1、脑内盐皮质激素受体脑内盐皮质激素受体对创伤后应激障碍的影响对创伤后应激障碍的影响 中国医科大学八十九期七年制 刘宁 指导教师：石玉秀中国医科大学 组胚教研室摘要摘要 盐皮质激素受体（盐皮质激素受体（MR）在脑中的表达较）在脑中的表达较局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有关区域。而血容量的有关区域。而PTSD患者存在明显患者存在明显的下丘脑的下丘脑-垂体垂体-肾上腺（肾上腺（HPA）轴负反馈抑）轴负反馈抑制作用增强、持续性低皮质醇反应以及一定制作用增强、持续性低皮质醇
2、反应以及一定程度的海马、杏仁核、程度的海马、杏仁核、Brocas 区等结构影区等结构影像形态学改变。像形态学改变。 猜测应激源长期刺激大脑，导致一系列猜测应激源长期刺激大脑，导致一系列神经内分泌的改变致使大脑部分结构异常、神经内分泌的改变致使大脑部分结构异常、中枢神经系统受损，最后出现异常精神反应。中枢神经系统受损，最后出现异常精神反应。本文将叙述脑内本文将叙述脑内MR的形成和作用机制以及应的形成和作用机制以及应激令激令MR改变并最终使患者产生异常精神反应改变并最终使患者产生异常精神反应的过程。的过程。关键词关键词 PTSDMR 海马海马影响影响 前言前言 绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮绝
3、大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素的功能，即它们与激素的功能，即它们与MR、糖皮质激素受体、糖皮质激素受体（GR）有交叉结合。其中的）有交叉结合。其中的MR不仅局限存不仅局限存在于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，在于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物的脑及垂体和人的心脏中而且在啮齿类动物的脑及垂体和人的心脏中也发现也发现MRmRNA基因和蛋白质的表达。基因和蛋白质的表达。 1980年年Moguilewsky与与Raynaud 首先首先用他们研究所合成的用他们研究所合成的RU26988饱和占据饱和占据
4、型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有体内确实有MR存在。各脑区内存在。各脑区内MR含量顺序含量顺序为：海马隔区垂体杏仁核大脑皮层为：海马隔区垂体杏仁核大脑皮层下丘脑视前区下丘脑视前区=0。海马中的。海马中的MR平均含量平均含量是是155fmol/mg。一.大脑中MR的形成及作用机制（一）脑中（一）脑中MR的类型的类型（二）脑中（二）脑中MR的形成过程的形成过程（三）（三）MR的作用机制的作用机制 (一)脑中MR的类型 脑内存在脑内存在MR、MR、MR这三型这三型MR。其中其中MR、MR是两种主要的表达产物，其是两种主要的表达产物，其mRNA的不
5、同之处在于的不同之处在于5端外显子端外显子1的非翻译的非翻译区的不同，故区的不同，故MR、MR的蛋白序列是相同的蛋白序列是相同的。大鼠海马内的。大鼠海马内MRmRNA高度表达于高度表达于CA2区及齿状回，区及齿状回，MR、MR的的mRNA则均匀分则均匀分布于海马的锥体细胞层。布于海马的锥体细胞层。(二)脑中MR的形成过程 MR的表达则较局限，并与的表达则较局限，并与GR在个体发在个体发育中产生的时间不一致。育中产生的时间不一致。MRmRNA的表达在的表达在胚胎胚胎15.5天时才开始出现。胚胎天时才开始出现。胚胎19.5天，天，MRmRNA的表达急剧增加，广泛表达于海马、的表达急剧增加，广泛表达
6、于海马、隔区、嗅脑等。出生时其表达继续增加。生隔区、嗅脑等。出生时其表达继续增加。生后后2天，天，MR才与才与GR的的mRNA表达水平相当，表达水平相当，生后生后12天时达到成年水平。天时达到成年水平。(三)MR的作用机制 MR为为DNA转录激活因子，在不与激素转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中结合时，细胞质中MR大多与各种热休克蛋白大多与各种热休克蛋白（HSPs）结合，以非活化形式广泛分布于细）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，受体胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，受体结构的构象改变，结构的构象改变，HSPs 脱落，受体转移到脱落，受体转移到细胞核，通过细
7、胞内信号传导途径与特异性细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性DNA结合，即与靶基因的结合，启动其转录，结合，即与靶基因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。二创伤性刺激导致MR的改变（一）创伤后应激障碍（一）创伤后应激障碍（二）应激对大脑的刺激过程（二）应激对大脑的刺激过程 （三）（三）PTSD患者大脑形态学的改变患者大脑形态学的改变 （四）应激改变了海马并对（四）应激改变了海马并对MR造成造成 了影响了影响（一）创伤后应激障碍 创伤后应激障碍创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder ,PTSD)
8、 是对严重应激源的一种异是对严重应激源的一种异常精神反应。随着战争、社会暴力事件、重常精神反应。随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多多, PTSD 发病率、患病率也越来越高发病率、患病率也越来越高,并因并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注严重影响患者生存质量而备受关注 。（二）应激对大脑的刺激过程 有推测在急性应激和慢性应激状态下，有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使量释
9、放，使HPA轴系统的分泌增加。使血浆轴系统的分泌增加。使血浆中的糖皮质激素水平明显提高。中的糖皮质激素水平明显提高。 糖皮质激素大量释放会连续占用糖皮质激素大量释放会连续占用MR和和GR的结合位点，造成海马神经元的结合位点，造成海马神经元ATP能量水能量水平降低及谷氨酸（平降低及谷氨酸（glutamate Glu）堆积，）堆积，可由此引发电压门控可由此引发电压门控Ca2+通道改变而促进通道改变而促进Ca2+内流，增加内流，增加5-羟色胺（羟色胺（5HT）对）对5HT1A 受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反应性。应性。 （三）PTSD患者大脑形态学的改变 功能性磁共
10、振研究表明功能性磁共振研究表明, PTSD患者在相患者在相应的情绪刺激下应的情绪刺激下,其扣带前份嘴部皮质的血流其扣带前份嘴部皮质的血流减弱。减弱。PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环路。的神经元环路。（四）应激改变了海马并对MR造成了影响 海马结构免疫印迹检测显示电刺激停止海马结构免疫印迹检测显示电刺激停止后后2d-1周，阈下刺激组大鼠海马周，阈下刺激组大鼠海马GR 表达明表达明显增高；电刺激停止后显增高；电刺激停止后1d MR表达增高，而表达增高，而2-3d则显著降低。额
11、叶皮层无明显改变（则显著降低。额叶皮层无明显改变（P0.05）。表明海马惊厥阈下电刺激可引发实）。表明海马惊厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主的的GR 与与MR 表达趋势相反的不同反应性。表达趋势相反的不同反应性。三MR的改变影响中枢神经系统（一）（一）MR对对HPA轴的作用轴的作用（二）（二）MR作为媒介使作为媒介使GC发挥作用发挥作用（三）（三）MR对海马的作用对海马的作用（一）MR对HPA轴的作用 毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对HPA轴活动进行抑制。背部海马切除或切断轴活动进行抑制。背
12、部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律低谷期的基础穹窿，能提高生理节律低谷期的基础HPA轴轴活动水平，尤其可升高早晨的活动水平，尤其可升高早晨的CRHmRNA和和AVPmRNA表达。表达。 （二）MR作为媒介使GC发挥作用 MR与与GR结合使结合使GC对中枢神经发育产生对中枢神经发育产生影响。影响。GC通过通过MR介导可促进新生儿及成年介导可促进新生儿及成年人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的生长提供营养因子，若生长提供营养因子，若GC浓度过高则会产生浓度过高则会产生神经毒性。神经毒性。（三）MR对海马的作用 对早老症小鼠进对早老症小鼠进Alzheimer
13、病有关的基病有关的基因研究表明，海马内载脂蛋白因研究表明，海马内载脂蛋白E, GR，MRmRNA均明显降低。海马神经元丧失后不均明显降低。海马神经元丧失后不仅损害学习、记忆，且降低了海马对仅损害学习、记忆，且降低了海马对HPA轴轴的抑制作用，使体内的的抑制作用，使体内的GC水平进一步升高，水平进一步升高，又反过来加重海马损害，从而形成恶性循环。又反过来加重海马损害，从而形成恶性循环。从而海马神经元顶树突的萎缩从而海马神经元顶树突的萎缩, 这在相当程度这在相当程度上与上述的影像学改变相一致。上与上述的影像学改变相一致。 MR的改变，致使的改变，致使HPA轴负反馈的紊乱，轴负反馈的紊乱，长期的应激
14、使海马萎缩、形态改变，致使大长期的应激使海马萎缩、形态改变，致使大脑创伤性回忆不由自主地反复出现。脑创伤性回忆不由自主地反复出现。 最终产生最终产生PTSD的症状。的症状。 四四展望 创伤后应激障碍是对异乎寻常的威胁性创伤后应激障碍是对异乎寻常的威胁性或灾难性应激事件或情绪的延迟的和或灾难性应激事件或情绪的延迟的和/或延长或延长的反应，这类事件几乎能使每个人产生弥漫的反应，这类事件几乎能使每个人产生弥漫的痛苦。不仅对患者的心理、生理产生严重的痛苦。不仅对患者的心理、生理产生严重的影响，导致广泛的精神痛苦，同时影响人的影响，导致广泛的精神痛苦，同时影响人际交往、工作与生活，导致生活质量下降。际交
15、往、工作与生活，导致生活质量下降。创伤后应激障碍还会和物质滥用、人格障碍、创伤后应激障碍还会和物质滥用、人格障碍、精神病等共病。为了减轻患者的痛苦我们应精神病等共病。为了减轻患者的痛苦我们应从多方面，多角度来寻找解决的方法。从多方面，多角度来寻找解决的方法。 虽然在心理治疗也取得显著的进展，但虽然在心理治疗也取得显著的进展，但在此外能否找到更有效，直接针对可见的器在此外能否找到更有效，直接针对可见的器质性损伤的治疗方案呢？如果可以从海马中质性损伤的治疗方案呢？如果可以从海马中受体的数量上缺损或敏感程度改变中可寻找受体的数量上缺损或敏感程度改变中可寻找到答案的话，或许可找到有更有效的药物来到答案的话，或许可找到有更有效的药物来从根本上治疗从根本上治疗PTSD。Thank you .The end
