1、热点问题介绍及讨论热点问题介绍及讨论北京天坛医院北京天坛医院 王硕王硕 共识初稿讨论会精彩片断回顾共识初稿讨论会精彩片断回顾热点问题介绍热点问题介绍 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用 关于药物剂量的中外差异关于药物剂量的中外差异 关于药物治疗的疗程关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性 关于关于3H治疗的争议治疗的争议热点问题热点问题 关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用 关于药物剂量的中外差异关于药物剂量的中外差异 关于药物治疗的疗程关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性 关于关于3H治
2、疗的争议治疗的争议 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因脑血管痉挛是广泛存在的吗？脑血管痉挛是广泛存在的吗？已公认已公认介入治疗开颅手术v其他原因其他原因 开颅手术开颅手术 （如颅内肿瘤手术、脑血管病手术、（如颅内肿瘤手术、脑血管病手术、 颅脑创伤后手术）颅脑创伤后手术） 脑血管病介入治疗脑血管病介入治疗 蛛网膜下腔出血（蛛网膜下腔出血（SAHSAH） 自发性自发性 aSAHaSAH 创伤性创伤性 tSAHtSAH动脉瘤破裂导致血管壁收缩导致血管壁收缩CVS的发病机制多途径和复杂的发病机制多途径和复杂造成早期痉挛的主要因素造成早期痉挛的主要因素造成迟发痉挛的主要因素造成迟发痉挛的主要因素物
3、理刺激物理刺激血液对血血液对血管壁的机管壁的机械性刺激械性刺激血块压血块压迫所致迫所致管壁结管壁结构破坏构破坏颅内压颅内压过高，过高，挤压血挤压血管管生化刺激生化刺激氧合血红蛋氧合血红蛋白氧化成高白氧化成高铁血红蛋白，铁血红蛋白，并释放氧自并释放氧自由基由基各种血管活性各种血管活性物质：物质：5-HT5-HT、儿茶酚、儿茶酚胺、血红蛋白、胺、血红蛋白、花生四烯酸代花生四烯酸代谢物谢物血块血块血管炎性、免疫反应血管炎性、免疫反应其他其他交感交感/ /副交感的平衡副交感的平衡脑血流自身调节脑血流自身调节蛋白激酶蛋白激酶C C作用作用Blood vessels in human brain. A p
4、lastic emulsion was injected into brain vessels and brain tissue was dissolved. Zlokovic & Apuzzo: Neurosurgery 43(4):877-878, 1998. Small and Large Vessel Vascular Supply开颅手术很难避免损伤微血管开颅手术很难避免损伤微血管导致微血块残留于导致微血块残留于血管外和脑实质中血管外和脑实质中专家组调查问卷的结果专家组调查问卷的结果您认为脑血管痉挛会发生在以下哪些情况您认为脑血管痉挛会发生在以下哪些情况？0 10 20 30 40
5、50 60 70 80 90 100其他情况其他情况 AVM、脑膜炎、偏头痛等脑膜炎、偏头痛等 脑动脉瘤破裂脑动脉瘤破裂 100%颅脑外伤后颅脑外伤后 93.1%颅内肿瘤手术颅内肿瘤手术 72.4%其他开颅手术其他开颅手术 58.6%神经血管介入治疗神经血管介入治疗 93.1%Curr Opin Crit Care. 2003;9:113119.Neurosurgery. 2003;53(1):123135. Acta Neurochir (Wien). 2004 Nov;146(11):1177-83. Crit Care Nurs Q. 2005 Apr-Jun;28(2):122-34.
6、 死亡死亡永久性神经损伤永久性神经损伤康复康复303020-3020-30其中其中1 1周内死亡率周内死亡率3030SAHSAH致致CVSCVS后的高致死、致残率后的高致死、致残率 SAHSAH后后CVSCVS发生率高发生率高血管造影显血管造影显示的示的CVS80706050403020100705017症状性症状性CVSaSAH后的后的CVS发生率发生率颅脑损伤后的颅脑损伤后的CVS发生率发生率2005年年J Neurosurgery 前瞻性研究，前瞻性研究，299例颅脑损伤患者例颅脑损伤患者根据不同诊断标准的根据不同诊断标准的CVS发生率发生率45.2%的颅脑损伤患者至少符合的颅脑损伤患者
7、至少符合CVS的一种诊断标准的一种诊断标准J Neurosurg. 2005; 103(5): 812-824. 丁育基等。中华外科杂志。1997，35（9）：522-526许建强等。中华神经医学杂志。2004，3(6)：442-444Hendawy M et al. Neurol Neurochir Pol. 2000;34(6Suppl):114-23. 开颅术后约有开颅术后约有1/41/2的患者会发生的患者会发生CVSCVS 重视围术期重视围术期CVS是降低颅内术后死亡率、改善预后的关键是降低颅内术后死亡率、改善预后的关键开颅术后的开颅术后的CVS发生率发生率术后术后CVSCVS发生率发
8、生率（均经颅多普勒超声检测） 0 10 20 30 40 50 600 10 20 30 40 50 60（）（）Hendawy M et al (2000)许建强等(2004)丁育基等(1997)44.248.624幕上脑内肿瘤手术 颅内肿瘤手术 颅内肿瘤手术 Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86神经介入术后神经介入术后 CVS发生率发生率63542833夹闭术夹闭术栓塞术栓塞术 CVS是血管内介入治疗的严重并发症，严重影响疗效和预后是血管内介入治疗的严重并发症，严重影响疗效和预后Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86只有大动
9、脉会发生痉挛吗？只有大动脉会发生痉挛吗？ 正交极化光谱成像正交极化光谱成像（orthogonal polarization spectral imaging ） 可以定性和定量分析大脑皮层微循环可以定性和定量分析大脑皮层微循环 可研究术中大脑的微循环状态可研究术中大脑的微循环状态微动脉多节段串珠状改变微动脉多节段串珠状改变SAH： 蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血TCD：经颅多普勒超声：经颅多普勒超声Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317 在在SAH早期，就有早期，就有55.4%的患者已经发生了节段的患者已经发生了节段性微血管痉挛，血管直径减小多达性微血管痉挛，血管直径减小
10、多达75.1% ( 75.1 15.0%) ，由此引起临床症状，并最终影响临床由此引起临床症状，并最终影响临床转归转归而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来2003年年Neurosurgery：证实微血管痉挛的存在证实微血管痉挛的存在强调病因治疗强调病因治疗 防重于治防重于治 动脉瘤破裂：动脉瘤破裂： 尽早明确病因，采用开颅手术夹闭动脉瘤颈或尽早明确病因，采用开颅手术夹闭动脉瘤颈或者血管内介入栓塞治疗动脉瘤者血管内介入栓塞治疗动脉瘤 其他各类开颅手术及脑血管疾病介入治疗：其他各类开颅手术及脑血管疾病介入治疗： 尽可能减轻局部血管刺激和损伤，力求止血严尽可能减轻局部血管刺激和损伤，力求止血严密密
11、 尽快清除蛛网膜下腔血凝块和术中出血是防止尽快清除蛛网膜下腔血凝块和术中出血是防止CVSCVS的重要措施的重要措施完全清除血块尚属不易，应配合使用其他防治措施完全清除血块尚属不易，应配合使用其他防治措施夹闭术夹闭术栓塞术栓塞术强调血管、神经双重保护强调血管、神经双重保护Ca Ca 离子离子异常内流异常内流细胞内细胞内Ca 库释放库释放物理刺激物理刺激 其他因素其他因素 生化因素生化因素 细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变 神经元内钙超载神经元内钙超载 神经细胞死亡神经细胞死亡平滑肌细胞钙超载平滑肌细胞钙超载 血管收缩血管收缩钙超载钙超载钙超载不仅是血管痉挛的主要机制和最后通路钙超载不仅是血管痉挛
12、的主要机制和最后通路钙超载也是造成迟发性神经元死亡的主要原因和最后通路钙超载也是造成迟发性神经元死亡的主要原因和最后通路 热点问题热点问题 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因 关于药物剂量的中外差异关于药物剂量的中外差异 关于药物治疗的疗程关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性 关于关于3H治疗的争议治疗的争议关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用尼莫地平尼莫地平 注射液2006年年FDA关于关于“尼莫地平的警告尼莫地平的警告”特指在美国上市的一种尼莫地平胶囊剂不能经消化道外给药特指在美国上市的一种尼莫地平胶囊剂不能
13、经消化道外给药并非针对尼莫地平注射液并非针对尼莫地平注射液 药物的规范化使用至关重要药物的规范化使用至关重要预防性血管活性药物治疗对听神经瘤术后听神经和面神经功能的保护作预防性血管活性药物治疗对听神经瘤术后听神经和面神经功能的保护作用：一项前瞻、开放、随机的初步研究用：一项前瞻、开放、随机的初步研究方法方法: 30例受试者在术前随机分组例受试者在术前随机分组 - 组1（n=14）接受包括尼莫地平注射液(24-48mg/日)和羟乙基淀粉注射液的血管活性药物预防性治疗，用药时间为术前1天至术后7天。 尼莫地平注射液的剂量：70kg者为48mg/日 - 组2（n=16）未接受术前药物治疗。首次探索在
14、听神经瘤手术中预防性应用血管活性药物首次探索在听神经瘤手术中预防性应用血管活性药物的前瞻、开放、随机试验的前瞻、开放、随机试验Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98. 听听神经瘤术前、术中、术后全程应用神经瘤术前、术中、术后全程应用1. 开颅术前预防性应用尼莫地平注射液优于从术开颅术前预防性应用尼莫地平注射液优于从术中开始应用，可显著减轻术后神经功能的损伤中开始应用，可显著减轻术后神经功能的损伤2. 痉挛在手术中的发生不可忽视痉挛在手术中的发生不可忽视3. 治疗痉挛早期阻断钙离子内流是治疗的关键治疗痉挛早期阻断钙离子内流是治疗的关键4. 国际研究对尼莫地平注射液的使用
15、剂量达到足国际研究对尼莫地平注射液的使用剂量达到足量要求量要求尼莫地平注射液术前、术中、尼莫地平注射液术前、术中、术后应用提供全程保护术后应用提供全程保护Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98. 意大利卒中防治指南意大利卒中防治指南推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗SAH后的脑血管痉挛后的脑血管痉挛Gensini GF, Zaninelli A, Bignamini AA, et al. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March. 热点问题热点问题
16、 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用 关于药物治疗的疗程关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性 关于关于3H治疗的争议治疗的争议关于药物剂量的中外差异关于药物剂量的中外差异如何界定药物的规范化剂量？如何界定药物的规范化剂量？OR全盘西化全盘西化适当改良适当改良尼莫地平防治脑血管痉挛的剂量尼莫地平防治脑血管痉挛的剂量理论上应用的剂量？理论上应用的剂量？实际能接受的剂量？实际能接受的剂量？ 发挥抗痉挛作用的剂量是多少？发挥抗痉挛作用的剂量是多少？( (药品说明书药品说明书) ) 国际抗痉挛研究中应用的剂量是多少？国际抗痉挛研
17、究中应用的剂量是多少？ 国人能接受的剂量？如何调整？国人能接受的剂量？如何调整？说明书中的使用剂量说明书中的使用剂量每日每日24-48mg 持续静脉滴注持续静脉滴注说明书中的使用剂量说明书中的使用剂量日剂量：日剂量：360mg为何要持续静脉滴注？为何要持续静脉滴注？尼莫地平尼莫地平半衰期很短，为半衰期很短，为1.1-1.7小时小时，进入体内后，进入体内后快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度药浓度持续静脉滴注血药浓度血药浓度为何要足量滴注？为何要足量滴注？尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性剂量依赖性，足
18、量使用才能充分发挥抗痉挛疗效，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效片剂日剂量片剂日剂量360360mg mg 生物利用度生物利用度15.9% 15.9% 50 50mg/mg/日日（与推荐的注射液剂量（与推荐的注射液剂量24-4824-48mg/mg/日相符合）日相符合）国际抗痉挛研究中的剂量国际抗痉挛研究中的剂量国际循证医学权威机构国际循证医学权威机构CochraneCochrane中心中心热点问题热点问题 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用 关于药物剂量的中外之别关于药物剂量的中外之别 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性 关于关于3H治疗
19、的争议治疗的争议 关于药物治疗的疗程关于药物治疗的疗程CVS的发生具有一定的时程性的发生具有一定的时程性 迟发性迟发性CVS多在多在SAH发生后发生后35天天出现，出现，710天达高峰，天达高峰，23周后逐步缓解周后逐步缓解2006年年Neurosurg Rev综述综述Neurosurg Rev. 2006; 29 (3): 179-193. “Duration of treatment with “Duration of treatment with nimodipinenimodipine originally originally was was 21 days21 days” ”默克诊
20、疗手册默克诊疗手册“尼莫地平预防SAH后脑血管痉挛的疗程为21天”世界上最广泛使用的医学参考书世界上最广泛使用的医学参考书Youmans Neurological Surgery全球权威的神经外科学大全全球权威的神经外科学大全Youmans Neurological Surgery最新第最新第5版中明确版中明确指出指出:尼莫地平用于防治尼莫地平用于防治SAHSAH后脑血管痉挛的后脑血管痉挛的疗程为疗程为2121天天热点问题热点问题 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用 关于药物剂量的中外之别关于药物剂量的中外之别 关于药物治疗的疗程关于药物治疗
21、的疗程 关于关于3H治疗的争议治疗的争议 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性药物安全性是临床关注的重点问题之一药物安全性是临床关注的重点问题之一以临床常用的抗痉挛药物尼莫地平为例，其作以临床常用的抗痉挛药物尼莫地平为例，其作用机制主要通过阻断钙离子通道而扩张血管，用机制主要通过阻断钙离子通道而扩张血管，从而发挥抗痉挛作用从而发挥抗痉挛作用低血压？低血压？再出血？再出血？脑水肿？脑水肿？顾虑哪些问题？顾虑哪些问题？对血压的影响对血压的影响血压mmHg 高血压病人，n=73 正常血压病人, n=292心率基础值天在治疗过程中P.V. Gueugnlsud. Nimodipine. 1991
22、Springer. Verlag心率 次/分尼莫地平注射液尼莫地平注射液(24-48mg/(24-48mg/天）天）对正常血压患者的外周血压及心率影响很小对正常血压患者的外周血压及心率影响很小临床应用：逐渐增量临床应用：逐渐增量 监测血压监测血压在静脉使用尼莫地平注射液时，应通过逐渐增量并监测血在静脉使用尼莫地平注射液时，应通过逐渐增量并监测血压，压， 来尽量减少血压明显下降的不良反应来尽量减少血压明显下降的不良反应0.5mg/h1mg/h (5ml/h)体重体重70kg尼莫地平注射液持续静脉滴注尼莫地平注射液持续静脉滴注对再出血的影响对再出血的影响Cochrane Database Syst
23、 Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 临床多年以来的顾虑：临床多年以来的顾虑：扩血管药物尼莫地平会增加再出血的风险吗？扩血管药物尼莫地平会增加再出血的风险吗？ 尼膜同选择性扩张痉挛的血管，故会降低血管尼膜同选择性扩张痉挛的血管，故会降低血管内压力，从而减小血管跨壁压梯度，会减少出内压力，从而减小血管跨壁压梯度，会减少出血血 尼膜同只能阻断功能良好的血管平滑肌细胞钙尼膜同只能阻断功能良好的血管平滑肌细胞钙超载，故不会扩张血管出血口的平滑肌细胞，超载，故不会扩张血管出血口的平滑肌细胞，因此不增加出血口口径因此不增加出血口口径机制推理是否能被临床循证所证实？机制推理是否能被
24、临床循证所证实？再出血的风险会增加吗？再出血的风险会增加吗？CochraneCochrane循证医学中心最新分析（循证医学中心最新分析（20072007年年7 7月）月）如何从机制上解释不增加颅内压的原因？如何从机制上解释不增加颅内压的原因？Ca Ca 离子离子异常内流异常内流细胞内细胞内Ca 库释放库释放物理刺激物理刺激 其他因素其他因素 生化因素生化因素 细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变 减轻神经细胞内钙超载，减轻神经细胞内钙超载，减轻脑水肿等继发性病理改变减轻脑水肿等继发性病理改变拮抗脑血管痉挛，拮抗脑血管痉挛，改善灌注不足的血流量改善灌注不足的血流量尼莫地平尼莫地平阻断钙超载阻断钙超载
25、颅内压会增加吗？颅内压会增加吗？热点问题热点问题 关于脑血管痉挛的病因关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用关于尼莫地平针剂的使用 关于药物剂量的中外之别关于药物剂量的中外之别 关于药物治疗的疗程关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性关于药物防治的安全性 关于关于3H治疗的争议治疗的争议3H治疗治疗3H疗法疗法 升血压升血压 （Hypertension） 扩血容量（扩血容量（Hypervolemia） 血液稀释（血液稀释（Hemodilution）循证医学的证据？循证医学的证据？具体监测指标？具体监测指标？禁忌症？禁忌症？2004 Cochrane系统性综述系统性综述对扩容治疗对扩容治
26、疗aSAH的评价的评价主要结果：主要结果： 相关的随机、盲法、对照临床试验和样本量很少相关的随机、盲法、对照临床试验和样本量很少 扩容治疗既不能改善改善预后，也不能降低继发扩容治疗既不能改善改善预后，也不能降低继发性缺血的风险性缺血的风险 扩容治疗有增加并发症风险的趋势扩容治疗有增加并发症风险的趋势结论：结论：Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483 目前尚无足够证据支持对目前尚无足够证据支持对aSAH患者使用扩容治疗患者使用扩容治疗2004 Cochrane系统性综述系统性综述对扩容治疗对扩容治疗aSAH的评价的评价Coch
27、rane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483 扩容治疗不能改善预后扩容治疗不能改善预后2004 Cochrane系统性综述系统性综述对扩容治疗对扩容治疗aSAH的评价的评价Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483 扩容治疗可能增加并发症的风险扩容治疗可能增加并发症的风险升压疗法升压疗法 理论依据：理论依据： SAH和血管痉挛可伴发不同程度的血管自身调节功能的丧失。当自身调节机制下降或丧失时，血压的提升可以提高（至少在脑的损伤区）CBF，从而改善神经功能损害。Neurosu
28、rg Rev. 2006. 29: 179-193. 升压药物升压药物升压幅度升压幅度v方法： 对动脉瘤比较安全的患者：不治疗高血压，但也不诱发升高血压 迟发性缺血或高度危险性血管痉挛（如TCD速率快速提升、平均速率高、CTA上确实发现血管痉挛）患者：提高血压。推荐是MAP较术前升高20mmHg。血液稀释疗法血液稀释疗法 理论依据：血液稀释可增加理论依据：血液稀释可增加CBF 推荐：红细胞压积推荐：红细胞压积(HCT)维持在维持在30以上是基于以上是基于动物试验动物试验没有证据表明血液稀释治疗的有效性及合理性，没有证据表明血液稀释治疗的有效性及合理性，甚至对于卒中发病甚至对于卒中发病6小时之内
29、的患者小时之内的患者Cochrane系统性综述结果系统性综述结果Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193. 并发症的问题并发症的问题没有夹闭或栓塞动脉瘤的再出血没有夹闭或栓塞动脉瘤的再出血梗塞后出血梗塞后出血心肌缺血或心衰心肌缺血或心衰肺水肿肺水肿中心静脉导管并发症中心静脉导管并发症高血压脑病高血压脑病发生率：发生率：24%Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193. 有心血管系统疾病的患者慎用或禁用有心血管系统疾病的患者慎用或禁用苏黎世大学苏黎世大学NCU的的CVS治疗流程治疗流程CVS高危患者预防性治疗措施高危患者预防性治疗措施治疗出血部位(弹
30、簧圈/夹闭)基础神经监护治疗(血气、容量、电解质、血糖、温度)尼莫地平630-60mg p.os. or 1-2mg/hours cont. i.v.(14 days), 他汀治疗硫酸镁64mmol/24hours, 维持血浆浓度1.5-2mmol/L(14days)CVS症状症状/体征体征（排除脑水肿、低容量、缺氧、低钠血症、电解质紊乱、高/低血糖、发热）NINDTCD血流速度增加（V平均MCA140cm/秒or增加50cm/秒/天）与基线期相比，颈静脉窦监测缺氧，avDL-0.2umol/dl,CBF下降20%增强CT灌注缺失CT显示缺血性梗死3H治疗（治疗（CVS的二线治疗选择）的二线治
31、疗选择）禁忌症禁忌症：心衰、瓣膜病、症状性冠心病、心律失常、主动脉瘤目标值目标值：MAP105mmHg,CVP8-12mmHg,Hc30%,CI4l/min/m2, ITBVI900-1000mlm2,EVLWI10ml/kg苏黎世大学苏黎世大学NCU的的CVS治疗流程（续）治疗流程（续）3H治疗治疗（CVS的二线治疗选择）的二线治疗选择）CVS症状体征无改善症状体征无改善/恶化恶化减弱3H治疗加强血管内治疗血管造影血管造影确认CVS血管内治疗血管内治疗（球囊成型术、罂粟碱i.a.）血管内治疗后，CVS复发血管内治疗禁忌血管内治疗禁忌动脉瘤出血处理不彻底、脑水肿、脑梗死血管内治疗无效低温和/或巴比妥
