1、慢性乙型肝炎的诊断与治疗慢性乙型肝炎的诊断与治疗 郧西县人民医院感染科郧西县人民医院感染科 宋方敏宋方敏1 乙型肝炎乙型肝炎 HBV DNA病毒，主要经血液传播，在我国病毒，主要经血液传播，在我国以母婴传播和医源性传播为主。胎儿和婴以母婴传播和医源性传播为主。胎儿和婴幼儿时期的感染极易转为慢性并持续终生。幼儿时期的感染极易转为慢性并持续终生。疾病进展后期常发展为肝硬化和肝癌。乙疾病进展后期常发展为肝硬化和肝癌。乙型肝炎是目前我国慢性肝病的主要病因，型肝炎是目前我国慢性肝病的主要病因，也是导致肝硬化和肝癌的主要病因。也是导致肝硬化和肝癌的主要病因。2慢性乙型肝炎的诊断进展3慢性乙型肝炎的病毒学诊
2、断慢性乙型肝炎的病毒学诊断两对半两对半HBsAg：乙肝病毒现症感染标志；：乙肝病毒现症感染标志；抗抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体；：乙肝痊愈，产生保护性抗体；HBeAg：乙肝病毒复制指标；：乙肝病毒复制指标；抗抗-HBe：乙肝病毒复制低下；：乙肝病毒复制低下；抗抗-HBc：乙肝病毒既往感染或现症感染；：乙肝病毒既往感染或现症感染；HBV DNA：是乙肝病毒存在和复制的直接证据：是乙肝病毒存在和复制的直接证据4HBsAgHBeAg抗抗-HBc 俗称俗称“ 大三阳大三阳”，提示病毒复制活，提示病毒复制活跃，病毒数量多，传染性强。跃，病毒数量多，传染性强。 这种组这种组合合90以上呈以上呈HB
3、V DNA强阳性。强阳性。5HBsAg抗抗-HBe抗抗-HBc 俗称俗称“ 小三阳小三阳”。 多数情况下提示病多数情况下提示病毒复制低下，病毒数量少，传染性低。但毒复制低下，病毒数量少，传染性低。但认为认为“ 小三阳小三阳”没有传染性是错误的。没有传染性是错误的。 在出现了病毒前在出现了病毒前 C 区基因变异的情况区基因变异的情况下，下，“ 小三阳小三阳”时仍然可能有较高的病毒复时仍然可能有较高的病毒复制，应予注意。如制，应予注意。如“ 小三阳小三阳”伴有伴有HBV DNA强阳性，一般认为是发生了前强阳性，一般认为是发生了前C区突变。区突变。6单纯单纯抗抗-HBc阳性阳性 单纯抗单纯抗-HBc
4、阳性不诊断现症乙肝病阳性不诊断现症乙肝病毒感染，毒感染， 一般首先考虑隐性乙肝病毒感一般首先考虑隐性乙肝病毒感染痊愈者。如持续抗染痊愈者。如持续抗-HBc高滴度伴肝功高滴度伴肝功能损害，可化验能损害，可化验HBV DNA(PCR)以排除以排除是否存在现症乙肝病毒感染。必要时行是否存在现症乙肝病毒感染。必要时行肝活检检测肝组织内的病毒。肝活检检测肝组织内的病毒。7单纯单纯抗抗-HBs阳性阳性仅见于乙肝疫苗注射后，提示疫苗仅见于乙肝疫苗注射后，提示疫苗免疫成功，已产生对乙肝的保护力。免疫成功，已产生对乙肝的保护力。当抗当抗-HBs滴度超过滴度超过10mIU时有较好时有较好的保护力。的保护力。8抗抗
5、-HBs抗抗-HBc 乙肝病毒感染的恢复期和痊愈期，乙肝病毒感染的恢复期和痊愈期，提示对乙肝病毒产生了永久的免疫力。提示对乙肝病毒产生了永久的免疫力。9HBV DNA的复制的复制 乙型肝炎病毒属逆转录病毒，同乙型肝炎病毒属逆转录病毒，同HIV一样，在其复制过程中有逆转录步骤。即一样，在其复制过程中有逆转录步骤。即先将有缺口的先将有缺口的DNA正链修补完整，再以该正链修补完整，再以该链为模板，在其自身的链为模板，在其自身的DNA聚合酶的作用聚合酶的作用下合成下合成RNA链，最后以链，最后以RNA为模板，在逆为模板，在逆转录酶的作用下合成病毒的转录酶的作用下合成病毒的DNA。10乙型肝炎病毒指标检
6、测的临床意义乙型肝炎病毒指标检测的临床意义 HBV DNA 的临床意义很重要，它的的临床意义很重要，它的存在和量的多少直接反映了病毒复制水平存在和量的多少直接反映了病毒复制水平的高低和病毒数量的多少，它是乙肝治疗的高低和病毒数量的多少，它是乙肝治疗过程中必须观察的重要指标之一。现在多过程中必须观察的重要指标之一。现在多以定量方法检测以定量方法检测HBV DNA水平。水平。11复制复制药物药物机体免疫系统机体免疫系统变异变异 在机体免疫系统和药物的双重压力在机体免疫系统和药物的双重压力之下，病毒发生了各种各样的基因变异。之下，病毒发生了各种各样的基因变异。12病毒基因前病毒基因前C区突变：区突变
7、：HBeAg不能产生不能产生C 区区前前C区区信号肽信号肽HBcAgHBeAg乙肝病毒前乙肝病毒前C C区突变区突变13C 区区前前C区区信号肽信号肽HBeAg1896 G-A, 形成终止密码子形成终止密码子HBcAgHBeAg不能产生，血清中出现抗不能产生，血清中出现抗-HBe。HBcAg的产生不受影响，病毒继续复制。的产生不受影响，病毒继续复制。乙肝病毒前乙肝病毒前C C区突变区突变14前前C区突变的诊断与临床意义区突变的诊断与临床意义1. 临床诊断：临床诊断： （1）HBeAg阴性，抗阴性，抗-HBe阳性；阳性； （2）HBV DNA强阳性（定量高滴度）；强阳性（定量高滴度）；2. 病毒
8、基因的序列分析；病毒基因的序列分析； 我国乙肝患者中前我国乙肝患者中前C区突变的比例不高，大约区突变的比例不高，大约20 30%。发生前。发生前C区突变后，常出现病情的加重，区突变后，常出现病情的加重， 并加大治疗的难度，使疗程延长。并加大治疗的难度，使疗程延长。15S基因的变异基因的变异 S基因的变异常常导致基因的变异常常导致HBsAg不能被常规方不能被常规方法测出。这时血清学检查法测出。这时血清学检查HBsAg阴性，抗阴性，抗-HBs阳阳性。抗性。抗-HBc阳性。阳性。 HBV DNA检测可能为阳性或检测可能为阳性或阴性。高灵敏度的阴性。高灵敏度的 PCR方法检测方法检测DNA多为阳性。多
9、为阳性。肝活检进行免疫组化检测肝细胞内的肝活检进行免疫组化检测肝细胞内的HBcAg和和HBsAg，常有助于诊断。，常有助于诊断。16乙型肝炎乙型肝炎17 免疫系统识别表达的抗原成分，并免疫系统识别表达的抗原成分，并对之进行攻击。由于受感染的肝细胞膜对之进行攻击。由于受感染的肝细胞膜表面有病毒的抗原表达，所以也受到免表面有病毒的抗原表达，所以也受到免疫系统的攻击，导致肝细胞的变性坏死。疫系统的攻击，导致肝细胞的变性坏死。乙型肝炎乙型肝炎18乙型肝炎乙型肝炎19乙型肝炎乙型肝炎 在慢性乙型肝炎时，患者的免疫系在慢性乙型肝炎时，患者的免疫系统在攻击病毒时，造成了受感染的肝细统在攻击病毒时，造成了受感
10、染的肝细胞同时被破坏，转氨酶从肝细胞内释放胞同时被破坏，转氨酶从肝细胞内释放导致血清中转氨酶活性升高。所以导致血清中转氨酶活性升高。所以ALT的升高既是肝脏损伤的标志，也是免疫的升高既是肝脏损伤的标志，也是免疫系统功能激活，正在攻击病毒的标志。系统功能激活，正在攻击病毒的标志。20乙型肝炎乙型肝炎 所以免疫系统攻击病毒具有两面性，所以免疫系统攻击病毒具有两面性，既攻击了病毒导致病毒滴度不同程度的既攻击了病毒导致病毒滴度不同程度的下降，同时又导致了肝细胞的变性和坏下降，同时又导致了肝细胞的变性和坏死并伴有肝纤维化的发生。死并伴有肝纤维化的发生。21慢型乙型肝炎的治疗进展慢型乙型肝炎的治疗进展22
11、231. 抑制病毒复制，减轻肝脏的炎症反应，抑制病毒复制，减轻肝脏的炎症反应， 促进肝细胞的修复；促进肝细胞的修复；2. 减轻肝脏的纤维化，减少肝硬化的发生；减轻肝脏的纤维化，减少肝硬化的发生；3. 预防肝癌的发生。预防肝癌的发生。24慢性乙型肝炎的治疗原则慢性乙型肝炎的治疗原则1. 乙肝病毒无症状携带者暂不治疗；乙肝病毒无症状携带者暂不治疗；2. 乙型肝炎的静止期乙型肝炎的静止期 (肝功能正常肝功能正常)时暂时暂 不治疗；不治疗；3. 凡肝功能不正常者凡肝功能不正常者 (转氨酶升高转氨酶升高)或其或其 他检查发现肝损害较重，肝病进展较他检查发现肝损害较重，肝病进展较 快者必须治疗；快者必须治
12、疗；25治疗的主要观察指标有三：治疗的主要观察指标有三：1. 肝功能复常；肝功能复常；2. 病毒复制指标的阴转；病毒复制指标的阴转；3. 肝脏组织学改善。肝脏组织学改善。慢性乙型肝炎的治疗原则慢性乙型肝炎的治疗原则26治疗慢性乙型肝炎的药物治疗慢性乙型肝炎的药物保肝药：大部分是中草药，也有些西药。保肝药：大部分是中草药，也有些西药。 对于改善肝病症状，降低转氨酶，减对于改善肝病症状，降低转氨酶，减 轻黄疸有一定作用；轻黄疸有一定作用；抗病毒药：主要是西药，种类很少，有较抗病毒药：主要是西药，种类很少，有较 强的抗病毒效果，但不能根除病毒，强的抗病毒效果，但不能根除病毒， 停药后容易反跳。停药后
13、容易反跳。27免疫调节药：如胸腺肽等。作为辅助用免疫调节药：如胸腺肽等。作为辅助用 药，可增强抗病毒药物的疗效。药，可增强抗病毒药物的疗效。抗肝纤维化药物：种类很少，疗效不确抗肝纤维化药物：种类很少，疗效不确 切，是将来研究的方向。切，是将来研究的方向。治疗慢性乙型肝炎的药物治疗慢性乙型肝炎的药物28慢性乙肝的抗病毒治疗慢性乙肝的抗病毒治疗一一. 干扰素；干扰素；二二. 核苷类似物；核苷类似物； 干扰素和抗病毒核苷类似物是目前公认的抗干扰素和抗病毒核苷类似物是目前公认的抗病毒疗效最强的药物。其它药物如苦参素、胸腺病毒疗效最强的药物。其它药物如苦参素、胸腺肽、中草药等也有一定的抗病毒作用，但有效
14、率肽、中草药等也有一定的抗病毒作用，但有效率低，重复性差。低，重复性差。29a a-干扰素干扰素 Interferon-a a定义：干扰素是在干扰素诱生因子作用定义：干扰素是在干扰素诱生因子作用 下由细胞所产生的一类细胞因子。下由细胞所产生的一类细胞因子。 它是一组蛋白质，具有很强的生它是一组蛋白质，具有很强的生 物学活性。物学活性。干扰素于干扰素于1957年被发现，是机体产生的年被发现，是机体产生的最主要的抗病毒物质。最主要的抗病毒物质。30干扰素基础知识干扰素基础知识干扰素的分类：干扰素的分类：根据干扰素的来源和结构，可分为根据干扰素的来源和结构，可分为4种：种：即即a, b, g, wa
15、, b, g, w。a, ba, b和和w w干扰素由单一肽链组成，也称为干扰素由单一肽链组成，也称为I 型干扰素。型干扰素。 g g干扰素为双肽链结构，称干扰素为双肽链结构，称为为 II II 型干扰素。型干扰素。31a a干扰素：几乎所有的细胞都可以产生干扰素：几乎所有的细胞都可以产生a a-干干 扰素，但以白细胞为主。扰素，但以白细胞为主。a a-干扰干扰 素有二十几个亚型，如素有二十几个亚型，如a a-1 1b, a-2a, a-2b等等。是抗病毒活性最强的干等等。是抗病毒活性最强的干 扰素。目前我国临床使用的主要是扰素。目前我国临床使用的主要是 这种干扰素。这种干扰素。干扰素基础知识
16、干扰素基础知识32干扰素的主要生物学作用干扰素的主要生物学作用1. 抗病毒；抗病毒；2. 免疫调节；免疫调节；3. 抗增殖；抗增殖；33干扰素的主要生物学作用干扰素的主要生物学作用：干扰素具有直接和间接抗病毒作：干扰素具有直接和间接抗病毒作用。其直接抗病毒机制是干扰素细胞表面的受用。其直接抗病毒机制是干扰素细胞表面的受体结合后，诱导细胞产生多种具有抗病毒活性体结合后，诱导细胞产生多种具有抗病毒活性的效应蛋白，最典型的效应蛋白就是的效应蛋白，最典型的效应蛋白就是2-5寡腺寡腺苷酸合成酶苷酸合成酶(2-5AS)。 该酶可诱导产生一种该酶可诱导产生一种RNA酶，后者可直接裂解病毒的酶，后者可直接裂解
17、病毒的RNA。34干扰素的主要生物学作用干扰素的主要生物学作用间接抗病毒活性表现为通过增强免疫系统的间接抗病毒活性表现为通过增强免疫系统的功能，间接抑制和杀伤病毒。间接抗病毒活功能，间接抑制和杀伤病毒。间接抗病毒活性发挥作用较慢。性发挥作用较慢。35干扰素的主要生物学作用干扰素的主要生物学作用：主要表现为增强作用，如增强：主要表现为增强作用，如增强K细细胞、胞、NK 细胞的杀伤活性，促进淋巴细胞释放细胞的杀伤活性，促进淋巴细胞释放淋巴因子等。但有时也可表现为双向调节，例淋巴因子等。但有时也可表现为双向调节，例如如g g干扰素就可以用来治疗自身免疫性疾病。干扰素就可以用来治疗自身免疫性疾病。36
18、干扰素的主要生物学作用干扰素的主要生物学作用：干扰素具有很强的抗肿瘤活性，但：干扰素具有很强的抗肿瘤活性，但对于一些正常生理状况下增生旺盛的细胞如对于一些正常生理状况下增生旺盛的细胞如骨髓细胞等也有抑制作用。长期应用干扰素骨髓细胞等也有抑制作用。长期应用干扰素后可出现类似化疗的副作用，如白细胞和血后可出现类似化疗的副作用，如白细胞和血小板的下降，脱发等。但一般较轻，且多为小板的下降，脱发等。但一般较轻，且多为暂时性。暂时性。37干扰素的应用干扰素的应用1慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 治疗目的：治疗目的： 1. 抑制病毒复制，减轻肝脏的炎症反应；抑制病毒复制，减轻肝脏的炎症反应； 2. 减轻肝脏的纤
19、维化，减少肝硬化的发生；减轻肝脏的纤维化，减少肝硬化的发生； 3. 预防肝癌；预防肝癌； 治疗对象：中度以上的慢性乙肝病人；肝病进治疗对象：中度以上的慢性乙肝病人；肝病进 展快；一般保肝治疗效果不好，病毒复制活展快；一般保肝治疗效果不好，病毒复制活 跃；有肝硬化、肝癌家族史者；跃；有肝硬化、肝癌家族史者； 380 05 51010151520202525303035354040治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组对照组对照组37%17%33%12%干扰素治疗效果评价干扰素治疗效果评价HBV DNA阴转率阴转率HBeAg阴转率阴转率390 02 24 46 68 8101012121414161
20、61818HBeAg RHBeAg RHBsAg NHBsAg N干扰素治疗效果评价干扰素治疗效果评价18%7.8%HBeAg血清转换率血清转换率 HBsAg阴转率阴转率(白种人白种人)40干扰素治疗效果评价干扰素治疗效果评价干扰素对干扰素对HBeAg阴性慢性乙肝病人的疗效：阴性慢性乙肝病人的疗效：治疗结束时的治疗结束时的HBV DNA阴转率为阴转率为3890%随访随访12个月时的个月时的HBV DNA阴转率为阴转率为1047%远期持续疗效约为远期持续疗效约为1525%有持续疗效的病人中，有持续疗效的病人中，HBsAg阴转率可达阴转率可达15 30%(白种人白种人)，黄种人极少见到有，黄种人极
21、少见到有HBsAg 阴转者。阴转者。41干扰素治疗效果评价干扰素治疗效果评价 干扰素治疗慢性乙肝的最大优点在于其良好的干扰素治疗慢性乙肝的最大优点在于其良好的远期效果。大量的文献表明，干扰素治疗后可以明远期效果。大量的文献表明，干扰素治疗后可以明显改善患者的预后，减少肝硬化和肝癌的发病率；显改善患者的预后，减少肝硬化和肝癌的发病率；台湾的一项研究表明，经干扰素治疗后，肝癌的发台湾的一项研究表明，经干扰素治疗后，肝癌的发生率在治疗组和对照组分别为生率在治疗组和对照组分别为1.5%1.5%和和12%12%，两组有，两组有显著性差异。对干扰素治疗有应答的病人远期存活显著性差异。对干扰素治疗有应答的病
22、人远期存活率和率和 HBsAgHBsAg清除率更高，发展为失代偿肝病者较少。清除率更高，发展为失代偿肝病者较少。42干扰素用法干扰素用法a-a-干扰素，干扰素，3MI3MIU6MIU(最大剂量可达最大剂量可达10MIU)/次次隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，24周周后改为隔日一次或每周三次。后改为隔日一次或每周三次。疗程：疗程：612个月。延长疗程可以增加疗效。个月。延长疗程可以增加疗效。干扰素的副作用多数可以逐渐耐受，包括发热，白干扰素的副作用多数可以逐渐耐受，包括发热，白细胞和血小板降低等。停药后多数副作用迅速消失。细胞和血小板降低等。停药后多数
23、副作用迅速消失。长期遗留的和严重的副作用极少见。长期遗留的和严重的副作用极少见。4344聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素(PEG-IFN) 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素(pegylated interferon)俗称长效干俗称长效干扰素。扰素。它是在普通干扰素分子外面加上一条聚乙二醇它是在普通干扰素分子外面加上一条聚乙二醇链而制备的新型干扰素。其主要特点是在体内的代谢链而制备的新型干扰素。其主要特点是在体内的代谢速率明显减缓，可在一周内维持相对稳定的血浓度，速率明显减缓，可在一周内维持相对稳定的血浓度，这样就避免了普通干扰素快速代谢所造成的血浓度这样就避免了普通干扰素快速代谢所造成的血浓度“峰峰-
24、 -谷谷”变化，从而对病毒形成持续性抑制，有助于病毒变化，从而对病毒形成持续性抑制，有助于病毒的清除。的清除。45聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素目前正在进行临床研究的聚乙二醇干扰素有两种：目前正在进行临床研究的聚乙二醇干扰素有两种：1. Pegasys：由罗氏公司：由罗氏公司(ROCHE)生产。其聚乙二生产。其聚乙二 醇分子为分枝状，分子量为醇分子为分枝状，分子量为40KD; 干扰素为已经干扰素为已经 上市的罗扰素，亚型为上市的罗扰素，亚型为a a-2a。这种干扰素的血药。这种干扰素的血药 浓度可维持浓度可维持168小时之久。小时之久。2. PegIntron：由美国先灵公司生产。其聚乙二醇为：
25、由美国先灵公司生产。其聚乙二醇为 直链，分子量为直链，分子量为12KD; 其干扰素的亚型为其干扰素的亚型为a a-2b。 其半衰期短于其半衰期短于Pegasys。46聚乙二醇干扰素的临床应用聚乙二醇干扰素的临床应用1. 聚乙二醇干扰素的聚乙二醇干扰素的II期临床试验：期临床试验： 已经结束，证明其安全性良好。最佳剂量为每已经结束，证明其安全性良好。最佳剂量为每 次次 180ug。2. III期临床试验正在进行，包括期临床试验正在进行，包括HBeAg阳性和阴阳性和阴 性的两种慢性乙肝病人，并以拉米夫定作为对性的两种慢性乙肝病人，并以拉米夫定作为对 照药物。预期会有较理想的结果。照药物。预期会有较
26、理想的结果。4748拉米夫定拉米夫定 其化学名称为其化学名称为23-23-双脱氧双脱氧-3-3硫代胞硫代胞嘧啶，活性形式为其三磷酸形式，在嘧啶，活性形式为其三磷酸形式，在DNADNA合成时可掺入合成时可掺入DNADNA链引起链终止，从而抑链引起链终止，从而抑制制DNADNA的合成。拉米夫定对的合成。拉米夫定对HBV DNAHBV DNA聚合酶聚合酶有较强的抑制作用，用药后有较强的抑制作用，用药后HBV DNAHBV DNA可迅可迅速下降或转阴。拉米夫定对免疫系统几无速下降或转阴。拉米夫定对免疫系统几无影响。影响。49拉米夫定拉米夫定2,3-双双脱氧脱氧-3-硫代胞嘧啶的硫代胞嘧啶的左旋镜像左旋
27、镜像体体HBV复制复制的强大抑制剂的强大抑制剂无无细胞毒性细胞毒性在在细胞内的细胞内的 t1/2 为为1719 小时小时 ，每日每日一次一次服用服用种族、种族、HIV合并感染合并感染及及绝大多数其他药物对其绝大多数其他药物对其 药代动力学无影响药代动力学无影响在在肾功能不全以及儿童患者中需作剂量调整肾功能不全以及儿童患者中需作剂量调整SOO HNNON H250研究周数研究周数改变的改变的中位数中位数01020304050SchiffDienstagLaiDienstagSchiffLaiSchalm拉米夫定拉米夫定-100-80-60-40-20010安慰剂安慰剂拉米夫定迅速抑制血清拉米夫定
28、迅速抑制血清HBV DNAHBV DNA水平水平51拉米夫定治疗慢性乙肝拉米夫定治疗慢性乙肝 拉米夫定的用药指征：拉米夫定的用药指征： 1） HBV DNA阳性阳性(105/ml); 2）ALT升高升高2倍正常值，如大于倍正常值，如大于5倍以上效果更好。倍以上效果更好。 拉米夫定的主要疗效：拉米夫定的主要疗效： 1）HBV DNA转阴或滴度明显下降；转阴或滴度明显下降； 2）ALT复常或明显下降；复常或明显下降； 3）HBeAg转阴或血清学转换；转阴或血清学转换； 4）肝组织学改善；）肝组织学改善； 拉米夫定的疗程应拉米夫定的疗程应1年；年；52拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAgHBeAg阳性
29、慢性乙肝阳性慢性乙肝 HBeAg/抗抗-HBe血清转换率：血清转换率：1年时平均年时平均1618%， 而对照组为而对照组为46%； 组织学评分改善组织学评分改善2分：分：1年时平均年时平均4955%，对照，对照 组为组为2325%； 延长治疗时间后，有效率逐渐增加。延长治疗时间后，有效率逐渐增加。530 05 5101015152020252530303535404045455050ALT正常ALT正常ALT12倍ALT12倍ALT25倍ALT25倍ALT5倍ALT5倍HBeAg/抗抗-HBe转换率与治疗前转换率与治疗前ALT关系关系2%9%21%47%540 05 5101015152020
30、2525303035354040454550501年1年2年2年3年3年4年4年17%27%33%47%拉米夫定用药时间与拉米夫定用药时间与HBeAg/抗抗-HBe转换的关系转换的关系55拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝 拉米夫定对于拉米夫定对于HBeAgHBeAg阴性的慢性乙肝有效。一项阴性的慢性乙肝有效。一项5454例病人的报道表明，拉米夫定治疗例病人的报道表明，拉米夫定治疗2424周时，周时，6363的病例出现了病毒学和生化学应答，而对照组仅为的病例出现了病毒学和生化学应答，而对照组仅为6 6。治疗一年时，。治疗一年时，HBV DNAHBV DNA检测
31、用检测用bDNAbDNA方法方法6565转阴，转阴，PCRPCR方法方法3939转阴。转阴。6060的病人获得组织学改善，另的病人获得组织学改善，另一项报道有一项报道有7070病人获组织学改善，病人获组织学改善， 但停药后多数但停药后多数病人复发，因此对这类病人的疗程要超过病人复发，因此对这类病人的疗程要超过2 2年。年。56拉米夫定疗效的持久性拉米夫定疗效的持久性 拉米夫定的主要缺点之一是停药后的复发，表现拉米夫定的主要缺点之一是停药后的复发，表现 为为HBV DNA转阳，转阳，HBeAg转阳，转阳，ALT升高。升高。 提高拉米夫定疗效的持久性，关键在于停药的时机。提高拉米夫定疗效的持久性，
32、关键在于停药的时机。 一般认为，治疗后出现一般认为，治疗后出现HBeAg/抗抗-Hbe血清转换的病血清转换的病 人其疗效多数比较持久。人其疗效多数比较持久。 停药标准：停药标准： 1）ALT复常；复常； 2）HBV DNA转阴；转阴； 3）HBeAg血清转换；血清转换； 满足以上满足以上3个标准并持续个标准并持续6个月以上可考虑停药。个月以上可考虑停药。57拉米夫定诱导的拉米夫定诱导的YMDD变异变异核苷酸核苷酸负链单链负链单链DNAHBV -多聚酶（野生型）多聚酶（野生型）高亲合力高亲合力MDYDY = 酪氨酸酪氨酸M = 蛋氨酸蛋氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸58拉米夫定拉米夫定负链单链负链
33、单链DNA抑制抑制MDYD拉米夫定和野生株拉米夫定和野生株HBV核苷酸核苷酸HBV -多聚酶（野生型）多聚酶（野生型）高亲合力高亲合力Y = 酪氨酸酪氨酸M = 蛋氨酸蛋氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸59核苷酸核苷酸抑制减弱抑制减弱亲合力降低亲合力降低VDYD拉米夫定和野生株拉米夫定和野生株HBVY = 酪氨酸酪氨酸V = 缬缬氨酸氨酸I = 异亮氨酸异亮氨酸D = 天冬氨酸天冬氨酸负链单链负链单链DNAHBV -多聚酶（变异型）多聚酶（变异型）拉米夫定拉米夫定I60 在细胞培养中在细胞培养中YMDD变异株的复制水平低于野生株。变异株的复制水平低于野生株。 发生发生YMDDYMDD突变后，拉米夫
34、定与突变后，拉米夫定与HBV DNAHBV DNA聚合酶的亲和聚合酶的亲和 力下降，力下降，HBV DNAHBV DNA可重新出现复制，可重新出现复制， 有时伴有有时伴有ALTALT的的 升高。少部分病人可能出现病情的加重。升高。少部分病人可能出现病情的加重。 发生发生YMDD变异后，病毒多表现为低水平复制，多变异后，病毒多表现为低水平复制，多 数患者病情尚稳定，继续应用拉米夫定仍有部分患数患者病情尚稳定，继续应用拉米夫定仍有部分患 者可获得改善。如病情明显加重，则可能需要停用者可获得改善。如病情明显加重，则可能需要停用 拉米夫定并加强护肝治疗。拉米夫定并加强护肝治疗。610%0%10%10%
35、20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%1年1年2年2年3年3年4年4年随着拉米夫定用药时间的延长，随着拉米夫定用药时间的延长，YMDD变异率逐年增加变异率逐年增加14%38%49%66%62 阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类的核苷类阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类的核苷类似物，似物，Adefovir Dipivoxil (ADV)Adefovir Dipivoxil (ADV)是阿德福韦的口是阿德福韦的口服前体药物，目前临床应用的主要是服前体药物，目前临床应用的主要是 ADVADV。体内和体内和体外试验均证明体外试验均证明ADV对乙肝病毒的对乙肝病毒的 DNA
36、DNA聚合酶有强聚合酶有强大的抑制作用，可引起大的抑制作用，可引起HBV DNAHBV DNA的链终止。的链终止。 ADVADV的二磷酸形式在很低浓度就可以明显抑制的二磷酸形式在很低浓度就可以明显抑制HBV HBV DNADNA的聚合酶。临床试验表明，的聚合酶。临床试验表明，ADVADV对乙肝病毒野生型、对乙肝病毒野生型、前前C C区变异株及区变异株及YMDDYMDD变异株均有良好的效果。变异株均有良好的效果。 阿德福韦阿德福韦(Adefovir)(Adefovir)63 另一项研究表明，口服另一项研究表明，口服ADV 48周后，周后，97的病的病人出现人出现HBV DNA的迅速下降的迅速下降
37、(2log10/月月)，其中，其中53的病人的病人HBV DNA不能测出，不能测出， 继续用药时无继续用药时无1例反例反跳。跳。 少数未完成疗程而停药者有短暂的或持续性的少数未完成疗程而停药者有短暂的或持续性的反跳。反跳。HBeAg阴转率在阴转率在48周时周时2143；用药；用药100周周时，时，ALT复常率复常率70；对照组；对照组63无应答无应答(HBV DNA下降下降2分分 64% 33% 0.0002HBV DNA滴度下降滴度下降 3.91 log 1.35 log 0.0001HBV DNA转阴转阴 51% 0% ALT下降平均值下降平均值 55U/L 38U/L 0.01ALT复常
38、率复常率 72% 29% 0.0001S.Hadziyannis et al 65ADV治疗拉米夫定抵抗株治疗拉米夫定抵抗株(YMDD变异变异) 一项一项ADV治疗全部为拉米夫定抵抗株的乙肝肝移治疗全部为拉米夫定抵抗株的乙肝肝移植术后的病人植术后的病人279例，其病毒基因变异除例，其病毒基因变异除YMDD外外, 还还有其它多种类型。在治疗有其它多种类型。在治疗24周时，周时，HBV DNA下降下降3.5 log10，48周时下降周时下降4.4 log10，72周时下降周时下降4.7 log10。另一项治疗失代偿性肝硬化伴。另一项治疗失代偿性肝硬化伴YMDD变异的研变异的研究，究，ADV治疗治疗
39、24周时，多数病人周时，多数病人HBV DNA滴度下降滴度下降2log10以上，同时伴有白蛋白的上升和胆红素的下降。以上，同时伴有白蛋白的上升和胆红素的下降。66ADV诱导病毒变异的研究诱导病毒变异的研究 多项研究表明，应用多项研究表明，应用 ADV 48 周，对病毒全周，对病毒全基因进行序列分析，未发现有一致性的变异位点。基因进行序列分析，未发现有一致性的变异位点。用药用药148周时，周时，34%的病人出现的病人出现N236T突变，另突变，另有少部分病人出现有少部分病人出现A181V突变。这两种突变均伴突变。这两种突变均伴有病毒对药物敏感性的下降，因此属于耐药突变。有病毒对药物敏感性的下降，因此属于耐药突变。67其他抗病毒药物 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦68
