒性物质不经肝脏解毒，直接进入体循环，引发脑病，物质不经肝脏解毒，直接进入体循环，引发脑病，血氨水平常升高明显。血氨水平常升高明显。 按进展分型：根据疾病进展情况，肝性脑病分按进展分型：根据疾病进展情况，肝性脑病分为复发型肝性脑病和进展型肝性脑病。前者肝脏病为复发型肝性脑病和进展型肝性脑病。前者肝脏病 变不进展或进展缓慢，由诱因促发，消除诱因后脑变不进展或进展缓慢，由诱因促发，消除诱因后脑病可改善。后者肝脏病变进行性进展，对内、外源病可改善。后者肝脏病变进行性进
17、展，对内、外源性物质解毒能力逐渐丧失，对毒素耐受力下降，表性物质解毒能力逐渐丧失，对毒素耐受力下降，表现为诱因逐渐变得模糊，病情逐渐加重。现为诱因逐渐变得模糊，病情逐渐加重。 本患者考虑诊断为：慢性复发型或门体分流型本患者考虑诊断为：慢性复发型或门体分流型肝性脑病。肝性脑病。表表2：中华医学会：中华医学会2009年推荐的肝性脑病病因治疗法年推荐的肝性脑病病因治疗法治疗策略治疗策略药物药物减少肠源性氨和其它毒性物质的生成和吸收减少肠源性氨和其它毒性物质的生成和吸收1、清洁肠道、清洁肠道乳果糖乳果糖/硫酸镁灌肠或导泻硫酸镁灌肠或导泻2、降低肠道、降低肠道pH值，值，抑制肠道细菌生长抑制肠道细菌生长
18、不吸收双糖（乳果糖）、益生菌不吸收双糖（乳果糖）、益生菌制剂（双歧三联菌、乳酸杆菌制剂（双歧三联菌、乳酸杆菌+粪粪链球菌四联活菌、地衣芽孢杆菌）链球菌四联活菌、地衣芽孢杆菌）抗菌药（利福昔明）抗菌药（利福昔明）促进氨代谢、拮抗假性神经递质、改善氨基酸平衡促进氨代谢、拮抗假性神经递质、改善氨基酸平衡1、降血氨、降血氨门冬氨酸门冬氨酸-鸟氨酸鸟氨酸2、拮抗假性神经递质、拮抗假性神经递质氟马西尼氟马西尼3、改善氨基酸平衡、改善氨基酸平衡支链氨基酸支链氨基酸治疗方案治疗方案 治疗吸氧、营养支持治疗（输注白蛋白、治疗吸氧、营养支持治疗（输注白蛋白、复方氨基酸及口服复合维生素），纠正水电解复方氨基酸及口服
19、复合维生素），纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，采用左氧氟沙星、还原性质及酸碱平衡紊乱，采用左氧氟沙星、还原性谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、乳果糖、枯草杆谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、乳果糖、枯草杆菌等防治感染、保肝降酶、调节肠道微生态，菌等防治感染、保肝降酶、调节肠道微生态，施以间歇腹腔穿刺放液和利尿等治疗。施以间歇腹腔穿刺放液和利尿等治疗。 经上述治疗后患者体温、神志恢复正常，经上述治疗后患者体温、神志恢复正常，腹胀缓解，一般情况改善后出院。腹胀缓解，一般情况改善后出院。 治疗策略治疗策略一、改善肝细胞功能是治疗基础一、改善肝细胞功能是治疗基础 应积极寻找并治疗引起肝细胞功能损害的原应积极寻找并治疗引起
20、肝细胞功能损害的原发性疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、药肝发性疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、药肝等），并给予病因治疗。病因分析显示，该患等），并给予病因治疗。病因分析显示，该患者为者为HBV感染，但目前处于非活动期，且感染，但目前处于非活动期，且HBVDAN（-），因此无需进行抗病毒治疗。），因此无需进行抗病毒治疗。二、寻找并防治诱因是重点二、寻找并防治诱因是重点 肝性脑病的常见诱因包括感染、消化道出肝性脑病的常见诱因包括感染、消化道出血、快速大量的排钾利尿或放腹水、水电解质血、快速大量的排钾利尿或放腹水、水电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、哌替啶及巴比妥等镇静紊乱、酸碱平衡紊乱、哌替啶及巴比妥等镇
21、静药物。经分析，该患者发病的诱因为肺部感染。药物。经分析，该患者发病的诱因为肺部感染。三、针对发病机制治疗三、针对发病机制治疗 有关肝性脑病的发病机制有多种学说，其有关肝性脑病的发病机制有多种学说，其中以氨中毒学说的研究最多。当前许多治疗措中以氨中毒学说的研究最多。当前许多治疗措施均基于降低血氨而发挥作用。降氨措施包括施均基于降低血氨而发挥作用。降氨措施包括减少肠源性氨和其它毒性物质的生成和吸收，减少肠源性氨和其它毒性物质的生成和吸收，促进氨的代谢清除。拮抗假性神经递质和改善促进氨的代谢清除。拮抗假性神经递质和改善氨基酸代谢失衡也是重要的治疗措施。氨基酸代谢失衡也是重要的治疗措施。 小肠细菌过
22、度生长、细菌易位等肠道微生小肠细菌过度生长、细菌易位等肠道微生态失调在肝性脑病中的作用日益受到重视，利态失调在肝性脑病中的作用日益受到重视，利 福昔明联合微生态制剂（枯草杆菌、乳果糖）福昔明联合微生态制剂（枯草杆菌、乳果糖）可有效防治肝性脑病的复发。可有效防治肝性脑病的复发。 三、加强营养支持，纠正负氮平衡三、加强营养支持，纠正负氮平衡 研究显示，肝硬化患者的营养不良发生率研究显示，肝硬化患者的营养不良发生率高达高达65%-90%。 终末期肝病患者营养不良的原因是多方面终末期肝病患者营养不良的原因是多方面的，既包括饮食控制（如限钠、限蛋白）、味的，既包括饮食控制（如限钠、限蛋白）、味觉障碍（缺
23、锌、缺镁）、食欲缺失（恶心、腹觉障碍（缺锌、缺镁）、食欲缺失（恶心、腹胀）所致的摄食减少，也包括胃肠动力障碍、胀）所致的摄食减少，也包括胃肠动力障碍、胆汁淤积、胃肠淤血或小肠绒毛损害所致的消胆汁淤积、胃肠淤血或小肠绒毛损害所致的消 化吸收减少；既有因肝细胞数量减少、肝内微化吸收减少；既有因肝细胞数量减少、肝内微环静异常、胰岛素抵抗或睾酮等激素水平降低环静异常、胰岛素抵抗或睾酮等激素水平降低所指的合成功能下降，也包括因交感神经系统所指的合成功能下降，也包括因交感神经系统活性增加、高动力循环状态或败血症所致的分活性增加、高动力循环状态或败血症所致的分解代谢亢进。解代谢亢进。 近期研究发现，营养不良
24、的严重程度与肝近期研究发现，营养不良的严重程度与肝病严重程度及严重并发症（如肝性脑病、腹水病严重程度及严重并发症（如肝性脑病、腹水或肝肾综合征）的发生显著相关。终末期肝病或肝肾综合征）的发生显著相关。终末期肝病患者的短期生存率下降也与营养不良相关。因患者的短期生存率下降也与营养不良相关。因此，肝性脑病患者应接受营养支持治疗。此，肝性脑病患者应接受营养支持治疗。l评价评价HE疗法临床试验的关键，主要是评估疗法临床试验的关键，主要是评估HE严严重程度时最常使用的重程度时最常使用的West-Haven标准和纸笔测标准和纸笔测试（如数字或字母连接实验）。有研究报告，进试（如数字或字母连接实验）。有研究报告，进行纸笔测试时存在显著的不准确性，而且行纸笔测试时存在显著的不准确性，而且HE分分级也带有主观性和不准确性。为针对级也带有主观性和不准确性。为针对West-Haven分级标准中的四项不同指标（意识状态、分级标准中的四项不同指标（意识状态、智力能力、行为变化和神经肌肉改变）提出明确智力能力、行为变化和神经肌肉改变）提出明确定义和客观评价方法，哈桑内等构建了肝性脑病定义和客观评价方法，哈桑内等构建了肝性脑病评分法（评分法（HESA）。）。
