1、降纤酶治疗急性脑梗死降纤酶治疗急性脑梗死(临床及实验室研究临床及实验室研究)附附90例双肓对照分析例双肓对照分析北京天坛医院北京天坛医院 神经内科神经内科 管小亭管小亭 ( 1 ) 关键词关键词 降纤酶降纤酶 Ancrod Defibrase 急性脑梗死急性脑梗死 Acute cerebral infarction 纤维蛋白原纤维蛋白原 Fibrinagen ( 2 )研研 究究 目目 的的 国产蛇毒制剂开始用于治疗脑梗死至国产蛇毒制剂开始用于治疗脑梗死至今已有近二十余年历史，目前在国内比今已有近二十余年历史，目前在国内比较广泛应用，特别在许多基层医院，已较广泛应用，特别在许多基层医院，已成为
2、治疗脑梗死的常用药物。但以往数成为治疗脑梗死的常用药物。但以往数千例临床报道中，所用制剂来源、病例千例临床报道中，所用制剂来源、病例选择、用药剂量、途径及疗程等都不尽选择、用药剂量、途径及疗程等都不尽相同，由此所得出的对疗效、安全性、相同，由此所得出的对疗效、安全性、副作用等评估结果也不尽一致。因此，副作用等评估结果也不尽一致。因此，需要对以往的经验、对该药的治疗作用需要对以往的经验、对该药的治疗作用得出科学的实事求是的再评价。得出科学的实事求是的再评价。 ( 3 )研研 究究 意意 义义1.产品质量控制：在卫生部及药政部门领导产品质量控制：在卫生部及药政部门领导下，经过几年的工作，目前已分离
3、提纯单下，经过几年的工作，目前已分离提纯单一精纯制剂一精纯制剂降纤酶，与国外同类产品标降纤酶，与国外同类产品标准相比，有些指标更优越。卫生部药控所准相比，有些指标更优越。卫生部药控所对研究用药定期抽检及鉴定。对研究用药定期抽检及鉴定。2.对降纤酶治疗急性脑梗死的疗效及安全性对降纤酶治疗急性脑梗死的疗效及安全性的结果评估包括适应症、用药剂量、的结果评估包括适应症、用药剂量、 疗程疗程等，提出有效、安全的治疗方案，等，提出有效、安全的治疗方案， 从而为从而为我国广大城乡医疗单位提供指导意义。我国广大城乡医疗单位提供指导意义。 ( 4 )3.支持民族工业发展，扩大国产药物的支持民族工业发展，扩大国产
4、药物的应用和研究。应用和研究。 1996年年 中国医大制药厂首先从蛇毒中国医大制药厂首先从蛇毒中提纯降纤酶制剂，为振兴我国民族医中提纯降纤酶制剂，为振兴我国民族医药业迈出了可喜的一步。药业迈出了可喜的一步。 1996.12 卫生部提出国产降纤酶为卫生部提出国产降纤酶为 公疗药物，让国内厂家有制序生产和扩公疗药物，让国内厂家有制序生产和扩 大使用范围。大使用范围。 1998.4列为国家基本药物品种，为公列为国家基本药物品种，为公 疗药物。疗药物。 ( 5 ) 研研 究究 方方 法法1.随机、双盲、多中心大样本的研究随机、双盲、多中心大样本的研究 本研究是我国神经科进行首次规模的研究，本研究是我国
5、神经科进行首次规模的研究，并列入卫生部研究课题计划，有并列入卫生部研究课题计划，有4家组织单位家组织单位（全国脑防办、中华医学会临床药物评价委员会、（全国脑防办、中华医学会临床药物评价委员会、中国蛇毒临床应用协作组、中华神经科杂志）由中国蛇毒临床应用协作组、中华神经科杂志）由全国全国41家医院参研（必须有神经科、有相应的影家医院参研（必须有神经科、有相应的影像条件及实验室条件），并由中国药品生物制品像条件及实验室条件），并由中国药品生物制品检定所进行药品质量控制。检定所进行药品质量控制。 ( 6 ) 2研究分为预试验和正式试验两个阶段研究分为预试验和正式试验两个阶段 预试验预试验 1997.6
6、-1997.12 全国全国114例例 (8家医院家医院)，本院完成，本院完成12例例 正式试验正式试验 1998.1-1999.8 全国全国2400例例 (41家医院家医院)，本院完成，本院完成90例例3治疗方法治疗方法 治疗组：降纤酶于发病第治疗组：降纤酶于发病第1、3、5天分别天分别 给予给予10Bu、5Bu、5Bu加入生理盐水加入生理盐水250ml 静点（静点（2-3h内）内） 对照组：应用安慰剂治疗对照组：应用安慰剂治疗 ( 7 )病例选择标准病例选择标准 1症状发生于症状发生于24小时内小时内2经头部经头部CT除外出血者除外出血者3既往有过卒中但无后遗症者既往有过卒中但无后遗症者4非
7、昏迷患者非昏迷患者5瘫痪肢体肌力在瘫痪肢体肌力在0-4级者级者6年龄年龄3580岁岁7血小板血小板8万万/mm8治疗方案征得患者或家属同意治疗方案征得患者或家属同意 ( 9 )管一管一: 排除标准排除标准 1妊娠妊娠 2血压血压180/120mmHg，经用药后持续（，经用药后持续（24h内）不降者内）不降者 3短暂脑缺血发作（短暂脑缺血发作（TIA） 4有明显出血倾向者（皮肤粘膜、消化道、某些内科疾病）有明显出血倾向者（皮肤粘膜、消化道、某些内科疾病） 5昏迷（昏迷（Glasgow 量表睁闭眼量表睁闭眼试验试验2分者）分者） 6有明显的可以引起混淆的神经系统疾病（包括以往有明显的可以引起混淆的
8、神经系统疾病（包括以往 致残性卒中）致残性卒中） 7近期作过大手术创面末愈合者近期作过大手术创面末愈合者 8一月内应用纤溶药物（如尿激酶、链激酶、重组型纤溶一月内应用纤溶药物（如尿激酶、链激酶、重组型纤溶 酶原激活剂，东菱克栓酶等）酶原激活剂，东菱克栓酶等） 9有药物、食物过敏者有药物、食物过敏者10严重心肝肾功能障碍及休克者严重心肝肾功能障碍及休克者11心源性脑梗死心源性脑梗死 (10)终止标准终止标准1发生严重不良反应，并怀疑与用发生严重不良反应，并怀疑与用 药有关者药有关者2病情进展严重，或其它严重情况病情进展严重，或其它严重情况 (11)降纤酶重要作用机理及临床应用降纤酶重要作用机理及
9、临床应用国外国外 1963 Reid 马来西亚马来西亚 950例例 1967 Esnofp 凝血酶样物凝血酶样物 (TLE) -Arvin WHO-Ancrod 1970 WHO Ancord 马来西亚红口蝮蛇，马来西亚红口蝮蛇， Reptilase 美国美国 Batroxobin 巴西矛头蝮蛇巴西矛头蝮蛇() Defibrose 德国德国 (12)4.合并用药：以上两组治疗期间均可使用其它脱水、合并用药：以上两组治疗期间均可使用其它脱水、降压药物，如甘露醇、速尿等，并可应用其它治疗降压药物，如甘露醇、速尿等，并可应用其它治疗缺血性脑血管病药物如复方丹参、川穹嗪、尼莫通、缺血性脑血管病药物如复
10、方丹参、川穹嗪、尼莫通、胞二磷胆硷、脑活素等。胞二磷胆硷、脑活素等。 禁用药物：溶栓类：尿激酶、链激酶，禁用药物：溶栓类：尿激酶、链激酶， 抗凝类：肝素，抗凝类：肝素， 抗血小板制剂：抗血小板制剂：Ticlid、肠溶阿斯匹林等。、肠溶阿斯匹林等。5.全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量，凝全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量，凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者复查头血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者复查头部部CT及及MRI观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。再次梗死灶。 ( 8 ) 国内国内 1967 台湾大学台湾大学 (throm
11、bin-like enzyme) TLE 1978 昆明动物研究所昆明动物研究所 TLE 1981 尖吻蝮蛇毒去纤酶（尖吻蝮蛇毒去纤酶（SVAT1号）号） 1983 江浙蝮蛇毒抗栓酶（江浙蝮蛇毒抗栓酶（SVAT2号）号） 1984 东北白眉蝮蛇毒清栓酶东北白眉蝮蛇毒清栓酶 1986 精制蝮蛇毒抗栓酶（精制蝮蛇毒抗栓酶（SVATE3号）号） 1988 北京白眉蝮蛇毒消栓灵北京白眉蝮蛇毒消栓灵 1996 降纤酶（卫生部）降纤酶（卫生部） (13)作用机理作用机理 纤维蛋白原纤维蛋白原血纤溶酶原血纤溶酶原 (A)(A)(B)(B)2 2 t-PA 降纤酶降纤酶 凝血酶凝血酶纤溶酶纤溶酶 降解降解 A
12、 肽、肽、B 肽肽 降解降解 A 肽肽 (单体单体)溶解血栓溶解血栓 (单体单体) a Ca+ 可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白 交联纤维多聚体交联纤维多聚体（不溶性）（不溶性） (B)(B)2 2 2 2 网状内皮系统网状内皮系统 纤溶系统纤溶系统 分解分解 (FDP) 消失、排泄消失、排泄 抑制血栓、改善血液循环抑制血栓、改善血液循环药药 理理 作作 用用1抗血栓作用抗血栓作用 类凝血酶类凝血酶 促纤维蛋白原促纤维蛋白原 可溶性纤维蛋白（单体、可溶性纤维蛋白（单体、 多聚体）多聚体） 血纤维蛋白降解产物（血纤维蛋白降解产物（FDP） 血纤维蛋白原血纤维蛋白原（降纤作用）（降纤作用） 血栓形成障
13、碍（抗血栓形成障碍（抗凝作用）凝作用） 2溶栓作用溶栓作用 降纤酶降纤酶 tPA 血纤溶酶原血纤溶酶原 血纤溶酶血纤溶酶 （溶栓作用）（溶栓作用） 纤维蛋白单体纤维蛋白单体 (缺缺A肽）肽） 3降低血液粘度，改善微循环作用降低血液粘度，改善微循环作用 高纤维蛋白高纤维蛋白 血液粘度血液粘度 心、脑血流量心、脑血流量 透过血管内皮细胞透过血管内皮细胞 沉积于动脉壁上沉积于动脉壁上 动脉动脉粥样硬化粥样硬化 (15)4抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 纤维蛋白原是血小板的主要连接物，纤维蛋纤维蛋白原是血小板的主要连接物，纤维蛋 白原白原 血小板聚集血小板聚集 降纤酶降纤酶 血管上皮细胞产生、分泌前
14、列环素血管上皮细胞产生、分泌前列环素 血管扩张血管扩张5对血小板及其它凝血因子的影响对血小板及其它凝血因子的影响 血小板计数，凝血因子血小板计数，凝血因子等无明等无明 显显 影响影响6神经生长因子神经生长因子 神经生长因子神经生长因子(是一种神经细胞营养因子是一种神经细胞营养因子) 促进神经元修复、促进神经元修复、 神经元发育、分化，维持神经元发育、分化，维持 其正常功能其正常功能 目前已证实降纤酶含有神经生长因子目前已证实降纤酶含有神经生长因子 (16)临临 床床 应应 用用1闭塞性脑血管病：急性期、恢复期、闭塞性脑血管病：急性期、恢复期、TIA2冠心病，不稳定性心绞痛、心肌梗死冠心病，不稳
15、定性心绞痛、心肌梗死3其它多种动静脉血栓其它多种动静脉血栓脉管炎、肺栓塞、脉管炎、肺栓塞、 下肢深静脉血栓下肢深静脉血栓4高凝症（高血压、肺心病、糖尿病、类风湿等）高凝症（高血压、肺心病、糖尿病、类风湿等）5血液高凝状态血液高凝状态6其它，突发性耳聋、肾小球肾炎其它，突发性耳聋、肾小球肾炎7体外循环抗凝治疗体外循环抗凝治疗8预防人工瓣膜预防人工瓣膜 、人工血管替代品中血栓形成、人工血管替代品中血栓形成 (17)我院应用降纤酶治疗急性脑梗死结果报道如下我院应用降纤酶治疗急性脑梗死结果报道如下病例选择病例选择1根据根据1996年第四届全国脑血管病学术会议年第四届全国脑血管病学术会议 通过通过各类脑
16、血管病诊断重点各类脑血管病诊断重点2根据根据入选标准及排除标准入选标准及排除标准3为为 1998.1 至至 1999.5 住院患者住院患者4一般情况一般情况 共共90例例 男男66例例 女女24例例 年龄年龄4080岁岁5. 发病时间发病时间 24h 尽可能选用发病时间短者尽可能选用发病时间短者 最短最短 1.5h 3h 8例例 8.9 % 最长最长 24h 6h 27例例 30.0 % 0.05。 表表1 治疗前两组各种指标比较（治疗前两组各种指标比较（t或或x2检验）检验） n 性别性别年龄年龄 发病时间发病时间 男男 女女 3h 6h 12h治疗组治疗组 4936 13 60.879.4
17、5 4 21 29对照组对照组 4130 11 59.0010.76 4 16 24 P 0.05 0.05 0.05 (19) 给药方法给药方法 治疗组应用降纤酶治疗，于发病第治疗组应用降纤酶治疗，于发病第1、3、5天分别天分别给予给予10Bu、5 Bu、5 Bu加入生理盐水加入生理盐水250ml静点，静点，同时根据病情应用脱水、降压药物，对照组用安同时根据病情应用脱水、降压药物，对照组用安慰剂治疗慰剂治疗,用药期间避免应用其它抗凝、溶栓、抗用药期间避免应用其它抗凝、溶栓、抗血小板药物如东菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、血小板药物如东菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等药物。等药物。 (20)
18、辅助检查辅助检查 全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量、凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分含量、凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者于治疗后复查头部患者于治疗后复查头部CT及及MRI检查，观察有检查，观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。 疗效判定疗效判定 按按1996年全国第四届脑血管年全国第四届脑血管病学术会议通过的病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准损程度评分标准于治疗前、治疗后于治疗前、治疗后14天评分，天评分，临床疗效判定，临床疗效判定，Barthe
19、l指数计分法，同时观察有指数计分法，同时观察有否不良反应出现。否不良反应出现。 (22)结结 果果表表2 表明治疗表明治疗14天时两组总有效率比较，治疗组略高，天时两组总有效率比较，治疗组略高， 但无显著性差异但无显著性差异：表表2 两组疗效比较两组疗效比较 n 基本基本 显著显著 进步进步 无变化无变化 恶化恶化 死亡死亡 总有效率总有效率 痊愈痊愈 进步进步 （）（）治疗组治疗组491 15 181122 69.4 对照组对照组411 1591222 60.9 (23)表表3 表明治疗组及对照组，治疗前后神经功表明治疗组及对照组，治疗前后神经功 能缺失评分能缺失评分明显下降明显下降。 表表
20、3 治疗前后神经功能缺损评分（治疗前后神经功能缺损评分（xS) 治疗组治疗组 对照组对照组 n45 n39 治疗前治疗前 20.7710.75 19.769.62 治疗后治疗后 14.8611.89 13.1511.08 P 0.001 0.001 (24)表表4将治疗组及对照组分为轻、中、重三组，再次比较，表明治疗将治疗组及对照组分为轻、中、重三组，再次比较，表明治疗组重型及中型评分下降较对照组更有意义。与国内文献报道接近。组重型及中型评分下降较对照组更有意义。与国内文献报道接近。 表表4 不同病情治疗前后神经功能缺损评分（不同病情治疗前后神经功能缺损评分（xS） 轻轻 型型 中中 型型 重
21、重 型型 治疗组治疗组 对照组对照组 治疗组治疗组 对照组对照组 治疗组治疗组 对照组对照组 n14 n12 n=21 n=22 n=10 n=5治疗前治疗前 8.922.89 8.504.64 21.35 4.31 22.634.99 37.004.83 34.213.65治疗后治疗后4.642.5 3.756.0 13.858.91 15.09.47 29.210.49 27.607.30 P 0.05 0.05 0.001 0.0010.05 (25) 表表5 Barthel指数表明治疗组与对照组比较无明显差异，指数表明治疗组与对照组比较无明显差异，P0.05。 表表5 Barthel指
22、数两组比较（指数两组比较（XS） n 出院时出院时 3个月随访时个月随访时 治疗组治疗组 45 58.2034. 12 70.8025.96 对照组对照组 39 59.6032.31 79.8020.84 P 0.05 0.05 (29)表表6 表明治疗组纤维蛋白原含量治疗后明显下降，尤以表明治疗组纤维蛋白原含量治疗后明显下降，尤以第第2次用药后下降较明显，第次用药后下降较明显，第3次次 用药后略有升高，用药后略有升高，而对照组下降不明显而对照组下降不明显。 表表6 治疗前后血纤维蛋白原的变化（治疗前后血纤维蛋白原的变化（XS） 治疗组治疗组 对照组对照组 P n45 n39 治疗前治疗前 3
23、7 5.6284.07 363.2182.2 0.05治疗后治疗后 226.184.98 355.1977.38 0.01P1 0.05治疗治疗 207.9189.34 336.52108.09 0.01P2 0.05治疗后治疗后 246.0073.85 351.00105.77 0.01P3 0.05 (30) 表表7 说明治疗后凝血酶原时间的结果，表明治疗组明显延说明治疗后凝血酶原时间的结果，表明治疗组明显延 长。长。表表7 治疗后凝血酶原时间检查结果治疗后凝血酶原时间检查结果 n 无变化无变化 正常范围正常范围 延长延长 不凝不凝 （1115“） (1630“） （24h）治疗后治疗后1
24、 治疗组治疗组45622 6 11 对照组对照组392215 2 0 治疗后治疗后2 治疗组治疗组45623 6 10 对照组对照组392018 1 0 治疗后治疗后3 治疗组治疗组45325 7 10 对照组对照组391919 1 0注：治疗后注：治疗后1为用药后第为用药后第2天的结果，治疗后天的结果，治疗后2为用药后第为用药后第4天的结果，治疗后天的结果，治疗后 3为用药后第为用药后第6天的结果天的结果 。 ( 31)表表4 表明表明治疗组及对照组治疗前治疗后治疗组及对照组治疗前治疗后14天天D-二聚体的二聚体的变化变化 ，治疗组升高明显，治疗组升高明显表表8 治疗前后治疗前后 D-二聚体
25、的变化二聚体的变化mg/L 治疗组治疗组N=20 对照组对照组N=16 治疗前治疗前 0.34 0.11 0.38 0.10治疗后治疗后 0.78 0.12 0.43 0.15 P 0，01 0，05 (32) 结结 论论 降纤酶为高效单组分抗栓、溶栓制剂，降纤酶为高效单组分抗栓、溶栓制剂，它具有分解纤维蛋白原的作用，并可引它具有分解纤维蛋白原的作用，并可引D-二聚体的变化，促进二聚体的变化，促进t-pA的释放，抑的释放，抑制血小板及红细胞的聚集，降低血管阻制血小板及红细胞的聚集，降低血管阻力，从而降低血液粘稠度。力，从而降低血液粘稠度。 与对照组相比，血纤维蛋白含量下降明与对照组相比，血纤维
26、蛋白含量下降明显，凝血酶原时间延长，血显，凝血酶原时间延长，血D-2 聚体含聚体含 量增高，说明降纤效果有效，肯定。量增高，说明降纤效果有效，肯定。 (33) 本组患者治疗组与对照组比较临床症状本组患者治疗组与对照组比较临床症状均有好转，神经功能缺损评分均有下降，均有好转，神经功能缺损评分均有下降，但对于重型患者更有意义。治疗过程中但对于重型患者更有意义。治疗过程中未发现肝肾功能受损，消化道出血两组未发现肝肾功能受损，消化道出血两组各一例，死亡率两组比较相等，主要因各一例，死亡率两组比较相等，主要因为病情加重死亡。为病情加重死亡。 部分患者复查部分患者复查CT或或MRI未发现梗死后出未发现梗死
27、后出血或再次梗死灶。血或再次梗死灶。 (34) 以上结果表明：国产降纤酶能明显降低以上结果表明：国产降纤酶能明显降低血纤维蛋白原，改善血液高凝状态，提血纤维蛋白原，改善血液高凝状态，提高脑血流量，且安全，无明显副作用。高脑血流量，且安全，无明显副作用。其临床远期疗效有待进一步观察。其临床远期疗效有待进一步观察。 如何将纤维蛋白原进一步降低如何将纤维蛋白原进一步降低,并维持理并维持理想水平想水平,以提高临床疗效以提高临床疗效, 需要继续研究需要继续研究证实。证实。 (35)表表3 治疗前后神经功能缺损评分治疗前后神经功能缺损评分0 05 51010151520202525治疗前治疗前治疗后治疗后
28、治疗组治疗组对照组对照组19,7619,7620,7720,7714,8614,8613,1513,15表表 6 治疗前后血纤维蛋白的变化治疗前后血纤维蛋白的变化 mg/dl 0 05050100100150150200200250250300300350350400400治疗前治疗前治疗后1治疗后1治疗后2治疗后2治疗后3治疗后3治疗组治疗组对照组对照组375,62375,62363,21363,21226,10226,10355,19355,19207,16207,16336,52336,52246,00246,00351,00351,000 05 51010151520202525无变化
29、无变化正常范围正常范围延长延长不凝不凝治疗组治疗组对照组对照组6 66 611112 21515222222220 0表表 7 治疗后治疗后 凝血酶原时间的变化凝血酶原时间的变化表表 7 治疗后治疗后 凝血酶原时间的变化凝血酶原时间的变化 0 05 51010151520202525无变化无变化正常范围正常范围延长延长不凝不凝治疗组治疗组对照组对照组6 6202018186 6101023231 10 0表表 7 治疗后治疗后 凝血酶原时间的变化凝血酶原时间的变化0 05 51010151520202525无变化无变化正常范围正常范围延长延长不凝不凝西部西部北部北部3 31919252519197 70 010101 1表表 治疗前后治疗前后D二聚体的变化二聚体的变化 mg/L0 00,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,8治疗前治疗前治疗后治疗后治疗组治疗组对照组对照组0,340,340,370,370,780,780,430,43 请批评指正，多提保贵意见请批评指正，多提保贵意见！ ！
